临床药理全套课程教学课件.ppt

1、遗传药理学与临床合理用药遗传药理学与临床合理用药 4 研究和阐述由遗传变异引起的药物反应差异研究和阐述由遗传变异引起的药物反应差异 *药理学和遗传学的边缘学科药理学和遗传学的边缘学科 *药理学和临床药理学的分支学科药理学和临床药理学的分支学科 遗传药理学遗传药理学 （Pharmacogenetics） Before starting treatment ! A drug that is well tolerated and causes a good response in some patients may be ineffective, toxic or cause adverse dru

2、g reactions in others. 影响药物反应的因素影响药物反应的因素 内部因素内部因素 外部因素外部因素 有效性、安全性和毒性有效性、安全性和毒性 年龄年龄 性别性别 肝肾功能肝肾功能 PK/PDPK/PD的变异的变异 基因变异？基因变异？ 合并用药合并用药 饮食饮食 一项研究一项研究 (JAMA 1998): 在常导致不良反应的在常导致不良反应的2727种药物中，种药物中，59%(16/27)59%(16/27)由一个由一个 或多个多态性酶代谢。或多个多态性酶代谢。 随机选择随机选择2727种药物，仅种药物，仅7% 7% 22% 22% 的药物由遗传变的药物由遗传变 异的酶代谢

3、。异的酶代谢。 表明：药物反应尤其是不良反应与代谢酶多态性密切相关表明：药物反应尤其是不良反应与代谢酶多态性密切相关 。 文献复习文献复习 3R right patient right dosage right drug 个体化给药的目标个体化给药的目标: :使治疗效应最大化使治疗效应最大化, , 药物毒性的危险最小化。药物毒性的危险最小化。 Definition Pharmacogenetics:先天性遗先天性遗 传变异而发生的对外源物质反应异常的传变异而发生的对外源物质反应异常的 一门学科一门学科 Pharmacogenomics: 药物基因组学药物基因组学是以药物疗效和安全性为主要是以药

4、物疗效和安全性为主要 目标，研究药物体内过程差异的基因特性，目标，研究药物体内过程差异的基因特性， 以及基因变异所致的不同患者对药物不同反以及基因变异所致的不同患者对药物不同反 应的一门新学科。应的一门新学科。 它以它以与药物效应有关的基因与药物效应有关的基因为靶点，以为靶点，以基因基因 多态性与效应多样性多态性与效应多样性为平台，研究遗传基因为平台，研究遗传基因 及基因变异对药物效应的影响。及基因变异对药物效应的影响。 Relationship between Pharmacogenetics and Pharmacogenomics The sequencing of the human

5、genome and the introduction of new technologies have made it possible to analyze multiple genes simultaneously, rather than one at a time. The newer term pharmacogenomics describes such large-scale, often genomewide approaches. Pharmacogenetics Pharmacogenomics 基因型的测定基因型的测定 基因芯片法基因芯片法 等位基因特异性等位基因特异性

6、PCR扩增法扩增法 PCR-RFLP法法(restriction fragment length polymorphism ) DNA测序法测序法 代谢表型的测定 探针药物法 单一探针药物法 组合探针药物法 100 80 70 60 50 40 30 20 10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 药 物 血 浆 半 衰 期 （ 小 时 ） 药 物 血 浆 半 衰 期 （ 小 时 ） 同卵双生同卵双生 异卵双生异卵双生 双香豆素与安替比林在同卵双生与异卵双生的血浆半衰期比较双香豆素与安替比林在同卵双生与异卵双生的血浆半衰期比较 双香豆素双香豆素 安替比林安替比林 双香豆素双香豆素 安替比林安替

7、比林 25 应用基因反应组序列变异的信息来阐明药物反应个应用基因反应组序列变异的信息来阐明药物反应个 体差异性产生的机制，并以药物有效性与安全性为体差异性产生的机制，并以药物有效性与安全性为 目标，研究各种基因突变与药物效应与安全性的关目标，研究各种基因突变与药物效应与安全性的关 系，并根据个体基因型情况选择药物的种类和剂量，系，并根据个体基因型情况选择药物的种类和剂量， 实现个体化用药和合理用药。实现个体化用药和合理用药。 遗传药理学和药物基遗传药理学和药物基 因学的任务因学的任务 遗传因素与药物的反应差遗传因素与药物的反应差 异异 30 遗传多态性（polymorphismpolymorp

8、hism） 在一群体中由于多个不同的等位基因作用出现两种或两在一群体中由于多个不同的等位基因作用出现两种或两 种以上遗传决定的变异型或种以上遗传决定的变异型或基因型基因型称为称为遗传多态性遗传多态性，并因并因 此导致药物和机体的相互反应出现多种此导致药物和机体的相互反应出现多种表型表型（其中任一对（其中任一对 等位基因决定的表型的发生频率等位基因决定的表型的发生频率 1%1%） 药物代谢酶具有遗传性变异，多数表现为药物代谢酶具有遗传性变异，多数表现为遗传多态性遗传多态性 如乙酰化代谢多态性分为如乙酰化代谢多态性分为两个表型：两个表型： 强代谢者强代谢者（extensive metabolize

9、r，EM） 弱代谢者（弱代谢者（poor metabolizer，PM） 药代动力学药代动力学 临床效应临床效应 1.1.首过效应减弱首过效应减弱, ,峰浓度和生峰浓度和生 物利用度增大物利用度增大 药效增强药效增强, ,甚至出现不良反应甚至出现不良反应, ,如普如普 萘洛尔萘洛尔 2.2.代谢消除降低代谢消除降低 易引起药物蓄积中毒易引起药物蓄积中毒, ,如异烟肼如异烟肼 3.3.改变药物代谢途径改变药物代谢途径 可能形成其他活性或毒性代谢物可能形成其他活性或毒性代谢物, ,如如 非那西丁非那西丁 4.4.前体药物不能生成活性代谢前体药物不能生成活性代谢 物物 使疗效降低或使疗效降低或治疗失

10、败治疗失败, ,如恩卡胺如恩卡胺, , 可待因可待因 5.5.对某些底物的竞争作用对某些底物的竞争作用 相互作用，如奎尼丁相互作用，如奎尼丁( (酶抑酶抑)+)+异奎胍异奎胍 ( (血浓血浓) 弱代谢者体内药代和药效特点弱代谢者体内药代和药效特点 人类基因组多态性通常分为三种形人类基因组多态性通常分为三种形 式式 1 1、限制性片段长度多态性（、限制性片段长度多态性（restriction restriction fragment length polymorphism,PFLP):fragment length polymorphism,PFLP):单单 个碱基的缺失、重复和插入所引起限制性

11、内个碱基的缺失、重复和插入所引起限制性内 切酶位点的变化，导致切酶位点的变化，导致DNADNA长度的变化长度的变化 2 2、DNADNA重复系列多态性：重复系列拷贝数发重复系列多态性：重复系列拷贝数发 生变化生变化 3 3、单核苷酸多态性（、单核苷酸多态性（single nucleotide single nucleotide polymorphism,SNP)polymorphism,SNP)最常见、含量最丰富、最常见、含量最丰富、 最稳定最稳定 基因多态性表型基因多态性表型 弱代谢者弱代谢者 (PMs) (PMs) 发生发生ADRADR的危险性增高。的危险性增高。 超强代谢者超强代谢者(U

12、Ms)(UMs)可能降低药物效应。可能降低药物效应。 强代谢者（强代谢者（EMsEMs） 中等强度代谢者（中等强度代谢者（IMsIMs） 前体药物有相反的效应前体药物有相反的效应 ( (如可待因如可待因) ) 药物基因组学的方法药物基因组学的方法 表型表型 测定个体药物代谢的能力，间接发现遗传变异。测定个体药物代谢的能力，间接发现遗传变异。 受试者使用药物后收集血、尿标本。受试者使用药物后收集血、尿标本。 测定血、尿中药物和代谢物的浓度。测定血、尿中药物和代谢物的浓度。 通过计算代谢物将受试者分为通过计算代谢物将受试者分为PM, IM, EM,PM, IM, EM,和和 UMUM 优缺点优缺点

13、 直接测定个体药物代谢的能力。直接测定个体药物代谢的能力。 有限的探针药物有限的探针药物, ,伦理学的限制，药物代谢酶诱导伦理学的限制，药物代谢酶诱导 和抑制和抑制, , 0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 0406080100120140140 ITPA activity（U） Number of patients Males Females 155155例肾移植患者红细胞例肾移植患者红细胞ITPAITPA（三磷酸肌苷焦磷酸三磷酸肌苷焦磷酸 酶酶 ）活性的分布活性的分布 （HPLCHPLC法测定）法测定） 0 5 10 15 20 25 30 35 40 12.6MR12

14、.6（PMPM） 种族差异：白种人种族差异：白种人PMsPMs发生率高于东方人，发生率高于东方人， EMs人群中，东方人代谢能力弱于西方人人群中，东方人代谢能力弱于西方人 CYP 2D6CYP 2D6 DB氧化代谢多态性氧化代谢多态性 CYP 2D6CYP 2D6 DBDB羟化代谢多态性可能对某些肿瘤和疾病的发生羟化代谢多态性可能对某些肿瘤和疾病的发生、 发展具有意义：发展具有意义： CYP2D6CYP2D6与肿瘤发生的基因连锁，与肿瘤发生的基因连锁，CYP2D6CYP2D6的表达有利的表达有利 于肿瘤生长；或于肿瘤生长；或CYP2D6CYP2D6激活某些未知的前致癌物激活某些未知的前致癌物

15、可能与可能与EMEM体内易对多种药物和化合物氧化代谢生体内易对多种药物和化合物氧化代谢生 成致癌物质有关成致癌物质有关 EMEM人群发生肺癌的危险是人群发生肺癌的危险是PMPM的的4 4倍，倍， 中国人中国人EMEM高达高达99%99%，为肺癌发病的高危人群，为肺癌发病的高危人群 1 1. .PMPM易患红斑性狼疮易患红斑性狼疮, ,帕金森病等帕金森病等 2 2. .EMEM易患肿瘤易患肿瘤（肺癌肺癌、肝癌肝癌、胃肠癌胃肠癌、膀胱癌等膀胱癌等） 48 不同种族人群异喹胍羟化代谢缺陷频发率不同种族人群异喹胍羟化代谢缺陷频发率 种族种族 人数人数 PMPM 缺陷频发率缺陷频发率(%)(%) 英国人

16、英国人 9090 7 7 7.77.7 瑞典人瑞典人 10111011 6969 6.826.82 中国人中国人 812812 1010 1.231.23 日本人日本人 100100 0 0 0 0 埃及人埃及人 7272 1 1 1.041.04 加纳人加纳人 8080 5 5 6.256.25 尼日利亚人尼日利亚人 233233 1313 5.585.58 类别类别 药物药物 代谢方式代谢方式 PMPM临床后果临床后果 抗高血压药抗高血压药 异喹胍异喹胍 4 4- -羟化代谢羟化代谢 体位性低血压体位性低血压 抗心律失常药抗心律失常药 氟卡尼氟卡尼 O O- -去甲基代谢去甲基代谢 常规剂

17、量失效常规剂量失效 普罗帕酮普罗帕酮 5 5- -羟化代谢羟化代谢 增强抗心律失常效应增强抗心律失常效应 受体阻断药受体阻断药 美托洛尔美托洛尔 羟化代谢羟化代谢 受体阻断作用增强受体阻断作用增强 普萘洛尔普萘洛尔 抗精神病药抗精神病药 氟哌啶醇氟哌啶醇 氧化代谢氧化代谢 易出现锥体外系统功能障碍易出现锥体外系统功能障碍 奋乃静奋乃静 三环类抗抑郁药三环类抗抑郁药 阿米替林阿米替林 羟化代谢羟化代谢 中枢神经系统毒性中枢神经系统毒性 丙咪嗪丙咪嗪 镇咳药镇咳药 右美沙芬右美沙芬 O O- -去甲基代谢去甲基代谢 中枢神经系统毒性中枢神经系统毒性 可待因可待因 O O- -去甲基代谢去甲基代谢

18、镇痛作用减弱镇痛作用减弱 生物转化与生物转化与CYP2D6CYP2D6多态性相关的临床常用药物多态性相关的临床常用药物 56 N去甲基化反应去甲基化反应 O -去甲基化反应去甲基化反应 吗啡吗啡 去甲可待因去甲可待因 吗啡吗啡-6-葡糖苷酸葡糖苷酸 吗啡吗啡-3-葡糖苷酸葡糖苷酸 去甲可待因去甲可待因-6-葡糖葡糖 苷酸苷酸 CYP2D6 1.可待因和吗啡可待因和吗啡 CYP 2D6CYP 2D6 可待因可待因-6-葡糖苷酸葡糖苷酸 可待因可待因 结合反应结合反应 可待因可待因 可待因由可待因由CYP2D6CYP2D6代谢形成代谢形成10%10%的吗啡的吗啡, ,后者在体后者在体 内发挥内发挥

19、镇痛镇痛作用。作用。 对于对于EMsEMs, , 正常剂量可导致头晕正常剂量可导致头晕 、呕吐、便秘、呕吐、便秘、 困倦甚至呼吸抑制或成瘾。困倦甚至呼吸抑制或成瘾。 对于对于PMsPMs, , 需要高于正常的剂量。需要高于正常的剂量。 CYP2C9 CYP2C9 CYP2C9 由由3 3种等位基因种等位基因：CYP2C9*1 CYP2C9*1 （野生型），（野生型）， CYP2C9*2CYP2C9*2和和CYP2C9*3CYP2C9*3 CYP2C9 CYP2C9 酶活性酶活性 CYP2C9*2CYP2C9*2 仅有仅有 CYP2C9*1 CYP2C9*1 12%12%的催化活性。的催化活性。

20、 CYP2C9*3CYP2C9*3 仅有仅有 CYP2C9*1CYP2C9*1 5%5%的底物结合能力。的底物结合能力。 在白种人中在白种人中CYP2C9*2 CYP2C9*2 基因频率是基因频率是 8%8%- -13%, 13%, 东方人为东方人为 0%0%，美国黑人，美国黑人1%1%；CYP2C9*3CYP2C9*3 在东方人和白种人中均为在东方人和白种人中均为 6%6%。 例例: :苯妥英苯妥英 苯妥英主要由苯妥英主要由 CYP2C9CYP2C9代谢。代谢。 一头部伤患者，服苯妥英常规剂量一头部伤患者，服苯妥英常规剂量1010天，出现毒性反天，出现毒性反 应：困倦应：困倦, ,头晕头晕,

21、 , 共济失调。共济失调。 测定其血浓度，测定其血浓度，t t1/2 1/2从 从 2222小时延长至小时延长至103103小时。小时。 基因分析：基因分析：CYP2C9*3CYP2C9*3纯合子。纯合子。 另一项试验：另一项试验：CYP2C9 *2 or *3 CYP2C9 *2 or *3 患者需要较低的苯妥英患者需要较低的苯妥英 剂量剂量 (199 mg/d (199 mg/d 和和 314 mg/d, 314 mg/d, P P 0.01 ) 0.01 ) 。 47% 47% 突变患者的维持量突变患者的维持量200 mg/d300 mg/d300 mg/d； 提示：分析提示：分析CYP

22、2C9CYP2C9基因型来调整苯妥英剂量，可降低药基因型来调整苯妥英剂量，可降低药 物不良反应。物不良反应。. . CYP2C19 在中国人中，在中国人中，CYP2C19等位基因主要是等位基因主要是*1，*2 ，*3型。型。*2、*3等位基因编码的酶无活性，由等位基因编码的酶无活性，由 此导致的慢代谢在中国人中的发生率约为此导致的慢代谢在中国人中的发生率约为30% 。 CYP2C19CYP2C19酶由于遗传多态性，不同个体间酶活性酶由于遗传多态性，不同个体间酶活性 存在显著不同。通过该酶代谢的药物随患者基存在显著不同。通过该酶代谢的药物随患者基 因型不同，其疗效和副作用也有明显不同。因型不同，

23、其疗效和副作用也有明显不同。 CYP2C19CYP2C19基因型检测试剂盒，通过对患者基因分基因型检测试剂盒，通过对患者基因分 型检测，判定患者的药物代谢速率类型，从而型检测，判定患者的药物代谢速率类型，从而 帮助医生正确选择药物并合理调整药物剂量，帮助医生正确选择药物并合理调整药物剂量， 提高药物使用有效性，并降低毒副作用。提高药物使用有效性，并降低毒副作用。 CYP2C19 CYP2C19基因多态性检测试剂盒基因多态性检测试剂盒 需要根据需要根据CYP2C19不同基因型调整药物剂量的不同基因型调整药物剂量的 CYP2C19 71 S-美芬妥英羟化代谢遗传多态性及其种族差异的分美芬妥英羟化代

24、谢遗传多态性及其种族差异的分 子机制子机制 CYP2C19遗传多态性遗传多态性 S-美芬妥英的美芬妥英的4-羟化代谢在人群中呈二态分布羟化代谢在人群中呈二态分布 （EMs 和和 PMs） 常染色体隐性遗传常染色体隐性遗传 CYP2C19CYP2C19 种族种族 PMs频发率（频发率（% %） 白种人：白种人： 北美、欧洲北美、欧洲 3 3- -5 5 黑种人：黑种人： 美国美国 6 6 东方人：东方人： 中国人中国人 14.314.3 印度人印度人 20.820.8 日本人日本人 22.522.5 韩国人韩国人 12.612.6 不同种族人群中不同种族人群中S S美芬妥英羟化代谢缺陷频发率美芬

25、妥英羟化代谢缺陷频发率 例例1:1:去甲替林去甲替林 口服抗抑郁药去甲替林口服抗抑郁药去甲替林 7575- -150 mg/150 mg/日，可达血日，可达血 治疗浓度治疗浓度 200200- -600 nmol/L.600 nmol/L. 对于对于PMs PMs ，口服，口服75 mg/75 mg/日，血浓度日，血浓度1300 nmol/L1300 nmol/L，导，导 致不良反应：头晕，疲乏，眼花。减量至致不良反应：头晕，疲乏，眼花。减量至 1010- -20 mg 20 mg / /日，疗效好且无不良反应。日，疗效好且无不良反应。 对于对于UMs, UMs, 需要比正常高的剂量需要比正常

26、高的剂量300300- -500 mg500 mg，才能取才能取 得相似效果。得相似效果。 79 CYP2C19CYP2C19基因多态性影响酶活性，表现在同一人群基因多态性影响酶活性，表现在同一人群 中中基因型基因型与与表型表型之间存在之间存在基因剂量效应基因剂量效应： 野生型纯合子野生型纯合子 野生型杂合子野生型杂合子 突变等位基因纯合子突变等位基因纯合子 临床研究证明：临床研究证明：奥美拉唑奥美拉唑合用阿莫西林等抗生素治合用阿莫西林等抗生素治 疗幽门螺杆菌感染性消化道溃疡患者疗幽门螺杆菌感染性消化道溃疡患者: : 溃疡愈合率：溃疡愈合率：PM EMPM EM，EMEM杂合子杂合子 EM E

27、M纯合子纯合子 CYP2C19CYP2C19 (Roots et al. 1998) DNA- fragments for calibration PM EM (heterozyg.) EM (wt) Dose: Dose: Dose: Omeprazole mg/L time hr 奥美拉唑奥美拉唑AUC AUC 与与 CYP2C19CYP2C19基因型基因型 幽门螺杆菌的清除与CYP2C19 基因型 （德国人群n=131) Differences (homEM vs. hetEM/PM) in eradication: p0.01; OR 10.8 (1.4 84) differences

28、 in median trough Css: p0.05 UK2388 80.2 % 97.6 % 100 % 70 80 90 100 EM (wt) 65% het. EM (*1/*2) 32% PM (*2/*2) 3% % eradication rate Log median trough Css of lansoprazole ng/ml (LAN + amox., clari., metro. for 5 days) 80.2 % 21 59 753 奥美拉唑奥美拉唑 奥美拉唑奥美拉唑 (20 mg/day)(20 mg/day)联合阿莫西林联合阿莫西林 (2000 (2000

29、 mg/day) mg/day) 治疗胃十二指肠溃疡。治疗胃十二指肠溃疡。 对于对于CYP2C19 PMs,CYP2C19 PMs,治愈率治愈率100%;100%; 对于对于CYP2C19 EMs,CYP2C19 EMs,治愈率治愈率60%(60%(杂合子杂合子),29% ),29% （纯合子）；（纯合子）； 高的治愈率与高的奥美拉唑浓度相关。高的治愈率与高的奥美拉唑浓度相关。 个体差异：个体差异： 不同个体给予同一剂量不同个体给予同一剂量，血药浓度可相差血药浓度可相差3030倍倍 地西泮的氧化代谢（去甲基代谢和羟化代谢）存在地西泮的氧化代谢（去甲基代谢和羟化代谢）存在 多态性多态性（EMEM

30、和和PMPM），与，与S S- -MPMP羟化代谢多态性相关羟化代谢多态性相关 种族差异：种族差异： EMEM 中国人中国人: t1/2 : t1/2 85.185.1 30.4 30.4 h h 白种人白种人: : t1/2 t1/2 40.840.8 14.0 14.0 h h PM PM 白种人白种人: : t1/2 t1/2 88.388.3 17.2 17.2 h h 临床报道：中国人地西泮剂量约为白种人的临床报道：中国人地西泮剂量约为白种人的1/21/2 CYP2C19CYP2C19 地西泮地西泮、去甲地西泮去甲地西泮 88 不同表型不同表型S S- -MPMP者口服地西泮的药代动

31、力学参数者口服地西泮的药代动力学参数 药物药物 参数参数 S-MP羟化代谢表型 羟化代谢表型 EM PM 地西泮地西泮 V(L/kg) 1.31 1.44 1.27 0.4 CL(ml/min) 25.7 5.40 12.0 1.1* t1/2(h) 40.8 14.0 88.3 17.2* 去甲地西泮去甲地西泮 V(L/kg) 0.79 0.13 0.76 0.12 CL(ml/min) 11.0 1.8 5.0 0.9* t1/2(h) 59.0 16.8 127.8 23.0* 注：注：EM与与PM比较，比较，p95 乙酰化代谢表型发生率的种族差异乙酰化代谢表型发生率的种族差异 NAT2

32、NAT2 95 2.2.乙酰化代谢多态性与药物效应乙酰化代谢多态性与药物效应 1.1.异烟肼异烟肼 治疗效应治疗效应 EM EM 异烟肼血浓低，痰菌消失慢，耐药菌易产生异烟肼血浓低，痰菌消失慢，耐药菌易产生 EM EM 若若1 1次次/ /周，周，TBTB难治愈难治愈, ,复发率高复发率高 NAT2NAT2 96 NAT2 肝肝 异烟肼异烟肼 异烟肼异烟肼 乙酰异烟肼代谢物乙酰异烟肼代谢物 （EM） 水解水解 乙酰肼乙酰肼(肝损害肝损害) 不良反应不良反应 肝毒性肝毒性 异烟肼肝炎中，有异烟肼肝炎中，有86%86%发生于发生于EM NAT2NAT2 异烟肼异烟肼 97 NAT2 周围神经炎周围

33、神经炎(20%20%) 异烟肼异烟肼 原型药物原型药物 (PM) 红斑性狼疮综合征红斑性狼疮综合征 异烟肼致周围神经炎中异烟肼致周围神经炎中 PM23%23%，EM3%3% 不良反应不良反应 周围神经炎周围神经炎 NAT2NAT2 异烟肼异烟肼 98 联合用药联合用药 PMs： 异烟肼异烟肼( (酶抑制酶抑制)+)+苯妥英苯妥英 中枢神经毒性中枢神经毒性 EMs： 异烟肼异烟肼+ +利福平利福平( (酶诱导酶诱导) ) 乙酰肼乙酰肼 肝毒性肝毒性 NAT2NAT2 异烟肼异烟肼 100 2.2.普鲁卡因胺及肼苯哒嗪普鲁卡因胺及肼苯哒嗪 系统性红斑狼疮样综合征与许多药物有关系统性红斑狼疮样综合征

34、与许多药物有关, ,最重要的有最重要的有 普鲁卡因胺及肼苯哒嗪普鲁卡因胺及肼苯哒嗪 普鲁卡因胺普鲁卡因胺前瞻性研究前瞻性研究: :PM发生率发生率29%29% PM EM 剂量剂量 1.5 1.5 g/ kgg/ kg 6.1 6.1 g/ kgg/ kg 诱导抗核抗体诱导抗核抗体 阳性阳性 2.92.9M M 7.37.3M M 诱导诱导系统性红系统性红 斑狼疮斑狼疮 1212M M 54M54M NAT2NAT2 101 3.3.芳香胺引起膀胱癌芳香胺引起膀胱癌 染料工业的工人，膀胱癌发生率高于正常人染料工业的工人，膀胱癌发生率高于正常人3030 倍，与乙酰化状态有关倍，与乙酰化状态有关

35、对照性研究表明，膀胱癌发生率对照性研究表明，膀胱癌发生率PM比比EM高高39%39%， EM迅速使芳香胺乙酰化为无毒性物质迅速使芳香胺乙酰化为无毒性物质 NAT2NAT2 102 三、乙醇脱氢酶和乙醛脱氢酶多态性三、乙醇脱氢酶和乙醛脱氢酶多态性 水解水解 水解水解 乙醇乙醇 乙醛乙醛 乙酸乙酸 乙醇脱氢酶（乙醇脱氢酶（ADHADH） 乙醛脱氢酶（乙醛脱氢酶（ALDHALDH） 乙醇的体内代谢过程：乙醇的体内代谢过程： 耐受性和不良反应：耐受性和不良反应： 耐受性：东方人耐受性：东方人MIC至少在至少在4050时，时， 才可能提供最优化的疗效和产生最低细菌耐药性）才可能提供最优化的疗效和产生最低

36、细菌耐药性） 四、抗菌药物治疗方案应综合患者病情、 病原菌种类及抗菌药物特点制订 根据病原菌、感染部位、感染严重程度和患者的 生理、病理情况制订抗菌药物治疗方案，包括 抗菌药物的选用剂量 给药次数 给药途径 疗程 联合用药 给药剂量 按各种抗菌药物的治疗剂量范围给药 较大剂量（治疗剂量范围高限）：重症感染（如败 血症、感染性心内膜炎等）和抗菌药物不易达到部 位的感染（如中枢神经系统感染等） 较小剂量（治疗剂量范围低限）：单纯性下尿路感 染，由于多数药物尿药浓度远高于血药浓度。 给药途径 轻症感染应选用口服吸收完全的抗菌药物。重症感 染、全身性感染患者初始治疗应予静脉给药，病情 好转应及早转为口

37、服给药。 抗菌药物的局部应用宜尽量避免：皮肤黏膜局部应 用抗菌药物在感染部位不能达到有效浓度，反易引 起过敏反应或导致耐药菌产生，因此局部应用只限 于少数情况。 给药次数 青霉素类、头孢菌素类和其他内酰胺类、红霉 素、克林霉素等消除半衰期短者，应一日多次 给药。 氟喹诺酮类、氨基糖苷类等可一日给药一次(重 症感染者例外)。 疗 程 抗菌药物疗程因感染不同而异 一般感染宜用至体温正常、症状消退后72 96小时，特殊情况，妥善处理。 败血症、感染性心内膜炎、化脓性脑膜炎、伤 寒、布鲁菌病、骨髓炎、溶血性链球菌咽炎和 扁桃体炎、深部真菌病、结核病等需较长的疗 程方能彻底治愈，并防止复发。 联合应用

38、联合用药的目的是发挥药物的协同作用，以增强疗 效，扩大抗菌范围，延续或减少抗药性的产生，降 低毒副作用。但不合理的联合用药，不仅不能达到 上述目的，反而增加不良反应的发生率， 所以联合 用药必须有明确的指征。 (1)联合用药的指征 病因不明的严重感染，用单一药物难于控制病 情者，如败血症、亚急性细菌性心内膜炎等。 单一药物不能控制的严重混合感染，如慢性 尿路感染、腹膜炎、严重的创伤感染等。 长期使用一种抗菌药，细菌易产生耐药者如治 疗结核病常用链霉素异烟肼。 抗菌药物不易渗入感染病灶部位时 如：青霉素 SD 治疗流行性脑脊髓膜炎 青霉素 克林霉素/喹诺酮类治疗骨髓炎 。 单一抗菌药不能有效控制

39、的感染 如：青霉素和链霉素联合治疗肠球菌感染。 为了防止二重感染 在使用广谱抗生素的同时常加用抗霉菌药物治疗 ，以减少二重感染的机会。 为了减少不良反应 如：两性霉素B+氟胞嘧啶联合治疗深部真菌感染 时，可使前者用量减少，从而减少毒性反应。 (2)联合用药的注意事项 联合用药时应注意药物之间的理化性质、药效 学，药动学之间的配伍禁忌与相互作用 联合用药仅适用于少数情况，且一般二药联合 即可，无需三药或四药联合 联合用药应有明确的针对性，防止盲目的组合 联合用药应有明确的针对性，防止盲目的组合 抗菌药物大致分为4大类： I 类：繁殖期或速效杀菌剂，如-内酰胺类。 类：静止期或慢效杀菌剂，如氨基糖

40、苷类 类：速效抑菌剂，如四环素类、大环内酯类、 氯霉素等 类：慢效抑菌剂，如磺胺类。 协同作用（青庆） 类引起细胞壁缺损，有利于类药物进入细 菌 细胞内作用于靶位。 拮抗作用（青红或青+氯） 类因快速抑制细菌细胞内蛋白合成，使细菌 处于静止状态，致使作用于细菌繁殖期的类 药物杀菌作用减弱，而出现拮抗作用。 相加作用（青磺胺） 相加或增强作用（庆红） 毒性增加（庆磺胺） 相加作用（氯SD） 注：1、抗菌谱一致的同一类药物，一般不作联用，如氨基糖 苷类药物之间。 2、作用机制（靶点）相似的药物不能合用，如氯霉素、 大环内酯类、林可霉素类等出现竞争性拮抗（50S亚基） 耐药性耐药性 抗菌作用抗菌作用

41、 机体机体 抗菌药抗菌药 病原体病原体 宿主、抗菌药与病原体间的相互作用宿主、抗菌药与病原体间的相互作用 五、强调综合治疗五、强调综合治疗 提高机体抵抗力提高机体抵抗力 综合治疗措施综合治疗措施 注意饮食和休息；注意饮食和休息； 维持水、电解质和酸、碱平衡；维持水、电解质和酸、碱平衡； 改善微循环，补充血容量；改善微循环，补充血容量； 治疗原发病和局部病变等。治疗原发病和局部病变等。 六、强调个体化给药 特殊生理状态 老年人 新生儿 儿童 孕妇 特殊病理状态 肝功能不全 肾功能不全 老人的病理生理特点老人的病理生理特点 肾功能减退，半衰期延长，血浓度高肾功能减退，半衰期延长，血浓度高 肝解毒功

42、能降低肝解毒功能降低 组织退化、防御功能低，胃、尿、胆组织退化、防御功能低，胃、尿、胆 汁中常有菌汁中常有菌 水量减少，药物在脂肪中浓度高水量减少，药物在脂肪中浓度高 白蛋白减少，游离药物多白蛋白减少，游离药物多 老人抗菌治疗老人抗菌治疗 宜用杀菌剂宜用杀菌剂 避免肾毒性药物避免肾毒性药物 有条件的做有条件的做TDM(特别用肾毒性药物时特别用肾毒性药物时) 剂量低、分次剂量低、分次(成人的成人的3/4) 注意全身状态，心功能、水盐平衡注意全身状态，心功能、水盐平衡 小儿的病理生理特点小儿的病理生理特点 肝药酶系统不成熟，血浓度偏高肝药酶系统不成熟，血浓度偏高 肾发育不全，药物排泄减少肾发育不全

43、，药物排泄减少 胞外溶液量大，药物消除慢胞外溶液量大，药物消除慢 药物与血浆蛋白的结合松，游离药药物与血浆蛋白的结合松，游离药 物多物多 小儿抗菌治疗小儿抗菌治疗 剂量宜低，按体表面积或体重折算剂量宜低，按体表面积或体重折算 避免应用毒性明显的药物：避免应用毒性明显的药物： 氨基糖甙、多粘、磺胺、呋喃、氨基糖甙、多粘、磺胺、呋喃、 喹诺酮喹诺酮 避免肌注避免肌注 孕妇的病理生理孕妇的病理生理 血容积大，肾血流量大，分布容积大血容积大，肾血流量大，分布容积大 对药物毒性敏感对药物毒性敏感 药物通过胎盘，影响胎儿药物通过胎盘，影响胎儿 妊娠期抗菌药物的选用 、甲硝唑、乙胺嘧啶、利、甲硝唑、乙胺嘧啶

44、、利 福平、金刚烷胺福平、金刚烷胺 磺胺药、氯霉素磺胺药、氯霉素 四环素类、红霉素酯化物、氨基糖四环素类、红霉素酯化物、氨基糖 苷类、喹诺酮类、异烟肼、磺胺药苷类、喹诺酮类、异烟肼、磺胺药 、碘苷、阿糖腺苷、碘苷、阿糖腺苷 氨基糖苷类、异烟肼、氟胞嘧啶、氟氨基糖苷类、异烟肼、氟胞嘧啶、氟 康唑、（去甲）万古霉素康唑、（去甲）万古霉素 青霉素类、头胞菌素类、其他青霉素类、头胞菌素类、其他 内酰胺内酰胺 类、磷霉素、林可霉素类、大环内酯类类、磷霉素、林可霉素类、大环内酯类 （除酯化物）（除酯化物） 最好不用任何药物！最好不用任何药物！ 妊娠早期避免应用妊娠早期避免应用 妊娠后期避免应用妊娠后期避免应用 妊娠全程避免应用妊娠全程避免应用 权衡利弊权衡利弊 谨慎应用谨慎应用 妊娠全程可应用妊娠全程可应用 慢性肝炎或肝硬化的患者：慢性肝炎或肝硬化的患者： 可用可用 -内酰胺类内酰胺类、 多粘菌类多粘菌类、氨基糖苷类氨基糖苷类、磷霉素磷霉素、万古霉素类万古霉素类；但；但 林可霉素、红霉素、林可霉素、红霉素、 利福平、四环素等应慎用。利福平、四环素等应慎用。 肝功能不良时