Road-show-利拉鲁肽幻灯课件.ppt
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- Road show 利拉鲁肽 幻灯 课件
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1、人人GLP-1类似物利拉鲁肽类似物利拉鲁肽 改善改善2型糖尿病的治疗型糖尿病的治疗XXX教授教授2011 Road show 基于肠促胰素的治疗机制基于肠促胰素的治疗机制 人人GLP-1类似物类似物利拉鲁肽的临床研究结果利拉鲁肽的临床研究结果 利拉鲁肽相比其他基于肠促胰素的治疗优势利拉鲁肽相比其他基于肠促胰素的治疗优势主要内容主要内容肠促胰素在正常胰岛素应答反应中至关重要肠促胰素在正常胰岛素应答反应中至关重要Nauck et al.Diabetologia 1986;29:4652,健康志愿者(n=8)口服葡萄糖负荷口服葡萄糖负荷 静脉输注葡萄糖静脉输注葡萄糖血浆葡萄糖血浆葡萄糖(mmol/L
2、)1010 5560601201201801801010时间时间(分分)5 50 01515血浆葡萄糖血浆葡萄糖 尽管血浆葡萄糖浓度相似,口服葡萄糖后的胰岛素应答反应要强于静脉输注葡萄糖尽管血浆葡萄糖浓度相似,口服葡萄糖后的胰岛素应答反应要强于静脉输注葡萄糖胰岛素应答反应胰岛素应答反应胰岛素胰岛素(mU/L)(mU/L)80806060404020201010 5560601201201801800 0时间时间(分分)肠促胰素肠促胰素效应效应 2型糖尿病中肠促胰素作用减弱型糖尿病中肠促胰素作用减弱020406080胰岛素胰岛素(mU/L)0306090 120 150 180时间时间(min)
3、*0204060800306090120 150 180时间时间(min)*2 2型糖尿病患者型糖尿病患者正常人正常人静脉注射葡萄糖静脉注射葡萄糖口服葡萄糖口服葡萄糖*与口服后的相应值相比p.05Nauck MA,et al.Diabetologia.1986;29:46-52.Toft-Nielsen et al.J Clin Endocrinol Metab(2001)进餐进餐进餐进餐时间(时间(minmin)时间(时间(minmin)T2DM患者进餐引起的患者进餐引起的GLP-1分泌受损而非分泌受损而非GIP胰腺胰腺胃胃心脏心脏大脑大脑肝脏肝脏GLP-1具有更多针对具有更多针对T2DM病
4、理生理的作用病理生理的作用Adapted from Baggio&Drucker.Gastroenterol 2007;132;213157Intestine心脏保护心脏保护心功能心功能饱腹感饱腹感胃排空胃排空葡萄糖输出葡萄糖输出胰岛素合成胰岛素合成Beta细胞量细胞量葡萄糖依赖胰高糖素分泌葡萄糖依赖胰高糖素分泌 葡萄糖依赖胰岛素分泌葡萄糖依赖胰岛素分泌 基于肠促胰素基于肠促胰素GLP-1的治疗机制的治疗机制 人人GLP-1类似物类似物利拉鲁肽的临床研究结果利拉鲁肽的临床研究结果 利拉鲁肽相比其他基于肠促胰素的治疗优势利拉鲁肽相比其他基于肠促胰素的治疗优势主要内容主要内容利拉鲁肽与天然利拉鲁肽
5、与天然GLP-1保持高度同源性保持高度同源性Knudsen et al.J Med Chem 2000;43:16649;Degn et al.Diabetes 2004;53:1187943434被被DPP-IV酶降解酶降解从皮下组织缓慢吸收从皮下组织缓慢吸收不被不被DPP-IV酶降解,不从肾脏滤过酶降解,不从肾脏滤过血浆半衰期血浆半衰期13小时,降糖作用小时,降糖作用24小时小时26每日一次利拉鲁肽每日一次利拉鲁肽可达到可达到GLP-1类似物高药理学浓度类似物高药理学浓度Agers et al.Diabetologia 2002;45:195202单变量模式:单变量模式:给给药药3次后达到
6、稳态次后达到稳态血浆利拉鲁肽血浆利拉鲁肽(pmol/L)时间时间(天天)21268104600040002000800091173151330个基准点制成的曲线模型个基准点制成的曲线模型利拉鲁肽具有更多针对利拉鲁肽具有更多针对T2DM病理生理的作用病理生理的作用动物实验动物实验单次剂量利拉鲁肽可恢复单次剂量利拉鲁肽可恢复细胞的葡萄糖敏感性细胞的葡萄糖敏感性 试验前试验前9小时,对小时,对2型型糖尿病患者注射利拉糖尿病患者注射利拉鲁肽或安慰剂鲁肽或安慰剂(交叉交叉)检测胰岛素分泌情况检测胰岛素分泌情况 利拉鲁肽可使利拉鲁肽可使细胞对细胞对葡萄糖浓度升高的反葡萄糖浓度升高的反应性恢复至健康对照应性
7、恢复至健康对照水平水平胰岛素分泌率胰岛素分泌率(pmol/min/kg)mmol/Lmg/dL024681012144681012葡萄糖葡萄糖安慰剂安慰剂利拉鲁肽利拉鲁肽7.5 g/kg 健康对照健康对照(n=10)80100140180220120200160Data are meanSEM;type 2 diabetes patients(n=10).Chang et al.Diabetes 2003;52:17869118利拉鲁肽在低血糖时不诱导胰岛素分泌利拉鲁肽在低血糖时不诱导胰岛素分泌对应的血糖平台水平对应的血糖平台水平mmol/L(mg/dL)胰岛素分泌率胰岛素分泌率(pmol/k
8、g/min)时间时间(分分)100601201802404.3(77)3.7(67)3.0(54)2.3(41)利拉鲁肽利拉鲁肽 数据为平均数据为平均SEM;2型糖尿病患者型糖尿病患者(n=11)安慰剂安慰剂Nauck et al.Diabetes 2003;52(Suppl.1):A12819 利拉鲁肽在低血糖时不抑制胰高糖素分泌利拉鲁肽在低血糖时不抑制胰高糖素分泌对应的血糖平台水平对应的血糖平台水平mmol/l(mg/dl)利拉鲁肽利拉鲁肽(体重体重7.5 g/kg)(n=11)安慰剂安慰剂(n=11)利拉鲁肽不抑制低血糖诱导的胰高糖素分泌利拉鲁肽不抑制低血糖诱导的胰高糖素分泌1 利拉鲁肽
9、葡萄糖输注率与安慰剂相同利拉鲁肽葡萄糖输注率与安慰剂相同1 不影响总体低血糖反调节应答不影响总体低血糖反调节应答胰高糖素胰高糖素(pq/ml)分钟分钟06012018024040801201604.3(77)3.7(67)3.0(54)2.3(41)Adapted from:1.Nauck et al.Diabetes 2003;52(Suppl 1):A12819.Data are mean SEM利拉鲁肽可改善第一时相胰岛素分泌和利拉鲁肽可改善第一时相胰岛素分泌和 细胞最大胰岛素分泌能力细胞最大胰岛素分泌能力钳夹试验胰岛素平均值钳夹试验胰岛素平均值利拉鲁肽利拉鲁肽安慰剂安慰剂血清胰岛素血清
10、胰岛素(pmol/L)8932856780510441283152217611999223824772716时间时间(分分)0153045607590105135150Figure 8.1Mean First Phase Insulin(Clamp)ProfilesConcentration(pmol/L)8910411913515016518019521122624125602468101214161820 第一时相第一时相胰岛素分泌胰岛素分泌细胞最大胰岛素细胞最大胰岛素分泌能力分泌能力精氨酸精氨酸刺激试验刺激试验Degn KB,et al.Diabetes 2004;53:11879417
11、.利拉鲁肽对利拉鲁肽对细胞有多重积极作用细胞有多重积极作用 分泌能力分泌能力胰岛素原胰岛素原/胰岛素胰岛素 第一时相胰岛素第一时相胰岛素分泌分泌 细胞功能细胞功能(HOMA)细胞量细胞量2型糖尿病患者型糖尿病患者动物实验动物实验 体外研究体外研究 细胞凋亡细胞凋亡 细胞的葡萄敏感性细胞的葡萄敏感性(胰岛素分泌率胰岛素分泌率)细胞细胞Madsbad et al.Diabetologia 2006;49(Suppl.1):A004;Sturis et al.Br J Pharmacol 2003;140:12332.Rolin et al.Am J Physiol Endocrinol Metab
12、 2002;283:E74552;Bregenholt et al.Diabetologia 2001;44(Suppl.1):A19;Bregenholt et al.Diabetes 2001:50(Suppl.2):A31;Degn et al.Diabetes 2004;53:118794;Chang et al.Diabetes 2003;52:178691LEAD 研究为利拉鲁肽的临床应用提供依据研究为利拉鲁肽的临床应用提供依据 4141个国家个国家 602602个中心个中心 40004000多名患多名患者者Liraglutide Effect and Action in Diab
13、etes利拉鲁肽可用于利拉鲁肽可用于2型糖尿病治疗的各个阶段型糖尿病治疗的各个阶段加用另一种口服药加用另一种口服药加用第三种口服药加用第三种口服药 或开始使用胰岛素或开始使用胰岛素利拉鲁肽单用利拉鲁肽单用vs.SULEAD 3利拉鲁肽利拉鲁肽+MET vs.SU+MET LEAD 2利拉鲁肽利拉鲁肽+SU vs.TZD+SU LEAD 1利拉鲁肽利拉鲁肽+MET+TZD vs.MET+TZDLEAD 4利拉鲁肽利拉鲁肽+Met+SU vs.甘精胰岛素甘精胰岛素+Met+SULEAD 5利拉鲁肽利拉鲁肽+MET 和和/或或 SU vs.Exenatide+MET 和和/或或 SULEAD 6 L
14、EAD:Liraglutide Effect and Action in Diabetes.All studies 26 weeks duration(LEAD 3=52 weeks);all RCT;all with double dummy except LEAD 5 vs.glargine.Marre et al.Diabetes 2008;57(Suppl.1):A4(LEAD 1);Nauck et al,Diabetes Care,published online 10.23 37/dc08-1355(LEAD 2);Garber et al,The Lancet,early on
15、line publication,25 Sept 2008(LEAD 3);Zinman et al.Diabetologia 2008;51(Suppl.1):Poster 898(LEAD 4);Russell-Jones et al.Diabetes 2008;57(Suppl.1):A159(LEAD 5);Blonde et al.Can J Diabetes 2008;32(Suppl):A107(LEAD 6).饮食饮食/运动运动开始一种口服药开始一种口服药加另一种口服药加另一种口服药加第三种口服药加第三种口服药或开始胰岛素治疗或开始胰岛素治疗LEAD研究中患者的基线特征研究中患
16、者的基线特征LEAD 3单药治疗单药治疗LEAD 2联合联合二甲双胍二甲双胍LEAD 1联合联合磺脲类磺脲类LEAD 4二甲双胍二甲双胍+噻唑噻唑烷二酮烷二酮LEAD 5二甲双胍二甲双胍+磺脲磺脲类类随机患者随机患者74610911041533581研究时间研究时间(周周)5226262626年龄年龄(岁岁)53.056.856.155.157.5糖尿病时间糖尿病时间(年年)5.47.47.99.29.4空腹血糖空腹血糖(mM)9.510.09.810.19.2HbA1c(%)8.38.48.48.38.2BMI(kg/m2)33.131.030.033.530.5体重体重(kg)98.888
17、.681.6 96.385.4利拉鲁肽有效降低糖化血红蛋白达利拉鲁肽有效降低糖化血红蛋白达1.6%全部患者,除 之前接受饮食和运动控制的患者,之前接受OAD单药治疗的患者*与对照相比具有显著差异0.0-0.2-0.4-0.6-0.8-1.0-1.2-1.4联合联合SULEAD-1 联合联合MetLEAD-2 联合联合Met+TZD LEAD-4 联合联合Met+SU LEAD-5-1.6-1.3*-1.5*-1.5*单药单药LEAD-351%43%-1.4*-1.3-1.2-1.6*-1.2*-1.5*-0.9-1.3-0.8-1.1-0.5基线 A1c%8.3 8.18.68.58.48.7
18、8.68.48.38.8 8.78.58.58.4-1.1*-0.8Met 和和/或或 SULEAD-6 8.2 8.1利拉鲁肽1.8 mg利拉鲁肽1.2 mg格列美脲罗格列酮甘精胰岛素安慰剂艾塞那肽HbA1c变化变化(%)Marre et al.Diabet Med 2009;26;26878(LEAD-1);Nauck et al.Diabetes Care 2009;32;8490(LEAD-2);Garber et al.Lancet 2009;373:47381(LEAD-3);Zinman et al.Diabetes Care 2009;32:122430(LEAD-4);Rus
19、sell-Jones et al.Diabetologia 2009;52:204655(LEAD-5);Buse et al.Lancet 2009;374:3947(LEAD-6)利拉鲁肽可使更多患者利拉鲁肽可使更多患者HbA1c达到达到ADA标准标准#全部人群中达到ADA标准的患者(LEAD-4,-5,-6);饮食、运动控制失败后加用利拉鲁肽的患者(LEAD-3);或OAD单药治疗加用利拉鲁肽的患者(LEAD-2,-1).*p0.01,*p0.001,*p0.0001,与活性对照相比Garber et al.Lancet 2009;373(9662):47381(LEAD-3);Nauc
20、k et al.Diabetes Care 2009;32:8490(LEAD-2);Marre et al.Diabet Med 2009;26:26878(LEAD-1);Zinman et al.Diabetes Care 2009;32:1224-30(LEAD-4);Russell-Jones et al.Diabetologia 2009;52:2046-55(LEAD-5);Buse et al.Lancet 2009;374(9683):39-47(LEAD-6)达标的患者百分比达标的患者百分比(%)LEAD-1 联合SULEAD-2 联合MetLEAD-4联合Met+TZDL
21、EAD-5联合Met+SULEAD-3单药治疗LEAD-6联合Met SU*利拉鲁肽 1.8 mg利拉鲁肽1.2 mg格列美脲罗格列酮甘精胰岛素艾塞那肽安慰剂利拉鲁肽可长期维持利拉鲁肽可长期维持HbA1c水平水平(LEAD 3)Garber et al.Diabetes 2009*Liraglutide 1.2 mg vs glimepiride,p=0.0376*Liraglutide 1.8 mg vs glimepiride,p=0.00167.5%7.1%6.9%*利拉鲁肽利拉鲁肽1.8mg利拉鲁肽利拉鲁肽1.2mg格列美脲格列美脲8mg周HbA1c(%)利拉鲁肽迅速有效降低空腹和餐后
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