诊疗规范指南新生儿疾病筛查科三甲资料甲基丙二酸血症诊疗规范丙酸血症诊疗规范.docx

1、诊疗规范指南新生儿疾病筛查科三甲资料目录甲基丙二酸血症诊疗规范丙酸血症诊疗规范类别新生儿疾病筛查科诊疗规范编号XSESC-3-05名称甲基丙二酸血症诊疗规范生效日期今年-06-02制定单位新生儿疾病筛查科修订日期今年-06-02版本第3版1、ICD-10编码：E71.1022、定义：甲基丙二酸血症（MMA）又称甲基丙二酸尿症，是我国最常见的常染色体隐性遗传的有机酸代谢病。MMA由甲基丙二酰辅酶A变位酶（MCM）或其辅酶钴胺素（Cbl；也即维生素B12，VitB12）代谢缺陷所导致。根据酶缺陷类型，可以分为MCM缺陷型（Mut型）及维生素B12代谢障碍型（cbl型）两大类。Mut型又可依据MCM

2、酶活性完全或部分缺乏分为Mut 0 和Mut - 亚型；cbl型则包括cblA、cblB、cblC、cblD、cblF等亚型。根据是否伴有血同型半胱氨酸增高，可以分为单纯型MMA及合并型MMA。3、病因：目前已知与合并型MMA相关的基因有1个（MMACHC），与单纯型MMA相关的基因有5个（MUT，MMAA，MMAB，MCEE，MMADHC）。还有一些基因可致不典型MMA或少见疾病并发MMA，包括HCFC1，ACSF3，ALDH6A1，TCblR，CD320，LMBRD1，ABCD4，SUCLG1，SUCLG2等。4、诊断要点：诊断需要结合临床表现、实验室检查及基因检测综合判断。（1）临床症状

3、：反复呕吐、呼吸困难、惊厥、运动障碍、智力及肌张力低下等。（2）体征：智力及肌张力低下、发育落后、血液系统异常等。（3）实验室检查：1) 一般检查：可见贫血、全血细胞减少, 血糖降低、血氨升高、酸中毒、乳酸升高, 肝肾功能异常等。2) 特殊检查：通过血串联质谱( tandem mass spectrometry, MS/MS) 检测血丙酰肉碱(C3)及C3 /C2( 乙酰肉碱) 升高。部分MMA伴同型半胱氨酸血症患者血蛋氨酸水平降低。MMA患儿尿有机酸检测甲基丙二酸及甲基枸橼酸增高，可伴3羟基丙酸增高。3) 其他辅助诊断方法：头颅影像学检查，MMA患儿脑MRI 扫描常见对称性基底节损害，双侧苍

4、白球信号异常，脑白质脱髓鞘变性、软化、坏死、脑萎缩等；脑电图MMA伴抽搐患者脑电图课件高峰节律紊乱、慢波背景伴痫放电，部分无抽搐患儿可见局灶性放电和慢波背景。 4) 基因诊断：选择包括 MMACHC 、 MUT 、 MMAA 、 MMAB 、 MMADHC等基因 panel 或全外显子测序等高通量测序分析，检出 2 个等位基因致病突变具有确诊意义。(4) 甲基丙二酸分型试验：维生素 B 12 治疗有效性评估 肌内注射维生素 B 12 （首选羟钴胺）1mg，每天 1 次，连续 7 天。根据治疗前后血 C3/C2 比值及尿甲基丙二酸水平变化程度，可将甲基丙二酸血症分为维生素 B 12 治疗有效型和

5、 B 12 治疗无效型。若临床症状好转，血液 C3/C2 比值及尿甲基丙二酸下降 50以上，判断为维生素 B12 有效型。有些患者对维生素 B12 部分有效，血液 C3/C2 及尿液甲基丙二酸有所降低（50）。5、鉴别诊断（1）继发性甲基丙二酸血症：多继发于维生素 B12 及叶酸缺乏，母亲营养状况、喂养史和血维生素 B12 及叶酸水平可鉴别。预后良好，维生素B12短期补充可逆转代谢异常。（2）丙酸血症要结合尿有机酸谱，丙酸血症患者尿 3-羟基丙酸及甲基枸橼酸增高为主，其尿甲基丙二酸正常，可鉴别。6、治疗措施（1）急性期治疗以补液，纠正酸中毒、低血糖和电解质紊乱为主，同时限制蛋白质摄入，供给充足

6、的热量。可用左卡尼汀静脉滴注或口服，维生素 B12 肌内注射3-6天，若高氨血症和或代谢性酸中毒难以控制时，还需通过腹透或血液透析去除毒性代谢物。若高氨血症，可静滴或口服精氨酸治疗250mg/(kg.d)。（2）长期治疗 1）饮食治疗：MMA 合并高同型半胱氨酸血症患者一般无需严格限制天然蛋白质。维生素无效或部分有效的单纯型 MMA 患者应适当限制天然蛋白质摄入。以不含异亮氨酸、蛋氨酸、缬氨酸、苏氨酸的特殊配方营养粉喂养，以减少甲基丙二酸的产生。2）药物治疗：素B 12 反应型MMA：对所有维生素B 12 治疗有反应的患者，建议每日肌内注射1mg，羟钴胺优于氰钴胺。合并型MMA患者尚需口服甜菜

7、碱100500mg/（kgd）降低血同型半胱氨酸浓度，辅以左卡尼汀50100mg/（kgd）、叶酸（510mg/d）和维生素B 6 （1030mg/d）等。生素B 12 无反应型 MMA：以饮食治疗为主。3）对症治疗:对于合并癫痫等疾病的患者，需给予抗癫痫等对症治疗。对于合并贫血、心肌损伤、肝损伤、肾损伤的患者，需给予维生素 B 12 、叶酸、铁剂、果糖、保肝药物等治疗。7、病情告知要点（必须交待、告知的项目）（1） 属基因缺陷病，无法根治；（2） 为常染色体隐性遗传病，每一胎的再发风险为25%。（3） 应对所有患者及其家庭成员提供必要的遗传咨询，对高风险胎儿进行产前诊断。（4） 若出现反复呕

8、吐、呼吸困难、惊厥、发热等临床症状，及时入院治疗。8、随访治疗期间，1-3个月检测血尿氨基酸质谱分析，检测血尿常规、血糖、血脂、白蛋白、肝肾功能、心肌功能、维生素D水平等，每6个月至1年监测体格发育，每年评价一次智能发育情况。9、制定依据：国内外最新权威性指南+相关教材+临床经验（近5年参考文献）；（1） 临床遗传代谢病（人民卫生出版社）2015.6（2） 中华预防医学会出生缺陷预防与控制专业委员会新生儿筛查学组，中华医学会儿科学分会临床营养学组，中华医学会儿科学分会内分泌遗传代谢学组，中华医学会儿科学分会出生缺陷预防和控制专业委员会，中国医师协会医学遗传学医师分会临床生化遗传专业委员会，中国

9、医师协会儿科医师分会青春期医学专业委员会临床遗传学组，北京医学会罕见病分会遗传代谢病学组，中国实用儿科杂志编辑委员会. 单纯型甲基丙二酸尿症饮食治疗与营养管理专家共识. 中国实儿科杂志,2018, 33(7):481-486.（3） 罕见病诊疗指南2019-71.甲基丙二酸血症类别新生儿疾病筛查科诊疗规范编号XSESC-3-06名称丙酸血症诊疗规范生效日期今年-06-02制定单位新生儿疾病筛查科修订日期今年-06-02版本第3版1、ICD-10编码：E71.1022、定义：丙酸血症（PA），也称“丙酸尿症”，是先天性有机酸代谢障碍中的常见疾患，为常染色体隐性遗传病。由于催化丙酰辅酶A转化为甲基

10、丙二酰辅酶A的丙酰CoA羧化酶活性缺乏所致。3、病因：丙酰CoA羧化酶由、 2个亚单位组成，其编码基因分别为PCCA和PCCB。PCCA或PCCB突变均可导致PCC活性缺乏，引发本病。4、诊断要点:（1） 临床症状：反复呕吐、呼吸困难、惊厥、运动障碍、意识改变等。（2） 体征：智力及肌张力低下、发育落后、湿疹样皮疹等。（3） 辅助检查：1） 一般检查：可见代谢性酸中毒伴阴离子间隙升高、乳酸增加、电解质紊乱, 白细胞、血红蛋白及血小板减少, 血糖降低、血氨升高、尿酮体及尿酸升高, 肝肾功能异常等。2） 特殊检查：通过气相色谱- 质谱( gas-chromatography mass spectr

11、ometry, GC-MS) 检测尿、血、脑脊液中有机酸和串联质谱( tandem mass spectrometry, MS/MS) 检测血丙酰肉碱(C3) 是确诊本症的首选方法。PA患儿尿液中甲基枸橼酸、3羟基丙酸、丙酰甘氨酸排出显著增加。血液中C3、C3 /C0( 游离肉碱) 和C3 /C2( 乙酰肉碱) 升高，并可伴甘氨酸升高。3） 其他辅助诊断方法：头颅影像学检查，PA患儿脑CT、MRI 扫描常见对称性基底节损害，MRI 显示髓鞘形成延迟、对称性基底节病变和脑萎缩等；心电图可见QT间期的延长。 5、鉴别诊断:由于PA的临床表现缺乏特异性,临床误诊率较高,因此对于原因不明、反复发生的呕

12、吐、惊厥、难以纠正的酸中毒、肌张力异常、昏迷和发育落后,尤其有类似家族史者应考虑到本病。对患儿及早进行血尿常规、血气分析、血氨、血乳酸、血糖和心肌酶谱等一般生化检查，确诊有赖于血串联质谱氨基酸/酰基肉碱分析及尿有机酸谱分析，酶活性分析或基因诊断可进一步明确诊断。6、治疗措施:（1）应以低蛋白、高热量饮食为主，限制天然蛋白质的摄入。急性期应以中止蛋白质摄入、静脉输入葡萄糖和纠正酸中毒为主，必要时进行腹膜透析和血液透析。病情稳定后可给予去除异亮氨酸、缬氨酸、蛋氨酸、苏氨酸的特殊奶粉或氨基酸粉，婴幼儿期天然蛋白质摄入量应控制在0.61.2g/kg.d（见表1.）。表1. 丙酸血症患者每日天然蛋白质和

13、特殊氨基酸摄入限量年龄蛋白质 缬氨酸 异亮氨酸苏氨酸甲硫氨酸g/ ( kgd) 03个月1. 21. 8 65105 mg/kg 70120 mg/kg 50135 mg/kg 2050 mg/kg36个月1. 01. 5 6090 mg/kg 60100 mg/kg 50100 mg/kg 1545 mg/kg69个月0. 81. 33575 mg/kg 5090 mg/kg 4075 mg/kg 1040 mg/kg9个月1岁0. 61. 2 3060 mg/kg 4080 mg/kg 2040 mg/kg 1030 mg/kg14岁0. 61. 2 500800 mg/d 480730

14、mg/d 400600 mg/d 180390 mg/d47岁0. 61. 2 7001 100 mg/ d 6001 000 mg/d 500750 mg/d 250500 mg/d711岁0. 51. 1 8001 250 mg/ d 7001 100 mg/d 600900 mg/d 290550 mg/d1115岁0. 41. 0 1 0001 600 mg/d 7501 300 mg/d 8001 200 mg/d 300800 mg/d1519岁0. 40. 8 1 1002 000 mg/d 8001 500 mg/d 8001 400 mg/d 300900 mg/d 19岁0

15、. 30. 6 9002 000 mg/ d 9001 500 mg/d 8001 500 mg/d 2501 000 mg/d（2）适当补充左旋肉碱可有效促进丙酸及其代谢产物的排泄，一般剂量为30100mg/(kg.d),急性期可增至100200mg/(kg.d)。（3）同时应保证维生素、微量元素和矿物质的摄入。（4）由于体内丙酸一部分是由肠道细菌的代谢产生吸收入血液,新霉素（50 mg/ kg.d）和甲硝唑（1020 mg/ kg.d）可抑制肠道细菌的繁殖代谢,减少肠道细菌代谢产生丙酸。（5）口服促肠蠕动剂（氨甲酰谷氨酸）可明显降低血氨水平,减少尿丙酰甘氨酸的排泄,增加游离肉碱和总肉碱水平

16、,从而改善PA患儿代谢稳定性。（6）近几年肝移植作为一种治疗PA的方法已取得明显进步，由于多数PA患儿伴有严重的脑损伤,肝移植应尽早进行。7、预后估计本病预后取决于发病和治疗的早晚，以及病情的严重程度。已发生脑萎缩、神经系统损害者预后差。8、病情告知要点（必须交待、告知的项目）（1） 属基因缺陷病，无法根治；（2） 为常染色体隐性遗传病，每一胎的再发风险为25%应对（3） 所有患者及其家庭成员提供必要的遗传咨询，对高风险胎儿进行产前诊断。（4） 若出现反复呕吐、呼吸困难、惊厥、发热等临床症状，及时入院治疗。9、随访治疗期间，1-3个月检测血尿氨基酸质谱分析，检测血尿常规、血糖、血脂、白蛋白、肝

17、肾功能、心肌功能、维生素D水平等，每6个月至1年监测体格发育，每年评价一次智能发育情况。10、制定依据：国内外最新权威性指南+相关教材+临床经验（近5年参考文献）；（1） 临床遗传代谢病（人民卫生出版社）2015.6（2） BaumgartnerMR, HrsterF, Dionisi-Vici C, et al. Proposed guidelines for the diagnosis and management of methylmalonic and propionic acidemia.Orphanet J Rare Dis, 2014, 9:130.（3） 韩连书, 胡宇慧. 丙酸血症发病机制及诊治研究进展. 实用儿科临床杂志,2008, 23(20):1561-1563.罕见病诊疗指南2019-99.丙酸血症