解热镇痛和非甾体抗炎-课件.ppt

1、LOCOXPGGsPGH2PGsPGPGTAX2HOOOO化学名化学名2-2-（乙酰氧基）苯甲酸（乙酰氧基）苯甲酸（2-(Acetyloxy)benzoic acid2-(Acetyloxy)benzoic acid）。）。又名：乙酰水杨酸。又名：乙酰水杨酸。2023年8月23日星期三COOHO COCH3乙酰基转移到环氧化酶上AspirinH2O环氧化酶（活性形式）乙酰环氧化酶（非活性）COOHOHCH3COOHSalicylic acid 水杨酸Salicylic acid阿司匹林Acetylsalicylic acid ONHOHOHOOOHOHOOHOOGlycinOOHOGlucOO

2、GlucOHOOHOHHO水杨酰甘氨酸Salicylglycine水杨酸葡萄糖醛酸Glucuronide水杨酸葡萄糖醛酸Glucuronide黄色蓝至黑色OOHOOHOHOOHHOOOOOOHOOOOHOHOOH+OHOOHOOOHOOH或OHOOHOOOOHOOOHFe/3+Fe3+OOHOHOOHOH+OOOOOHOOH2SO47075OOHOOOOO+OOOOOOOOOO+OOO+OHOHOOOOOOHOOOHOOOOOOOO化学名化学名N N-（4-4-羟基苯基）乙酰胺羟基苯基）乙酰胺（N-N-(4-Hydroxyphenyl)acetamide(4-Hydroxyphenyl)ace

3、tamide）商品名：扑热息痛。商品名：扑热息痛。HOHNOFe,HClAcOHHONH2HONO2HOHNO葡萄糖醛酸结合物主要反应主要反应 引起高铁血红蛋白血症,溶血性贫血 引起血红蛋白血症、溶血的贫血，毒害肝细胞 N-乙酰基亚胺醌毒性代谢物GSH肾排泄 引起肝坏死、肾 衰竭 N-乙酰半胱氨酸HONOOHNHOHONHOONH2ONHONOHO肝蛋白ONONOHOSNHOOHONOHOSG主要反应NHOGlyOO ONHOOSHO硫酸酯主要反应主要反应乙酰苯胺对乙酰氨基酚非那西丁NNOHOO化学名化学名4-4-丁基丁基-1-1-（4-4-羟基苯基）羟基苯基）-2-2-苯基苯基-3-3，5-

4、5-吡唑烷二酮吡唑烷二酮（4-Butyl-1-(4-hydroxyphenyl)-2-phenyl-3,5-4-Butyl-1-(4-hydroxyphenyl)-2-phenyl-3,5-pyrazolidinedionepyrazolidinedione）。）。NNO安替比林Phenazone氨基比林Aminophenazone安乃近Metamizole SodiumNNONSOOO-Na+NNON3 3，5-5-吡唑烷二酮类药物吡唑烷二酮类药物NNOONNOOONNSOOO磺吡酮Sulfinpyrazone保泰松Phenylbutazone-酮保泰松-ketophenylbutazone

5、NHNHOORHNHNHOORNHNHOORH+H+H3 3,5-5-吡唑烷二酮类药物的抗炎作用与化合物的酸性有密切吡唑烷二酮类药物的抗炎作用与化合物的酸性有密切关系。关系。3 3,5 5位的二羰基增强位的二羰基增强4-4-位的氢原子酸性，这归因于位的氢原子酸性，这归因于存在如下共振式：存在如下共振式：吡咯、异f唑环替代吡唑环有活性环戊烷、环戊烯烷无活性12345NNOOOH活性增加,CH3,NH2也有活性H,活性增加,CH3取代活性消失丙基、烯丙基也有抗炎作用,-羟基正丁基无活性,-酮基正丁基活性增加Cl,PhenylbutazonePhenylbutazone的构效关系的构效关系 羟布宗O

6、xyphenbutazone-羟基保泰松-hydrophenylbutazone保泰松phenylbutazoneNNOONNOOOHNNOOOGluNNOOOHNNOOOHOHNNOOO-酮保泰松-ketophenylbutazoneNNOOOHGluNNOOGlu HNNHOH+NH2NH2HONHNH2HONNOOOHOOOHOH+化学名为化学名为N-（2，3-二甲基苯基）氨二甲基苯基）氨基基-苯甲酸苯甲酸（2-(2,3-Dimethylphenyl)amino benzoic acid）OOHHNOOHNHClClOOHNHFFFOOHNHCl甲氯芬那酸Meclofenamic aci

7、d氟芬那酸Flufenamic acid氯芬那酸Chlofenamic acidNOOHOOCl化学名化学名2-甲基甲基-1-（4-氯苯甲酰基）氯苯甲酰基）-5-甲甲氧基氧基-1H-吲哚吲哚-3-乙酸乙酸1-(4-Chlorobenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-1H-indole-3-acetic acidNHNH2HONHHOOOHNH25-羟色胺Serotonin色氨酸Tryptophan舒林酸Sulindac齐多美辛ZidometacinOHFOSONOHOOON3NOOGluOOClNOOHOOClNOOHHOOClNHOOGluHONHOOHHONHOOHONOC

8、lONHNNOOHHNNH2ONH2ONOOClOHONOClONH2ClOClN1.NaNO2,HClOHOOHA cHCl2.SnCl2OOHOOHOOH布替布芬Butibufen4-异丁基苯乙酸IbufenacArOOHXS构型对位也可以取代芳基、杂环、脂环等引入甲基或乙基非共平面间位F，Cl，活性增强药物名称 化学结构 作用 强度 药物名称 化学结构 作用 强度 布洛芬 Ibuprofen OOH 1/10 萘普生 Naproxen OHOHO 1 氟比洛芬 Fluprofen OOHF 5 吲哚洛芬 Indoprofen NOOOH 2 酮洛芬 Ketoprofen OOHO 1.5

9、 吡洛芬 Pirprofen NOOHCl 1 OHO1.AgNO3,OH2.HHO1.NaOH2.HClOOOONa-CA lCl3ClCH2COOC2H5CH3CH2ONaCH2CHCH3CH3COClOOOHH OOOHHOOOOOHOOHOOHOOHOOH葡萄糖酸苷葡萄糖酸苷OOHOH去氢松香胺拆分OOHO 2.HCl1.H2O2,NaOHOOHOOOOOOHC2H5OC2H5BF3OOOOCH3ONaClCH2COOCH3OO AlCl3(CH3CO)2OONaOH(CH3)2SO4HOONaNHClClO化学名化学名2-2-（2 2，6-6-二氯苯基）氨基二氯苯基）氨基 苯乙酸钠苯

10、乙酸钠Sodium 2-(2,6-Dichlorophenyl)amino benzeneaceticSodium 2-(2,6-Dichlorophenyl)amino benzeneacetic acid acid）HOONHClClHOOHHOONHClClOHHOONHClClOHHOONHClClHOHOONHClCl NaOHClClNO AlCl3ClCH2COClOHClClONaONHClClNH2HNClCl芬氯酸Fenclofenac托美汀TolmetinONOHO佐美酸ZomepiracOHONClOHOOOClClSNNHNOOHOO化学名化学名2-2-甲基甲基-4-

11、4-羟基羟基-N N-（2-2-吡啶基）吡啶基）-2-2H H-1-1，2-2-苯并噻嗪苯并噻嗪-3-3-甲酰胺甲酰胺-1-1，1-1-二氧化物二氧化物（4-Hydroxy-2-methyl-4-Hydroxy-2-methyl-N-N-2-pyridinyl-22-pyridinyl-2H-H-1,2-benzothiazine-3-1,2-benzothiazine-3-carboxamide 1,1-dioxidecarboxamide 1,1-dioxide）。别名炎痛昔康。）。别名炎痛昔康。SCONHROHCH3OOR=R=R=NNSNSCH3SCONHORCH3OONR=R=COC

12、H=CHC6H5CHOCOOC2H5CH3SCONHOHCH3OONR=R=SRHClnR R1 1为甲基时，活性最强，而为甲基时，活性最强，而R R则可以是芳核或芳杂环。此则可以是芳核或芳杂环。此类药物多显酸性，其类药物多显酸性，其p pK Ka a值在值在4-64-6之间。芳杂环取代时的之间。芳杂环取代时的酸性大于芳香核衍生物。这些使得酸性更强，且更有利酸性大于芳香核衍生物。这些使得酸性更强，且更有利于电荷分散而稳定于电荷分散而稳定 NHNSNO-OOOSNOHNHONOOH+NHOSNOOONSNONOHNOO舒多昔康SudoxicamHOOSNOHNONSOSNOHNOONOH依索昔康

13、Isoxicam噻吩昔康TenoxicamNHOOSNOHONSOOSNOHNONSH美洛昔康MeloxicamSNOOONaClCH2COOC2H5DMFSNOOOOONaOC2H5SNHOHOOOOSNOHOOOO(CH3)2SO4NaOHSNOHOONHONNNH2NNFFFSH2NOO化学名化学名4-5-4-5-（4-4-甲基苯基）甲基苯基）-3-3-三氟甲基三氟甲基-1-1H H-吡咯吡咯-1-1-基基 苯磺酰胺苯磺酰胺（4-5-4-5-（4-5-(4-Methylphenyl)-3-(trifluoromethyl)-14-5-(4-Methylphenyl)-3-(trifluo

14、romethyl)-1H H-pyrazol-1-ylbenzenesulfonamidepyrazol-1-ylbenzenesulfonamide）,别名别名celecoxibcelecoxib120位精氨酸亚铁红素120位精氨酸憎水区域憎水区域袋状亲水区385位酪氨酸COX-1COX-2+385位酪氨酸120位精氨酸385位酪氨酸120位精氨酸385位酪氨酸COX-1COX-2+磺酰胺侧链的氮与513位精氨酸和90位组氨酸形成氢键-SBrFSNH2OOOSOOODup607罗非昔布Rofecoxib根据构效关系的研究，发现分子中的两个苯核较为重要，特别根据构效关系的研究，发现分子中的两个

15、苯核较为重要，特别是在苯核的是在苯核的4 4位以磺酰胺基或甲磺酰基取代活性最强，若其它位以磺酰胺基或甲磺酰基取代活性最强，若其它取代基时，其活性较低。在另一个苯核的对位应有取代基如甲取代基时，其活性较低。在另一个苯核的对位应有取代基如甲基、甲氧基、氯、溴、氟。但以氟取代物活性最强。在分子中基、甲氧基、氯、溴、氟。但以氟取代物活性最强。在分子中易变部位为其五元环。五元环可以为噻吩、噻唑、吡咯、噁唑、易变部位为其五元环。五元环可以为噻吩、噻唑、吡咯、噁唑、咪唑、噁唑酮、环戊烯等，当在五元环上存在与其共平面的取咪唑、噁唑酮、环戊烯等，当在五元环上存在与其共平面的取代基时，活性较强，尤其是三氟甲基，如罗非昔布代基时，活性较强，尤其是三氟甲基，如罗非昔布。NNFFFSH2NO O与523位的缬氨酸结合4-位以氟取代最佳此部分变化最大，多数为五元环，以平面结构为多，且在环上连有一吸电基团Celebrex Celebrex 的代谢的代谢NNFFFSH2NO OOHONNFFFSH2NO OOHNNFFFSH2NO OOGluCelebrexCelebrex的合成的合成NNFFFSH2NO OO+FFFOONaOCH3CH3OHOFFFHONH2SH2NOONH2.HClEtOH