偶联反应在医药工业上的应用培训课件.ppt
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- 反应 医药工业 应用 培训 课件
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1、偶联反应在医药工业偶联反应在医药工业上的应用上的应用Suzuki-Miyaura Coupling一、反应通式:一、反应通式:2偶联反应在医药工业上的应用二、反应机理二、反应机理3偶联反应在医药工业上的应用三、三、Suzuki-Miyaura Coupling在医药工业中的应用实例在医药工业中的应用实例1.Boronic Acid and Aryl Chloride Coupling 2.Boronic Acid and Aryl Bromide Coupling 3.Boronic Acid and Aryl Iodide Coupling 4.Boronic Acid and Alkeny
2、l Triflate Coupling 5.Borane and Aryl Halide Coupling 6.Borane and Alkyl Halide Coupling 7.Boronic Ester and Aryl Halide Coupling 8.Boronic Ester and Alkyl Halide Coupling 9.Borate Complexes4偶联反应在医药工业上的应用1.Boronic Acid and Aryl Chloride Coupling 1、最初的三步合成路线:化合物1氨基先用乙酰基保护,然后与苯硼酸偶联,最后脱保护得到化合物5。2、改进后工艺
3、:化合物1的氨基做成亚胺保护,然后直接与苯硼酸偶联,最后在后处理时用盐酸(3N)脱保护得到化合物5。co-workers at Pfizer5偶联反应在医药工业上的应用1、Pd2(dba)3三三(二亚苄基丙酮二亚苄基丙酮)二钯二钯,P(t-Bu)3,KF,THF,无水条件,无产物2、更换溶剂如二氧六环,碱如Cs2CO3,CsF,or K3PO4,也无产物3、发现水能促进反应,Pd2(dba)3,P(t-Bu)3,and Na2CO3 in THF/H2O4、对反应条件充分的研究发现Dimroth rearrangement 在溶剂DMAc,MeCN和EtOH中很快,但在1,4-dioxane,
4、THF和2-MeTHF中很慢;5、溶剂水的用量也是关键,水比例太大会促进重排副产物的生成,水太少会降低反应速率。Researchers at Merck6偶联反应在医药工业上的应用Chung and co-workers at Merck 类风湿性关节炎和牛皮癣候选药物(16)2、改进工艺:采用两相反应体系,硼酸(14)1.25 equiv,Na2CO3a.q.toluene/Pd(OAc)2(1 mol%),PPh3(3mol%),KCl(0.1 equiv),n-Bu4NCl(0.1 equiv),90,2.0-2.5,Y=91%(EtOAc重结晶)。3、研究员们发现制备苯硼酸时残留的副产
5、物i-PrOH会促进偶联反应的进行,从而进一步改进工艺:1.1 equiv of boronic acid,Pd(OAc)2(1 mol%),PPh3(2 mol%),and Na2CO3 in i-PrOH1、最早偶联条件:PdCl2(dppf)/toluene/reflux,硼酸(14)2.0-2.5 equiv。该条件下苯硼酸14使用的当量大。7偶联反应在医药工业上的应用2.Boronic Acid and Aryl Bromide Coupling1、Pd(PPh3)4催化,价格高,Pd残留量大(40-80 ppm of Pd)。2、Pd/C易得,价格便宜,易清除。3、Pd/C(1.2
6、mol%),Na2CO3,1:1 MeOH/H2O,refluxSmithKline Beecham Pharmaceuticals治疗抑郁症候选药物治疗抑郁症候选药物8偶联反应在医药工业上的应用1、最初偶联催化剂为PdCl2(dppf),反应效果好,但偶联产物32重金属残留严重超标Pd(3500 ppm)、Fe(1160 ppm)。2、优化后工艺催化剂为2.6 mol%Pd/C,K2CO3 做碱,溶剂 10:1(v/v)DMF/H2O,80 C,中间体32收率 85-92%,重金属残留18-80 ppm of Pd。Merck9偶联反应在医药工业上的应用Yates and co-worker
7、s at Eli Lilly 抗肿瘤活性化合物(41)关键中间体40的制备:1、最初反应条件:Pd(OAc)2/PPh3。该条件缺点:反应重现性差,溴化物38的质量差异对反应影响大,重金属残留难以控制(Pd levels varying from 20 to 1000 ppm)。2、5%Pd/C,t-BuOH;重金属残留低(低于20 ppm),产物易分离。10偶联反应在医药工业上的应用Researchers at Merck(默克)(默克)骨质疏松类药物(骨质疏松类药物(44)1、最先路线采用化合物42与Boc保护的43偶联。反应条件:5 mol%PdCl2(dppf).CH2Cl2,Na2C
8、O3,DMF/H2O,90。但后续脱除Boc时产生大量腈基水解为酰胺的杂质45。2、筛选了钯催化剂(Pd2(dba)3,Pd(OAc)2,PdCl2(dppf).CH2Cl2)、膦配体、碱和溶剂,发现不用Boc保护的43也能与42偶联。反应条件:3mol%PdCl2(dppf).CH2Cl2,K2CO3,DMF/H2O,80.该条件下得到44粗品中Pd和Fe残留8000ppm,柱层析或是用P(n-Bu)3简单处理无法除去。3、重金属的除去。将44粗品溶于乙酸乙酯(其中含20 mol%PBu3),然后用乳酸水溶液处理,水相Na2CO3碱化,乙酸乙酯萃取,粗品再用甲苯重结晶,Pd和Fe残留50 p
9、pm。11偶联反应在医药工业上的应用 联苯(48)由2-氟苯硼酸(46)和溴苯(47)在(allyl)PdCl2(1.0 mol%)、P(t-Bu)3(2.4 mol%)(10%in hexane)、THF/H2O(3:1)、45-50条件下反应2h制备而得,联苯(48)用H2O/i-PrOH结晶纯化,Y=85%,纯度:96.3%。Gauthier and co-workers at Merck(默克)12偶联反应在医药工业上的应用1、化合物(60)和PhB(OH)2(2)的偶联PdCl2(dppf).CH2Cl2(1 mol%)toluene/H2O/DMF。用heptane/toluene
10、体系重结晶得到中间体(61),收率88%。Scientists at Banyu Pharmaceutical and Merck reported the preparation of 62(万有(万有&默克)默克)二溴吡嗪(63)在Et3SiH,Pd(OAc)2,PPh3,Na2CO3,DME/EtOH/H2O,80 条件下还原得到单溴吡嗪(60)。体系冷却后,加入苯硼酸(2)、Na2CO3,体系重新加热至80 反应2 h。用heptane/toluene体系重结晶得到中间体(61),两步收率87%。13偶联反应在医药工业上的应用Li and co-workers at Pfizer(辉瑞
11、)类风湿性关节炎治疗药物(66)1、PdCl2(dppf).CH2Cl2,CsF,K2CO3,2-MeTHF/H2O,70。2、CsF的加入主要为抑制苯硼酸(65)的去硼化副反应,这种多氟苯硼酸一般容易发生去硼化反应。3、产物66重金属残留严重超标Pd(2100 ppm)、Fe(3200 ppm)。研究员认为是重金属与化合物中显弱碱性的三氮唑部分螯合导致的重金属残留。于是研究员们采用了碱性更强的碱(如TEA)在异丙醇中与产物一起回流处理,重金属残留低于10ppm。14偶联反应在医药工业上的应用Researchers at Abbott incorporated(雅培)通过Suzuki偶联制备一
12、种手性苯甲酸(74)反应条件:PdCl2(dbpf),K2HPO4,K3PO4,DME/H2O/EtOH at rt for 4 h.2-arylpyrrole 73 was isolated after crystallization from MeOH in 73%yield.15偶联反应在医药工业上的应用Merifield and co-workers at AstraZeneca(阿斯利康.英国)治疗发炎性或过敏性哮喘和鼻炎候选药物(78)1、最初的反应条件由药化组提供,Pd(PPh3)4,Na2CO3,EtOH/H2O.2、反应条件的筛选Pd(OAc)2/P(p-tolyl)3为最佳
13、催化体系,Ethanol,methanol,or IMS为最佳溶剂,脱气以抑制苯硼酸的自身偶联3、最终方案首先处理催化剂,将1 mol%Pd(OAc)2 和 5 mol%P(p-tolyl)3 在 IMS 中室温搅拌 3-5 h。然后把上述催化剂加入苯硼酸(76)、溴代噻吩(75)以及Na2CO3、H2O/IMS的混合物中加热至回流反应。16偶联反应在医药工业上的应用Fray and co-workers at Pfizer(辉瑞)治疗疼痛药物(82)1、最初反应条件:Pd(PPh3)4,H2O,高温。收率低。2、优化工艺Fray和同事选用富电子、空间位阻大的膦配体发展了一系列反应条件,最优方
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