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1、培美曲塞不良反应文献阅读培美曲塞的药理作用 培美曲塞（PEM）是一种结构上含有核心为吡咯嘧啶基团的抗叶酸制剂，通过破坏细胞内叶酸依赖性的正常代谢过程，抑制细胞复制，从而抑制肿瘤的生长。体外研究显示，培美曲塞能够抑制胸苷酸合成酶、二氢叶酸还原酶和甘氨酰胺核苷酸甲酰转移酶的活性，这些酶都是合成叶酸所必需的酶，参与胸腺嘧啶核苷酸和嘌吟核苷酸的生物再合成过程，培美曲塞通过运载叶酸的载体和细胞膜上的叶酸结合蛋白运输系统进入细胞内。培美曲塞的副作用 培美曲塞的副作用可在各系统均有表现，如血液和淋巴系统、胃肠道系统、肝胆、肾脏、新陈代谢系统、神经毒性、眼睛、皮肤及皮下组织各系统的异常。说明书中提到单药使用最

2、常见的不良反应(发病率20%)的表现是疲劳、恶心和厌食症。随机接受培美曲塞和顺铂治疗的患者，发生率在1和5之间（包括5）的临床相关的毒性反应包括：AST，ALT和GGT升高，感染，发热，中性粒细胞减少性发热，肾衰竭，胸痛和荨麻疹；发生率1%的临床相关的毒性反应包括心率失常和运动神经元病。随机接受培美曲塞单药治疗的患者，发生率在1和5之间（包括5）的临床相关的毒性反应包括：神经障碍，运动神经元病，腹痛，肌酐升高，中性粒细胞减少性发热，无中性粒细胞减少性感染，变态反应/过敏和多型红斑；发生率1%的临床相关的毒性反应包括室上性心率失常。说明书外罕见的不良反应，国内文献见相关报道有PEM致迟发荨麻疹性

3、血管炎，PEM致肾功能不全、消化道出血，甚至致腹泻、多器官功能衰竭死亡1。PEM国外报道的不良反应中除了可预料到的骨髓抑制，伴或不伴发热的的感染、腹泻和粘膜炎外。近2年有见个案报道的是PEM引起双下肢浮肿及液体潴留2，也曾见报道PEM致肺毒性的案例3.1 潘乃群,张慧.培美曲塞不良反应J.中国误诊学杂志,2011,11(4):861.2Katsenos S,Psara A,Panagou C.Pemetrexed-induced cellulitis:A rare toxicity in non-small cell lung cancer treatment.J Oncol Pharm Pr

4、act,2012,Feb 22.3Breuer S,Nechushtan H.Pemetrexed-induced lung toxicity:a case report.n Oncol(R Coll Radiol).2012,24(1):76-7.PEM色素沉着的文献报道 Dasanu等4报道了1例53岁黑人男性患者在继紫杉醇+顺铂一线治疗后使用PEM，2个月内指甲和趾甲出现横竖交叉的网状色素沉着，随后色素带弥散覆盖甲面，伴随凹甲、脆性增加、营养缺失等症状。Hureaux等5报道了1例75岁男性患者在放疗之后使用PEM，出现放射性皮炎，大片红色斑丘疹伴瘙痒，随后出现放疗部位皮肤色素沉着，第3

5、疗程时皮肤颜色仍然为淡褐色。4Dasanu CA,Wiernik PH,Vaillant J,et al.A complex pattern of melanonychia and onycholysis after treatment with pemetrexed for lung cancer.Skinmed.2007,6(2):95-6.5J.Hureauxa,Y.Le Guena,C.Tuchais,et al.Radiation recall dermatitis with pemetrexed.Lung Cancer,2005,50:255-258.SCHALLIER等6等报道了

6、1例59岁男性白种人患者使用PEM第二疗程开始时手掌、脚掌出现了淡褐色色素沉着现象，无伴瘙痒、红肿、热、痛，掌面皮肤呈干燥、粗糙状。停药3周后色素沉着消退。6D.Schallier,L.Decoster,J.Degreve.Pemetrexed-induced Hyperpigmentation of the Skin.Anticancer Research,2011,31:1753-1756.PEM引起色素沉着的机制 由于PEM引起色素沉着报道较为罕见，目前PEM引起色素沉着的机制尚未得到解释。Hureaux5认为PEM引起放疗后皮肤色素沉着与其他细胞毒性药物如紫杉醇、阿霉素、5-氟尿嘧啶、

7、吉西他滨等引起放射性色素皮炎的机制有可能相同，色素沉着的病因可能涉及血管损伤，上皮干细胞缺陷，上皮干细胞敏感性增加或药物过敏反应。而有人考虑PEM引起的网状色素沉着是一种独特的选择性色素调节紊乱的表现形式，与一般的皮肤的新陈代谢，内环境紊乱而致色素沉着机制不同7。7Leila Tolaymat,MD,Mayo Clinic,et al.Pemetrexed-induced generalized reticulate hyperpigmentation.J Am Acad Dermatol,2009,3:AB161.预防与建议 一般来说，PEM的主要副作用还是主要表现为骨髓抑制、黏膜炎和皮疹。其中骨髓抑制具有剂量依赖性，而皮疹的预防主要是通过化疗前后服用皮质类固醇药物地塞米松防治。药物说明书推荐剂量是培美曲塞静脉化疗前日、化疗当日、化疗次日连续3天每天口服地塞米松片4mg bid。在开始化疗之前1周每天补充叶酸0.4mg和维生素B12 1000ug，如出现严重不良反应，应使用甲酰四氢叶酸解救。