最新更新基因芯片与肿瘤遗传学相关知识介绍课件.pptx

1、 cancer genetics 肿肿 瘤瘤 遗遗 传传 学学肿瘤遗传学肿瘤遗传学 从遗传学的角度，研究肿瘤发生发从遗传学的角度，研究肿瘤发生发展的一门的分支学科。展的一门的分支学科。肿瘤发生的遗传现象肿瘤发生的遗传现象肿瘤发生的分子学机制肿瘤发生的分子学机制肿瘤的肿瘤的染染色体异常色体异常肿瘤发生的遗传易感性肿瘤发生的遗传易感性遗传性癌前病变与肿瘤遗传性癌前病变与肿瘤遗传性肿瘤遗传性肿瘤第一节第一节 肿瘤发生的遗传现象肿瘤发生的遗传现象肿瘤的家族聚集现象肿瘤的家族聚集现象一个家系在几代中有多个成员发生同一器官一个家系在几代中有多个成员发生同一器官或不同器官的恶性或不同器官的恶性肿瘤。肿瘤。癌

2、家族癌家族(cancer family(cancer family)WarthinWarthin（19311931）首报）首报G G家族，家族，后后HauseHause（19361936）、）、LynchLynch（19711971）相继研究确认）相继研究确认（一）肿瘤的家族聚集现象（一）肿瘤的家族聚集现象7 7代代842842个成个成员员9595名癌患名癌患者，者，113113个个癌癌 4848人结人结肠癌，肠癌，1818人人子宫内膜子宫内膜癌癌;19;19人人4040岁前岁前,13,13人人多发多发;72;72名名双亲之一为双亲之一为患患;男：女男：女=47=47：4848 Lynch 癌

3、家族综合征癌家族综合征（二）遗传性恶性肿瘤（二）遗传性恶性肿瘤1)1)视网膜母细胞瘤（视网膜母细胞瘤（retinoblstoma RB)retinoblstoma RB)儿童中一种眼内的恶性儿童中一种眼内的恶性肿瘤，肿瘤，1/21000-1/100001/21000-1/10000，4 4岁前发病岁前发病临床表现：临床表现：早期眼底灰白色早期眼底灰白色肿块；后期肿瘤长入玻璃体，肿块；后期肿瘤长入玻璃体，瞳孔呈黄色光反射被发现瞳孔呈黄色光反射被发现-“猫眼猫眼”。NoImage1 1、视网膜母细胞瘤（、视网膜母细胞瘤（RB)RB)遗传型（遗传型（25%)25%)：双侧；发病早，一岁半前发病双侧；

4、发病早，一岁半前发病 RB RB基因基因是一种抑癌基因，定位是一种抑癌基因，定位13p14.313p14.3RBRB蛋白与转录因子结合，抑制细胞周期调控蛋白与转录因子结合，抑制细胞周期调控G1G1向向S S期转化，抑制细胞增值。期转化，抑制细胞增值。非遗传型（非遗传型（75%75%）单侧；发病晚，两岁以后发病）单侧；发病晚，两岁以后发病遗遗传传型型RBRBRBrbrbrb生殖细生殖细胞突变胞突变体细胞体细胞突变突变非非遗遗传传型型RBRB体细胞体细胞突变突变体细胞体细胞突变突变RBrbrbrb发生机制发生机制二次突变学说（分子水平）二次突变学说（分子水平）2 2、肾母细胞瘤（、肾母细胞瘤（Wi

5、lmsWilms瘤瘤)婴幼儿恶性胚胎肿瘤，婴幼儿恶性胚胎肿瘤，WTWT为一种抑癌基因为一种抑癌基因。遗传性恶性肿瘤遗传性恶性肿瘤38%38%为遗传性，为遗传性，3/43/4为为4 4岁前发病，岁前发病，90%2090%20岁前发病岁前发病Del(11)(p11)Del(11)(p11)（三）遗传性癌前病变（三）遗传性癌前病变（ADAD）一些单基因遗传的疾病和综合征中，一些单基因遗传的疾病和综合征中，有不同程度的恶性肿瘤倾向，称为癌前有不同程度的恶性肿瘤倾向，称为癌前病变（病变（precancerious lesion），），AD。又称为家族性腺瘤样息肉症，在人群中的又称为家族性腺瘤样息肉症，在

6、人群中的发病率为发病率为1 1：100000100000。表现为青少年时结肠和直。表现为青少年时结肠和直肠已有多发性息肉，肠已有多发性息肉，9090未经治疗的患者将死未经治疗的患者将死于结肠癌。于结肠癌。APCAPC的基因现定位于的基因现定位于5q215q21。1 1、家族性结肠息肉综合征（、家族性结肠息肉综合征（ADAD）（familial polyposis coli,FPCfamilial polyposis coli,FPC）家族性结肠息肉综合征家系谱家族性结肠息肉综合征家系谱IV 1 2 3II 1 2 3 4 5 I 1 2 III 1 2 3 4 5 神经纤维瘤神经纤维瘤(抑癌基

7、因抑癌基因)遗传性癌前病变（遗传性癌前病变（ADAD）基底细胞痣（膜受体）基底细胞痣（膜受体）神经纤维肉瘤、纤维肉瘤、鳞癌神经纤维肉瘤、纤维肉瘤、鳞癌基底细胞癌基底细胞癌四、肿瘤的遗传易感性四、肿瘤的遗传易感性 肿瘤的发生肿瘤的发生特定的易感基因特定的易感基因外界环境因素外界环境因素肿瘤发生的遗传易感性肿瘤发生的遗传易感性染色体脆性部位与肿瘤染色体脆性部位与肿瘤染色体不稳定综合症与肿瘤染色体不稳定综合症与肿瘤免疫缺陷与肿瘤免疫缺陷与肿瘤环境中致癌剂与肿瘤环境中致癌剂与肿瘤（一）染色体脆性部位与肿瘤（一）染色体脆性部位与肿瘤罕见型脆性部位罕见型脆性部位5-5-嗅脱氧尿苷嗅脱氧尿苷 10q2510

8、q25远霉素敏感脆性部位远霉素敏感脆性部位16q22 17p1216q22 17p12特点：表达率较高（特点：表达率较高（13%），），呈孟德尔遗传呈孟德尔遗传叶酸敏感的脆性部位（如图）叶酸敏感的脆性部位（如图）普通型脆性部位普通型脆性部位特点：存在于一般人，表达率（特点：存在于一般人，表达率（1%）部位较多（部位较多（7171个）个）3p14 4q316q2611p1316q23染色体脆性与恶性肿瘤的关系染色体脆性与恶性肿瘤的关系罕见型脆性部位的表达可能为染色体重排提罕见型脆性部位的表达可能为染色体重排提供了条件供了条件例如恶性淋巴瘤的脆性部位例如恶性淋巴瘤的脆性部位12q1312q13，表

9、达率，表达率13%13%t t（1212；1414）（）（q13;q32)q13;q32)普通型脆性部位可作为恶性肿瘤的纵容部位普通型脆性部位可作为恶性肿瘤的纵容部位 例如：例如：WilmsWilms瘤是瘤是del(11)(p13p14)del(11)(p13p14)（二）染色体不稳定综合征与肿瘤（二）染色体不稳定综合征与肿瘤概念：一些疾病或综合征，由于其概念：一些疾病或综合征，由于其DNADNA修复缺陷而致修复缺陷而致染色体不稳定染色体不稳定，易发生断，易发生断裂或重排。在此基础上易患裂或重排。在此基础上易患白血病或其白血病或其他恶性肿瘤（他恶性肿瘤（ARAR）。1 1、BloomBloom

10、综合征（综合征（BS)BS)临床症状临床症状 身体矮小，面部露于日光部位出现红斑身体矮小，面部露于日光部位出现红斑皮疹，红斑呈蝴蝶状皮疹，红斑呈蝴蝶状-毛细血管扩张。毛细血管扩张。患者有免疫功能缺陷，患者有免疫功能缺陷，30岁左右常患岁左右常患白白血病或其他恶性肿瘤。血病或其他恶性肿瘤。BloomBloom综合征（综合征（BS)BS)细胞遗传学改变细胞遗传学改变1 1、姐妹染色体交换率高（、姐妹染色体交换率高（SCESCE）2 2、染色体断裂和重排、染色单体型交换、染色体断裂和重排、染色单体型交换、四射体四射体3、间期细胞内出现多个双微体间期细胞内出现多个双微体BloomBloom综合征（综合

11、征（BS)BS)分子遗传学改变分子遗传学改变1 1、基因定位于、基因定位于15q26.115q26.1，编码，编码159KD159KD蛋白蛋白-blm-blm3 3、blmblm蛋白缺失蛋白缺失DNADNA解链酶的活性解链酶的活性2 2、基因突变的类型：点突变、缺失、插入、基因突变的类型：点突变、缺失、插入此病属此病属 ARAR2 2、FanconiFanconi贫血（贫血（Fanconi anemiaFanconi anemia，FAFA）发病率为发病率为1/3500001/350000 全血细胞减少全血细胞减少 常伴有骨骼畸形、脑损伤、心脏和胃肠道病变常伴有骨骼畸形、脑损伤、心脏和胃肠道病

12、变 易患白血病、鳞癌（皮肤粘膜交界处）易患白血病、鳞癌（皮肤粘膜交界处）基因编码蛋白与基因编码蛋白与DNADNA修复有关（核酸外切酶）修复有关（核酸外切酶）3、共济失调毛细血管扩张症（、共济失调毛细血管扩张症（ARAR）进行性小脑宫济失调常、眼球不能随意运动、眼和面进行性小脑宫济失调常、眼球不能随意运动、眼和面部皮肤的毛细血管扩张；免疫力低下，易患部皮肤的毛细血管扩张；免疫力低下，易患T细胞白血细胞白血 肿瘤发病率比正常人高肿瘤发病率比正常人高100100倍倍 野生型野生型FAFA基因功能：基因功能：DNADNA修复有关；抑制细胞凋亡；参修复有关；抑制细胞凋亡；参与免疫反应；介导细胞多胰岛素的

13、反应；阻止基因重与免疫反应；介导细胞多胰岛素的反应；阻止基因重排等。排等。染色体自发断裂率增高染色体自发断裂率增高:白血病白血病14q1214q12，inv(7)inv(7)4、着色性干皮病着色性干皮病（xeroderma pigmentosum，XP）主要病变为皮肤色素沉积，伴有发育不良，主要病变为皮肤色素沉积，伴有发育不良，生长迟缓，智力低下等（生长迟缓，智力低下等（紫外线敏感紫外线敏感）易患皮肤癌、黑色素瘤、肉瘤等恶性肿瘤，易患皮肤癌、黑色素瘤、肉瘤等恶性肿瘤，致死性病变。致死性病变。DNA切除修复功能缺陷（核酸内切酶）切除修复功能缺陷（核酸内切酶）（三）免疫缺陷与肿瘤（三）免疫缺陷与肿

14、瘤人体的免疫系统人体的免疫系统T T细胞的免疫监视细胞的免疫监视杀灭新发生恶性细胞杀灭新发生恶性细胞肿瘤发生的始动肿瘤发生的始动遗传物质改变遗传物质改变恶性细胞恶性细胞肿瘤肿瘤1 1）遗传性免疫缺陷与肿瘤）遗传性免疫缺陷与肿瘤严重联合免疫缺陷症：严重联合免疫缺陷症：ADAD胸腺小。缺少胸腺小。缺少T T细胞和细胞和B B细胞细胞,不不能形成抗体，易感染能形成抗体，易感染腺苷脱氨酶（腺苷脱氨酶（ADA)ADA)缺乏缺乏 20q12-q13.120q12-q13.1临床表现：临床表现：病因：病因：2 2）获得性免疫缺陷与肿瘤）获得性免疫缺陷与肿瘤获得性免疫缺陷综合征（获得性免疫缺陷综合征（AIDS

15、)AIDS)或艾滋病或艾滋病临床表现：临床表现：艾滋病病毒感染艾滋病病毒感染生殖疾患及肿瘤生殖疾患及肿瘤病因：病因：患者免疫功能缺陷患者免疫功能缺陷细胞趋化因子受体细胞趋化因子受体5基因突变（基因突变（32个碱基缺失个碱基缺失）产生无功能蛋白产生无功能蛋白抗抗AIDS（有利突变）有利突变）（四）环境因子的代谢与肿瘤（四）环境因子的代谢与肿瘤肿瘤的发生肿瘤的发生特定的易感基因特定的易感基因外界环境因素（外界环境因素（环境因子环境因子）特定的易感基因特定的易感基因环境因子代谢环境因子代谢肿瘤肿瘤（一）芳烃羟化酶（一）芳烃羟化酶（AHH）代谢与肿瘤）代谢与肿瘤环境因子的代谢与肿瘤环境因子的代谢与肿瘤

16、多环芳烃（吸烟）多环芳烃（吸烟）AHH氧化氧化活性致癌剂活性致癌剂(肺癌肺癌)(二)谷胱甘肽谷胱甘肽-S-转移酶（转移酶（GST）解毒作用解毒作用AHH与GST协同，肺癌风险增高协同，肺癌风险增高4040倍（倍（多态多态）第二节第二节 染染色体异常与肿瘤色体异常与肿瘤19141914年年BoveriBoveri提出肿瘤染色体理论：提出肿瘤染色体理论：肿瘤细胞来源于正常细胞，染色体畸变是肿瘤细胞来源于正常细胞，染色体畸变是引起正常细胞向恶性细胞转化的主要原因。引起正常细胞向恶性细胞转化的主要原因。1、细胞内染色体改变引起细胞非正常增殖细胞内染色体改变引起细胞非正常增殖2、肿瘤细胞均可看到染色体异

17、常肿瘤细胞均可看到染色体异常一、肿瘤的染色体异常一、肿瘤的染色体异常-单克隆起源单克隆起源干系干系（stem line)stem line)：在一个肿瘤的细胞群体中，占主导地位的克隆就构在一个肿瘤的细胞群体中，占主导地位的克隆就构成其干系。成其干系。众数众数（modal)：干系的染色体数目。：干系的染色体数目。旁系旁系(side line)：除干系以外，还存在一些非主导的克隆除干系以外，还存在一些非主导的克隆1.1.肿瘤染色体数目异常肿瘤染色体数目异常u多为多为非整倍非整倍改变，改变，超、亚二倍体。超、亚二倍体。u实体瘤染色体数目为二倍体或三倍体、四倍体之间；实体瘤染色体数目为二倍体或三倍体、

18、四倍体之间；u癌胸、腹水中转移的癌细胞中可见六倍体、八倍体。癌胸、腹水中转移的癌细胞中可见六倍体、八倍体。如：胃癌如：胃癌 4646，XXXX（XYXY）+8 +8 46 46，XXXX（XYXY）+8+8，+9+9 2.2.肿瘤染色体结构异常肿瘤染色体结构异常标记染色体标记染色体：在肿瘤的发生发展过中，由于在肿瘤的发生发展过中，由于肿瘤细胞的增殖失控等原因，导致细胞有丝肿瘤细胞的增殖失控等原因，导致细胞有丝分裂异常并产生部分染色体断裂与重接，形分裂异常并产生部分染色体断裂与重接，形成成结构特殊的染色体。结构特殊的染色体。部分标记染色体能够在肿瘤细胞中部分标记染色体能够在肿瘤细胞中稳定遗传稳定

19、遗传，称为，称为特异性标记染色体，特异性标记染色体，是是非随机事件非随机事件，与肿瘤的恶性程度及，与肿瘤的恶性程度及转移能力密切相关转移能力密切相关特异性标记染色体特异性标记染色体PhPh染色体染色体19601960 诺维尔和亨格福德在美国费城从诺维尔和亨格福德在美国费城从CMLCML患者的细胞患者的细胞 中发现比中发现比G G组还小的近端染色体组还小的近端染色体19711971澳瑞尔登荧光显带法澳瑞尔登荧光显带法 22q22q大段缺失后剩余部分大段缺失后剩余部分19731973罗利罗利 t t（9 9；2222）(q34;q11)(q34;q11)19821982 德克雷思首次发现德克雷思首

20、次发现 融合基因融合基因ABL-BCRABL-BCR1 1 PhPh染色体致病的分子机制：染色体致病的分子机制：IgIgc-ablc-ablc-cisc-cis融合基因融合基因bcrbcr9 9c-ablc-ablIgIgbcrbcrc-cisc-cis22229q9q22q22q1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 14 15 19 20C-bcrC-bcr基因基因(130kb)(130kb)C-ablC-abl基因基因(280kb)(145kD(280kb)(145kD蛋白）蛋白）1b 1a 2 3 4 5 6 7 8 9 10 111-111-112-112-11PhPh染色体的染色

21、体的临床意义：临床意义：95%95%的的CMLCML是是PhPh阳性诊断依据阳性诊断依据根据根据PhPh的有无，可区别其它血液病的有无，可区别其它血液病可做愈后参考可做愈后参考NoImage14q14q+染色体染色体是是BurkittBurkitt淋巴瘤淋巴瘤的特异染色体的特异染色体75%75%患者有患者有14q14q+t(8;14)(q24;q32)t(8;14)(q24;q32)形成形成14q14q+8q8q-NoImage 实体瘤染色体丢失实体瘤染色体丢失肺癌肺癌 del(3)(p14p23)del(3)(p14p23)抑癌基因抑癌基因 PTPGPTPG丢失丢失非特异性染色体非特异性染色

22、体肺癌中肺癌中1p-1p-、6q-6q-胃癌中胃癌中 1p-1p-、7q-7q-u原发染色体改变并非肿瘤发生的始动因素，而是致原发染色体改变并非肿瘤发生的始动因素，而是致癌因子直接作用的结果，是癌因子直接作用的结果，是非随机非随机的，相对单一的；的，相对单一的；u继发继发染色体改变是癌变过程中细胞分裂紊乱的产物，染色体改变是癌变过程中细胞分裂紊乱的产物，是是随机的随机的，多样的，增生优势后变为非随机的，多样的，增生优势后变为非随机的u染色体改变染色体改变导致基因的激活、失活、转录调节异常、导致基因的激活、失活、转录调节异常、扩增、缺失改变，使细胞癌变，故是细胞癌变的重要扩增、缺失改变，使细胞癌

23、变，故是细胞癌变的重要环节；环节；二、染色体异常在肿瘤发生中的作用二、染色体异常在肿瘤发生中的作用一、癌基因一、癌基因二、抑癌基因二、抑癌基因三、转移抑制基因三、转移抑制基因第三节第三节 肿瘤发生的分子学机制肿瘤发生的分子学机制四、肿瘤的多步骤损伤学说四、肿瘤的多步骤损伤学说一、癌基因（一、癌基因（oncogene)oncogene)学说学说 1.定义定义：能引起细胞恶性转化的基因。：能引起细胞恶性转化的基因。2.2.癌基因的发现癌基因的发现NoImage1910 Rous1910 Rous发现，鸡发现，鸡肉瘤的无细胞抽提液，肉瘤的无细胞抽提液，注入健康鸡身上引起注入健康鸡身上引起肉瘤肉瘤RS

24、VRSV。1970 Baltimore1970 Baltimore和和TeminTemin发现病毒感染宿发现病毒感染宿主细胞，主细胞，RNARNA逆转录出逆转录出DNA,DNA,整合基因组。整合基因组。19711971 Dresberg Dresberg证明证明v-srcv-src是位于是位于RSVRSV基因组一端基因组一端的一个的一个RNARNA片断片断1971 Martin 1971 Martin 细胞的恶性转化为细胞的恶性转化为RSVRSV基因组中的基因组中的一个特定基因相关，即一个特定基因相关，即病毒癌基因病毒癌基因v-oncv-onc，命名，命名为为v-srcv-src。1076 1

25、076年年Bishop Bishop：用用v-src v-src 的的cDNAcDNA为探针，与正常鸡细胞杂为探针，与正常鸡细胞杂交，证实鸡细胞基因组有与交，证实鸡细胞基因组有与v-srcv-src同源的序同源的序列提出细胞癌基因或原癌基因列提出细胞癌基因或原癌基因C-SRCC-SRC。细胞癌基因或原癌基因的提出细胞癌基因或原癌基因的提出定义：定义：细胞癌基因细胞癌基因(cellular oncogene,c-onc)(cellular oncogene,c-onc)或原癌基因或原癌基因是动物和人类的正常细胞中是动物和人类的正常细胞中所具有的与病毒癌基因顺序大致相同的所具有的与病毒癌基因顺序大

26、致相同的DNADNA片段，具有潜在的细胞转化基因。片段，具有潜在的细胞转化基因。3.3.细胞癌基因的分类与功能细胞癌基因的分类与功能l生长因子生长因子l生长因子受体生长因子受体l蛋白激酶蛋白激酶 SRCl核内转录因子核内转录因子SIS INTSIS INT2 2 HST HSTERBBERBB1 1 FMS KIT ERBA FMS KIT ERBAl信号转导蛋白信号转导蛋白 RAS PIMRAS PIMMYC JUN FOS4.4.细胞癌基因的作用细胞癌基因的作用在发育过程中一定时间、一定地点、一在发育过程中一定时间、一定地点、一定组织中定量地表达，产生生命活动中所定组织中定量地表达，产生生

27、命活动中所必需的蛋白质，促进生长发育。必需的蛋白质，促进生长发育。在机体生长发育过程完成后，多处于封在机体生长发育过程完成后，多处于封闭状态，即不表达或低表达。一旦在错误闭状态，即不表达或低表达。一旦在错误时间、不恰当地点、不适量地表达，导致时间、不恰当地点、不适量地表达，导致细胞恶性转化。细胞恶性转化。5.5.细胞癌基因的激活细胞癌基因的激活l点突变点突变膀胱癌膀胱癌HRASHRAS癌基因癌基因1212位密码位密码子子GGCGGC变变GTCGTC甘氨酸为缬氨酸甘氨酸为缬氨酸l启动子的插入启动子的插入l基因扩增基因扩增l染色体易位或重排染色体易位或重排二、抑癌基因（二、抑癌基因（tumor s

28、uppressor genetumor suppressor gene）-抗癌基因（抗癌基因（anti-oncogeneanti-oncogene）概念：概念：是人类正常细胞中所具有的一类基因，是人类正常细胞中所具有的一类基因，对细胞增殖分化有调节作用。一对抑癌基对细胞增殖分化有调节作用。一对抑癌基因均丧失功能或活性后，形成隐性纯合状因均丧失功能或活性后，形成隐性纯合状态才失去抑制肿瘤发生的作用。态才失去抑制肿瘤发生的作用。1.1.抑癌基因的发现抑癌基因的发现1971 Harris1971 Harris发现发现小鼠恶性肿瘤细胞小鼠恶性肿瘤细胞正常小鼠细胞正常小鼠细胞不形成肿瘤不形成肿瘤融合杂种

29、细胞融合杂种细胞杂种细胞染色体丢失杂种细胞染色体丢失出现肿瘤特征出现肿瘤特征人宫颈癌人宫颈癌HelaHela细胞株细胞株正常成纤维细胞正常成纤维细胞融合杂种细胞融合杂种细胞抑制癌的发生抑制癌的发生正常基因组有抑制肿瘤形成的基因正常基因组有抑制肿瘤形成的基因2.2.几种抑癌基因及功能几种抑癌基因及功能1 1）视网膜母细胞癌基因（）视网膜母细胞癌基因（RB)RB)细胞水平：细胞水平：患者都有患者都有1313号染色体大小不等的号染色体大小不等的缺失，重叠部分为缺失，重叠部分为13q1413q141988 RB1988 RB基因基因逆转录病毒为载体逆转录病毒为载体导入视网膜母系胞瘤细胞系中导入视网膜母

30、系胞瘤细胞系中抑制肿瘤抑制肿瘤证明抑癌基因作用证明抑癌基因作用长长200kb,27200kb,27个外显子，个外显子，mRNAmRNA长长4.7kb4.7kb，928928个氨基酸，是一种能与个氨基酸，是一种能与DNADNA结合的结合的磷酸化蛋白质，另外，磷酸化蛋白质，另外，GGAAGTGAGGAAGTGA元件元件对对P53P53的作用敏感。的作用敏感。RBRB基因基因19861986完成完成RBRB基因的测序基因的测序:RBRB基因功能：基因功能：uRBRB蛋白质去磷酸化时，与细胞内转录因子蛋白质去磷酸化时，与细胞内转录因子E E2 2F F相结合，使细胞停止转录，细胞不能通过相结合，使细胞

31、停止转录，细胞不能通过G G1 1其控制点其控制点(R(R点点 )，不进，不进S S期，不增殖。期，不增殖。u另一方面，另一方面，RBRB蛋白质与蛋白质与DNADNA结合后直接抑制结合后直接抑制了细胞癌基因了细胞癌基因C-MYCC-MYC的表达，从而影响的表达，从而影响DNADNA的复的复制。制。2 2）肿瘤蛋白）肿瘤蛋白p53p53基因基因p53基因基因：17p13.1长长20kb20kb，1111个外显子个外显子mRNAmRNA长长2.8kb2.8kb，有，有393393个氨基酸组成个氨基酸组成产物为产物为p53p53蛋白质蛋白质Tp53Tp53基因功能：基因功能：编码一种编码一种磷酸化蛋

32、白质磷酸化蛋白质，是一种转录活性因子，是一种转录活性因子，可激活可激活RBRB、p21p21、p27p27cyclinEcyclinE和和CDK2CDK2的结合的结合抑抑制制转录因子转录因子E E2 2F F的活性的活性细胞细胞不能不能G G1 1进进入入S S期期阻止细胞分裂阻止细胞分裂三、肿瘤转移抑制基因三、肿瘤转移抑制基因1.1.转移抑制因子转移抑制因子(nm23H(nm23H1 1）2.2.金属蛋白酶的组织抑制因子金属蛋白酶的组织抑制因子2 2（TIMPTIMP2 2)nm23Hnm23H1 1基因：基因：17q12-q2117q12-q21，长，长8.5kb8.5kb，5 5个外显子

33、个外显子产物：产物：合成核苷二磷酸激酶合成核苷二磷酸激酶A A，影响微管形成，影响微管形成TIMPTIMP2 2基因：基因：17q22-q2517q22-q25产物可抑制胶原的裂解，从而抑制癌的转移产物可抑制胶原的裂解，从而抑制癌的转移抑癌基因抑癌基因 APC 5q21-q22APC 5q21-q22KRAS2 12p11.1-p12.1DCC 18q21Tp53 17p13.1转移抑制因子（转移抑制因子（nm23H1）17q12-q21Nm-23H1四、肿瘤的多步骤损伤学说四、肿瘤的多步骤损伤学说o树立质量法制观念、提高全员质量意识。23.7.1523.7.15Saturday,July 1

34、5,2023o人生得意须尽欢，莫使金樽空对月。10:42:5810:42:5810:427/15/2023 10:42:58 AMo安全象只弓，不拉它就松，要想保安全，常把弓弦绷。23.7.1510:42:5810:42Jul-2315-Jul-23o加强交通建设管理，确保工程建设质量。10:42:5810:42:5810:42Saturday,July 15,2023o安全在于心细，事故出在麻痹。23.7.1523.7.1510:42:5810:42:58July 15,2023o踏实肯干，努力奋斗。2023年7月15日上午10时42分23.7.1523.7.15o追求至善凭技术开拓市场，凭

35、管理增创效益，凭服务树立形象。2023年7月15日星期六上午10时42分58秒10:42:5823.7.15o严格把控质量关，让生产更加有保障。2023年7月上午10时42分23.7.1510:42July 15,2023o作业标准记得牢，驾轻就熟除烦恼。2023年7月15日星期六10时42分58秒10:42:5815 July 2023o好的事情马上就会到来，一切都是最好的安排。上午10时42分58秒上午10时42分10:42:5823.7.15o一马当先，全员举绩，梅开二度，业绩保底。23.7.1523.7.1510:4210:42:5810:42:58Jul-23o牢记安全之责，善谋安全

36、之策，力务安全之实。2023年7月15日星期六10时42分58秒Saturday,July 15,2023o相信相信得力量。23.7.152023年7月15日星期六10时42分58秒23.7.15谢谢大家！谢谢大家！o树立质量法制观念、提高全员质量意识。23.7.1523.7.15Saturday,July 15,2023o人生得意须尽欢，莫使金樽空对月。10:42:5810:42:5810:427/15/2023 10:42:58 AMo安全象只弓，不拉它就松，要想保安全，常把弓弦绷。23.7.1510:42:5810:42Jul-2315-Jul-23o加强交通建设管理，确保工程建设质量。

37、10:42:5810:42:5810:42Saturday,July 15,2023o安全在于心细，事故出在麻痹。23.7.1523.7.1510:42:5810:42:58July 15,2023o踏实肯干，努力奋斗。2023年7月15日上午10时42分23.7.1523.7.15o追求至善凭技术开拓市场，凭管理增创效益，凭服务树立形象。2023年7月15日星期六上午10时42分58秒10:42:5823.7.15o严格把控质量关，让生产更加有保障。2023年7月上午10时42分23.7.1510:42July 15,2023o作业标准记得牢，驾轻就熟除烦恼。2023年7月15日星期六10时42分58秒10:42:5815 July 2023o好的事情马上就会到来，一切都是最好的安排。上午10时42分58秒上午10时42分10:42:5823.7.15o一马当先，全员举绩，梅开二度，业绩保底。23.7.1523.7.1510:4210:42:5810:42:58Jul-23o牢记安全之责，善谋安全之策，力务安全之实。2023年7月15日星期六10时42分58秒Saturday,July 15,2023o相信相信得力量。23.7.152023年7月15日星期六10时42分58秒23.7.15谢谢大家！谢谢大家！