ARB降压以外的心血管获益金宏义课件.ppt

1、ARB和和ARB/HCTZ固定复方制剂固定复方制剂降压以外的心血管获益降压以外的心血管获益 高血压的全球负担高血压的全球负担高血压人数高血压人数 15.6 亿亿Kearney,et al.Lancet 2005;365:217-2232000年年2025年年增加增加60%(9.72亿亿)20002025IndiaChinaOther Asians54.0%77.1%中国中国其他地区其他地区51.2%54.4%25年增长率年增长率%高血压的全球负担高血压的全球负担:中国问题更加严重中国问题更加严重Kearney,et al.Lancet 2005;365:217-223荟萃分析荟萃分析6161项

2、回顾性观察研究项回顾性观察研究涵盖涵盖1 1百万人（百万人（40-8940-89岁）岁）SBP 降低降低2 mmHg降低缺血性心脏病降低缺血性心脏病死亡危险达死亡危险达7%控制心血管危险降压是关键控制心血管危险降压是关键Lewington et al.Lancet.2002;360:19031913Every mmHg matters!降低卒中危险降低卒中危险达达10%临床试验临床试验 基线基线 BP 治疗后治疗后 BPSTOP-2194/98159/81NORDIL173/106151/88 CAPPP161/99150/90LIFE174/98144/81HOT175/105142/83I

3、NSIGHT173/99138/82ASCOT-LLA164/95138/80VALUE154/88138/79 ASCOT-BPLA164/95137/78ALLHAT145/83136/76 ACCOMPLISH145/80132/74高血压临床试验中治疗后血压越来越低高血压临床试验中治疗后血压越来越低Adapted from Dahlof大多临床试验达到大多临床试验达到 DBP 80 mmHg很少临床试验达到很少临床试验达到SBP 140 mmHg没有临床试验达到没有临床试验达到SBP 95 mm Hg)两个层面两个层面随机分组随机分组Materson BJ et al.J Human

4、Hypertens 1995;9(10):791-796P0.01收缩压收缩压血压达标率血压达标率78606450Materson BJ et al.J Human Hypertens 1995;9(10):791-796两种抗高血压药物联合治疗研究两种抗高血压药物联合治疗研究血压达标率血压达标率两种抗高血压药物联合治疗中两种抗高血压药物联合治疗中包含利尿剂血压达标率高包含利尿剂血压达标率高收缩压收缩压P=0.07JNC-7 高血压治疗指南高血压治疗指南 血压与基线的变化血压与基线的变化(mmHg)氯沙坦氯沙坦50 mg单药治疗单药治疗8周周 16周调整至氯周调整至氯沙坦沙坦50 mg+HCT

5、Z 12.5 LIFE研究研究氯沙坦单药或合用氯沙坦单药或合用HCTZ显著降低血压显著降低血压Devereux et al.Current medical research and opinion.2007,23(2):259-270血压与基线的变化血压与基线的变化(mmHg)氯沙坦氯沙坦50 mg（n=2359）氯沙坦氯沙坦50 mg+HCTZ 12.5（n=1605）荟萃分析荟萃分析51项临床研究项临床研究氯沙坦单药或合用氯沙坦单药或合用HCTZ显著降低血显著降低血压压氯沙坦氯沙坦50-100 mg(n=2217)Conlin,PR et al.AJH 2000;13:418426血压与基

6、线的变化血压与基线的变化(mm Hg)氯沙坦氯沙坦50 100 mg (n=2217)厄贝沙坦厄贝沙坦 150 300 mg(n=610)缬沙坦缬沙坦80 160 mg(n=855)坎地沙坦坎地沙坦8-32 mg(n=593)替米沙坦替米沙坦20 160 mg(n=442)Conlin,PR.J Clin Hypertens 2000;2:253257各组间收缩压和舒张压均无显著性差异（各组间收缩压和舒张压均无显著性差异（P=NS）荟萃分析荟萃分析51项临床研究项临床研究所有所有ARB降压疗效无显著性差异降压疗效无显著性差异 氯沙坦氯沙坦50mg /HCTZ12.5mgConlin,PR et

7、 al.AJH 2000;13:418426荟萃分析荟萃分析43项临床研究项临床研究ARB/HCTZ降压达标率无显著性差异降压达标率无显著性差异 缬沙坦缬沙坦80mg /HCTZ12.5mg 厄贝沙坦厄贝沙坦150mg /HCTZ12.5mg 坎地沙坦坎地沙坦8mg /HCTZ12.5mg血压达标：舒张压血压达标：舒张压90mmHg或降低或降低 10mmHg氯沙坦单药或合用氯沙坦单药或合用HCTZ降压治疗依从性好降压治疗依从性好氯沙坦氯沙坦 氯沙坦氯沙坦 +HCTZBB BB +HCTZHCTZACEI ACEI +HCTZAdapted from Conlin无法坚持用药的结果无法坚持用药的

8、结果 停止治疗停止治疗Adapted from Conlin降压药依从性好可降低住院危险降压药依从性好可降低住院危险依从性依从性(%)所有原因所致住院危险所有原因所致住院危险(%)*p0.05 vs 80100%依从组(n=350)(n=344)(n=562)(n=921)(n=5,804)*Sokol et al.Med Care 2005;43:52130抗高血压治疗和降低心血管危险抗高血压治疗和降低心血管危险血压达标血压达标超越降压以外的作用超越降压以外的作用治疗治疗心血管心血管危险危险血压血压Adapted from DahlofLIFE研究：研究：ARB超越降压以外的益处超越降压以外

9、的益处 氯沙坦治疗组与阿替洛尔治疗组，在相似的降压疗效下氯沙坦治疗组与阿替洛尔治疗组，在相似的降压疗效下进一步降低心血管复合事件危险达进一步降低心血管复合事件危险达13%进一步降低脑卒中危险达进一步降低脑卒中危险达25%进一步逆转左室肥厚进一步逆转左室肥厚进一步降低新发房颤达进一步降低新发房颤达33%进一步改善进一步改善 IMTDahlof B,et al.Lancet 2002;359:995-1003LIFE 超声心动图亚组研究超声心动图亚组研究氯沙坦治疗组与阿替洛尔治疗组，氯沙坦治疗组与阿替洛尔治疗组，在相似的降压疗效下在相似的降压疗效下更显著降低更显著降低LVMI(p=0.011)更显

10、著降低左室重量更显著降低左室重量(p=0.009)左室腔直径增加更少左室腔直径增加更少(p=0.004)Devereux et al Circulation 2004;110:14561462.心肌营养素心肌营养素-1(-1(Cadiotrophin-1,CT-1)201个个 氨基酸蛋白氨基酸蛋白(21 kDa)细胞因子细胞因子IL-6 家族成员家族成员1.7 kb CT-1 mRNA在成人心脏表达在成人心脏表达编码区域在染色体编码区域在染色体 16p11.1-16p11.2Pennica D et al,Cytokine 1996;8:183-189gp130LIF-R信号传递通路信号传递通

11、路心肌肥大心肌肥大STATs心肌细胞心肌细胞纤维母细胞纤维母细胞心肌细胞心肌细胞刺激刺激CT-1CT-1CT-1Yamauchi-Takihara K et al,Int J Exp Pathol 2000;81:1-16心肌营养素心肌营养素-1-1与心肌肥大与心肌肥大心肌细胞心肌细胞纤维母细胞纤维母细胞氯沙坦可抑制氯沙坦可抑制AngII和心肌营养素和心肌营养素-1诱导的心肌肥大诱导的心肌肥大Wistar大鼠细胞SHR大鼠细胞(*P0.05,*P0.01 vs ANG II,P0.02 vs Wistar大鼠细胞)7.515.022.530.07.515.022.530.07.515.022.

12、530.07.515.022.530.0Basal ANG II ANG II+EXP3174*Basal ANG II ANG II+EXP3174*CT-1:18S(ADU)CT-1:18S(ADU)CT-1:18S(ADU)CT-1:18S(ADU)Lpez N et al,J Mol Cell Cardiol 2006;41:902-913基线基线 CT-1 CT-1+EXP31741470*-skeletal actin/18S(*P0.01 vs 基线 and CT-1+氯沙坦)4030*心肌厚度心肌厚度(m)253520基线基线 CT-1 CT-1+EXP31741050*MLC

13、-2v/18S基线基线 CT-1 CT-1+EXP3174氯沙坦可抑制心肌营养素氯沙坦可抑制心肌营养素-1诱导的心肌肥大诱导的心肌肥大Lpez N et al,J Mol Cell Cardiol 2006;41:902-913研究设计研究设计氯沙坦氯沙坦 50-100 mg/d+HCTZ 12.5-25 mg/d阿替洛尔阿替洛尔 50-100 mg/dMonths 0 2 4 6 12*(*评估评估 BP,LVMI and CT-1)(N=36)(N=34)从未接受治疗的从未接受治疗的高血压伴高血压伴 LVH患者患者氨氯地平氨氯地平2.5-10 mg/d或或Doxaz 1-10 mg/d G

14、onzlez A et al,J Hypertens 2005;23:2297-2304 氯沙坦组氯沙坦组 阿替洛尔组阿替洛尔组 基线基线 治疗后治疗后 基线基线 治疗后治疗后 SBP 158 3 143 4 *153 3 136 3*DBP 95 2 85 1 *91 2 84 2*氯沙坦和阿替洛尔组降压疗效相似氯沙坦和阿替洛尔组降压疗效相似*P 0.01,*P 0.005 与基线比较与基线比较 Gonzlez A et al,J Hypertens 2005;23:2297-2304P 0.05LVMI (g/m2)01601208040氯沙坦组氯沙坦组N.S.阿替洛尔组阿替洛尔组LVMI

15、 (g/m2)01601208040 基线基线 治疗后治疗后氯沙坦组更有效逆转左室肥厚氯沙坦组更有效逆转左室肥厚 基线基线 治疗后治疗后Gonzlez A et al,J Hypertens 2005;23:2297-2304CT-1 (fmol/mL)0100755025P 0.005CT-1 (fmol/mL)0100755025P 0.05*(*P 0.005 vs losartan group)氯沙坦组更有效降低血浆心肌营养素氯沙坦组更有效降低血浆心肌营养素-1氯沙坦组氯沙坦组阿替洛尔组阿替洛尔组 基线基线 治疗后治疗后 基线基线 治疗后治疗后Gonzlez A et al,J Hyp

16、ertens 2005;23:2297-2304Log CT-1 LVMI 降低降低(g/m2)2.62.21.81.41.0r=-0.534P 0.001-100-50050100150200治疗一年后的血浆治疗一年后的血浆CT-1CT-1与与LVMILVMI降低降低呈负相关呈负相关血浆心肌营养素血浆心肌营养素-1是评估是评估LVH程度程度和药物治疗有效性的重要指标和药物治疗有效性的重要指标Gonzlez A et al,J Hypertens 2005;23:2297-2304P0.001Wachtell K et al Am J Coll Cardiol 2005;45:705-7110

17、612182430364248546066012345678时间时间(月月)首发事件患者比例首发事件患者比例(%)相对危险:0.67 95%CI:0.550.85,p0.001校正后相对危险:0.67 95%CI:0.550.85,p0.001LIFE研究：研究：氯沙坦更有效减少氯沙坦更有效减少新发房颤新发房颤阿替洛尔阿替洛尔(n=4182)氯沙坦氯沙坦(n=4298)33%P0.001Wachtell K et al Am J Coll Cardiol 2005;45:705-711氨氯地平氨氯地平氯氯沙坦沙坦-2 周 洗脱0 BPECG Holter月月123456879101211050

18、 mg (n=49)100 mg (n=45)150 mg (n=17)5 mg (n=54)10 mg (n=44)15 mg (n=13)患者被要求报告任何房颤征候或心悸的情况，并且尽早检查患者被要求报告任何房颤征候或心悸的情况，并且尽早检查ECG氯沙坦有效减少高血压患者房颤复发氯沙坦有效减少高血压患者房颤复发Fogari R,et al J Cardiovasc Pharmacol 2006;47:4650氯沙坦降压疗效与氨氯地平相当氯沙坦降压疗效与氨氯地平相当Fogari R,et al J Cardiovasc Pharmacol 2006;47:4650未发生房颤复发的患者比例未发

19、生房颤复发的患者比例氯沙坦组明显高于氨氯地平组氯沙坦组明显高于氨氯地平组Fogari R,et al J Cardiovasc Pharmacol 2006;47:4650房颤复发比例房颤复发比例%随着药物剂量增加氯沙坦组随着药物剂量增加氯沙坦组房颤复发比例显著降低房颤复发比例显著降低5mg 50mg 10mg 100mg 15mg 150mgFogari R,et al J Cardiovasc Pharmacol 2006;47:4650AngII与房颤与房颤Aksnes TA,et al J Hypertens.2007;25:15-23J Clin Invest,2006;116:10

20、631070 心肌肥大细胞可产生肾素和糜蛋白酶心肌肥大细胞可产生肾素和糜蛋白酶局部产生大量局部产生大量AngII直接激活交感神经释放直接激活交感神经释放NE引起心律失常引起心律失常心脏局部心脏局部RAS过度活跃引起电重构过度活跃引起电重构Lodox or Crom(稳定肥大细胞稳定肥大细胞)、Bila(抑制肾素抑制肾素)and EX3174(ARB)改善缺血再灌注引起的心律失常改善缺血再灌注引起的心律失常J.Clin.Invest,2006;116:10631070 ARB预防房颤的潜在机制 血流动力学效应血流动力学效应 降低心房牵拉降低心房牵拉 降低左室舒张末期压力降低左室舒张末期压力 预防

21、改善电重构预防改善电重构 直接作用于心房水平的离子流直接作用于心房水平的离子流 减轻交感神经的紧张性减轻交感神经的紧张性 预防改善结构重构预防改善结构重构 减少心房纤维化减少心房纤维化 减少心房扩张和凋亡减少心房扩张和凋亡Aksnes TA,et al J Hypertens.2007;25:15-23LIFE研究：氯沙坦更有效降低颈动脉肥厚研究：氯沙坦更有效降低颈动脉肥厚内皮中层的变化内皮中层的变化(%)内膜中层厚度在第内膜中层厚度在第3年时自基线的变化年时自基线的变化7.9%1.7%p0.059876543210阿替洛尔阿替洛尔(n=22)氯沙坦氯沙坦(n=23)Ang II 和动脉粥样硬

22、化和动脉粥样硬化Ang II血管活性血管活性促进增殖促进增殖氧化应激氧化应激增加通透性增加通透性VSMC Ca+血管收缩血管收缩高血压高血压致癌基因致癌基因c-fosc-junc-myc生长因子生长因子TGF-B1PDGFPAI-1bFGF巨噬细胞巨噬细胞内皮细胞内皮细胞 NOLipoxygenase Ang II-LDL0 x-LDL血管通透因子血管通透因子LDL 聚集聚集内皮细胞功能障碍内皮细胞功能障碍VSMC 增殖增殖细胞外基质堆积细胞外基质堆积泡沫细胞形成泡沫细胞形成凋亡凋亡Strawn and Ferrario Curr Opin.Lipidol.13,505-512,2002氯沙坦

23、预防动脉粥样硬化氯沙坦预防动脉粥样硬化冠状动脉内膜冠状动脉内膜*p 0.01LADLCX0.0000.0250.0500.075*mm2Strawn et al.Circulation,2000;101:1586-1593氯沙坦抑制单核巨噬细胞吞噬氯沙坦抑制单核巨噬细胞吞噬Ox-LDL细胞摄取细胞摄取Ox-LDL(mg/mg 细胞蛋白细胞蛋白)Hayek et al.BBRC,2000;273:417-420高脂血症患者单核细胞来源的巨噬细胞高脂血症患者单核细胞来源的巨噬细胞不同不同ARB的作用的作用类效应类效应 vs 分子特异性分子特异性 ARB阻断阻断AT1受体的作用受体的作用:逆转心脏和

24、血管重塑逆转心脏和血管重塑 抑制炎症和抗动脉粥样硬化作用抑制炎症和抗动脉粥样硬化作用 氯沙坦的独特作用氯沙坦的独特作用 抑制抑制TXA2 受体介导的促血栓形成作用受体介导的促血栓形成作用 促进尿酸排泄促进尿酸排泄 氯沙坦氯沙坦及其代谢产物的不同作用及其代谢产物的不同作用ClR1NNNNNN R2AT1 亲和力亲和力 氯沙坦氯沙坦 EXP3179 EXP3174 CYP 2C/3ACYP 2C/3A中中 低低 很高很高作用作用降低降低 抑制抑制 阻断阻断尿酸尿酸 血小板聚集血小板聚集 AngIIEXP3179与阻断与阻断AngII无关的无关的抗动脉粥样硬化作用抗动脉粥样硬化作用 促进促进eNOS

25、生成和抑制生成和抑制TNF-诱导的内皮细胞凋亡诱导的内皮细胞凋亡 Watanabe T et al,Circulation 2005;112:1798-1805 抑制抑制LPS 诱导的内皮细胞诱导的内皮细胞ICAM-1上调上调 阻断阻断LPS 诱导的内皮细胞诱导的内皮细胞Cox-2上调上调 抑制抑制TXA2诱导的血小板聚集诱导的血小板聚集 Kramer C et al,Circ Res 2002;90:770-776ARB中氯沙坦及其代谢产物中氯沙坦及其代谢产物对对TxA2受体阻断作用最强受体阻断作用最强对照组对照组坎地沙坦坎地沙坦缬沙坦缬沙坦氯沙坦氯沙坦EXP-31740255075100E

26、C50,nMFerrario,CM.Current Medical Research and Opinions 20,1797-1804,2004.EXP-3179氯沙坦母体促进尿酸排泄氯沙坦母体促进尿酸排泄Sica DA and Schoolwerth AC,Curr Opin Nephrol Hypertens 2002;11:475-482GS1S2S3滤过滤过 100 100重吸收重吸收 99 99重吸收重吸收 40 10排泄排泄(%)10 30分泌分泌 49 39基线基线 氯沙坦氯沙坦Journal of Human Hypertension 2006,20:45-50氯沙坦独特的降

27、尿酸氯沙坦独特的降尿酸作用作用Soffer et al.Hypertension 1995,26(1):112-117海捷亚不影响尿酸代谢海捷亚不影响尿酸代谢血清尿酸血清尿酸,mmol/L*P0.01-30-25-20-15-10-5051015 氯沙坦氯沙坦25mg /HCTZ25mg*氯沙坦氯沙坦50mg /HCTZ25mg 氯沙坦氯沙坦100mg /HCTZ25mg 安慰剂安慰剂 /HCTZ25mg 氯沙坦氯沙坦平衡低剂量利尿剂对代谢影响平衡低剂量利尿剂对代谢影响LIFE研究中氢氯噻嗪的使用率高研究中氢氯噻嗪的使用率高 Dahlf B,et al.Lancet,2004;364:4134

28、14.使用氢氯噻嗪患者的比例使用氢氯噻嗪患者的比例 100806004020研究月份研究月份48602436120阿替洛尔组阿替洛尔组氯沙坦组氯沙坦组72N=9193接近接近80的病人联合使用了氢氯噻嗪的病人联合使用了氢氯噻嗪氯沙坦与氢氯噻嗪联合的疗效与安全得到确认氯沙坦与氢氯噻嗪联合的疗效与安全得到确认Fixed Dose CombinationConsiderable and Consistent BP loweringConvenienceConfidenceComplianceCostImproved Cardiovascular outComeARB单药和单药和ARB/HCTZ固定复

29、方制剂固定复方制剂降低心血管危险的作用降低心血管危险的作用降压达标需要联合治疗，联合治疗中包含降压达标需要联合治疗，联合治疗中包含HCTZ达标率高达标率高ARB单药可有效降低血压，所有单药可有效降低血压，所有ARB降压疗效相当。降压疗效相当。ARB/HCTZ固定复方制剂可提高血压达标率和降压治疗的固定复方制剂可提高血压达标率和降压治疗的依从性，所有依从性，所有ARB/HCTZ固定复方制剂降压疗效相当固定复方制剂降压疗效相当ARB单药和单药和ARB/HCTZ固定复方制剂具有超越降压以外的固定复方制剂具有超越降压以外的降低心血管危险作用降低心血管危险作用氯沙坦具有分子特异性，不同氯沙坦具有分子特异性，不同ARB单药和单药和ARB/HCTZ固定固定复方制剂降低心血管危险的疗效可能不同复方制剂降低心血管危险的疗效可能不同