食品毒理学2毒理学的基本概念课件.pptx

1、食品毒理学食品毒理学三三.教学重点与教材编排教学重点与教材编排 第三章第三章第二章第二章第一章第一章基础毒理学基础毒理学第一篇第一篇第一章第一章 毒理学的基本概念毒理学的基本概念20082008年年9 9月月1111日，甘肃等地报告多例婴幼儿日，甘肃等地报告多例婴幼儿泌尿系统结石病例，调查发现患儿多有食用泌尿系统结石病例，调查发现患儿多有食用三鹿牌婴幼儿配方奶粉的历史。经相关部门三鹿牌婴幼儿配方奶粉的历史。经相关部门查实，石家庄三鹿集团股份有限公司生产的查实，石家庄三鹿集团股份有限公司生产的三鹿牌婴幼儿配方奶粉受到三聚氰胺污染，三鹿牌婴幼儿配方奶粉受到三聚氰胺污染，而三聚氰胺可导致人体泌尿系统

2、产生结石。而三聚氰胺可导致人体泌尿系统产生结石。案例分析：案例分析：p36-2国家质检总局随即对全国婴幼儿奶粉的三聚国家质检总局随即对全国婴幼儿奶粉的三聚氰胺含量进行专项抽检，结果显示，在三鹿、氰胺含量进行专项抽检，结果显示，在三鹿、伊利、蒙牛、雅士利等伊利、蒙牛、雅士利等2222个厂家个厂家6969批次产品批次产品中检出三聚氰胺，其中三鹿奶粉含量最高。中检出三聚氰胺，其中三鹿奶粉含量最高。其中，在有问题的知名品牌的婴幼儿奶粉中，其中，在有问题的知名品牌的婴幼儿奶粉中，检验批次数、检出含三聚氰胺的批次数、检检验批次数、检出含三聚氰胺的批次数、检出的最高三聚氰胺含量分别如下：出的最高三聚氰胺含量

3、分别如下：问题问题1 1：已知三聚氰胺的半数致死量（已知三聚氰胺的半数致死量（LDLD5050）为）为4,5504,550 mg/kgmg/kg（小鼠，口服）或（小鼠，口服）或3,0003,000 mg/kgmg/kg（大鼠，口服）。请问三聚氰胺属哪级毒性（大鼠，口服）。请问三聚氰胺属哪级毒性物质？物质？l毒性分级小，就意味该物质可任意剂量地毒性分级小，就意味该物质可任意剂量地添加或服用？添加或服用？问题问题2 2：请从请从“毒物毒物”概念的角度分析，为什么含概念的角度分析，为什么含有三聚氰胺的奶粉品牌、批次这么多，却有三聚氰胺的奶粉品牌、批次这么多，却只有三鹿牌婴幼儿奶粉容易导致婴儿产生只有

4、三鹿牌婴幼儿奶粉容易导致婴儿产生肾结石，而长期服用伊利、聪而壮奶粉的肾结石，而长期服用伊利、聪而壮奶粉的婴儿却没有一例发病？请再举一例相似的婴儿却没有一例发病？请再举一例相似的例子进行解释。例子进行解释。问题问题3 3：用对三聚氰胺毒性最敏感的大鼠做慢性实用对三聚氰胺毒性最敏感的大鼠做慢性实验，得到的最大无作用剂量（验，得到的最大无作用剂量（NOAELNOAEL）为）为63mg/kg 63mg/kg bwbw/day/day（1313周，大鼠，经口胃周，大鼠，经口胃饲）。饲）。如果安全系数取如果安全系数取200200，那么婴儿的三聚氰胺，那么婴儿的三聚氰胺每日允许摄入量（每日允许摄入量（ADI

5、ADI）为多少（小数点后）为多少（小数点后取两位）？取两位）？问题问题4 4：如果体重如果体重7.07.0公斤的婴儿每天最多摄入奶粉公斤的婴儿每天最多摄入奶粉150150克，而且除了水（假定不含三聚氰胺）克，而且除了水（假定不含三聚氰胺）以外，奶粉就是他（她）的唯一食物来源。以外，奶粉就是他（她）的唯一食物来源。那么，针对该消费群体的婴儿奶粉中最多容那么，针对该消费群体的婴儿奶粉中最多容许存在多高浓度的三聚氰胺（小数点后取两许存在多高浓度的三聚氰胺（小数点后取两位）？位）？我国和美国的标准都是婴幼儿配方乳粉中三我国和美国的标准都是婴幼儿配方乳粉中三聚氰胺的限量值为聚氰胺的限量值为1 1毫克毫克

6、/千克。符合该标准千克。符合该标准的婴儿奶粉能否保证婴儿不受三聚氰胺的损的婴儿奶粉能否保证婴儿不受三聚氰胺的损害？害？第一章第一章 毒理学的基本概念毒理学的基本概念第一节第一节 毒物、毒性与毒作用毒物、毒性与毒作用第二节第二节 剂量、剂量剂量、剂量-反应（效应）关系反应（效应）关系第三节第三节 表示毒性的常用指标表示毒性的常用指标第四节第四节 安全限值安全限值第一节第一节 毒物、毒性与毒作用毒物、毒性与毒作用一、毒物及其分类一、毒物及其分类（一）毒物的概念（一）毒物的概念1.1.定义定义在一定条件下，较小剂量即能够对在一定条件下，较小剂量即能够对机体产生机体产生损害作用或使机体出现异常反应的外

7、源化学损害作用或使机体出现异常反应的外源化学物。物。2.2.毒物与非毒物之间没有绝对界限毒物与非毒物之间没有绝对界限（1 1）剂量）剂量“剂量决定毒物剂量决定毒物”16 16 世纪世纪 瑞士瑞士 Paracelsus Paracelsus The dose makes the poison.“所有物质都是毒物，没有不是毒物的物质，所有物质都是毒物，没有不是毒物的物质，只是剂量决定了它是药物还是毒物。只是剂量决定了它是药物还是毒物。”维生素维生素A A美国医药研究中心指出：男性每天需要的维美国医药研究中心指出：男性每天需要的维生素生素A A为为900900毫克，女性为毫克，女性为700700毫克

8、；一天的摄毫克；一天的摄取量，绝对不可超过取量，绝对不可超过30003000毫克，因为如此高毫克，因为如此高的维生素的维生素A A剂量，可能导致严重的肝病，也会剂量，可能导致严重的肝病，也会使孕妇生下有先天缺陷的婴儿。使孕妇生下有先天缺陷的婴儿。10 00010 000个国际单位，其实就等于个国际单位，其实就等于30003000毫克。毫克。硒硒每日摄入量：每日摄入量：50g200g1000g导致心肌炎、导致心肌炎、克山病、免克山病、免疫功能低下、疫功能低下、老年性白内老年性白内障障安安全全摄摄入入量量中毒中毒死亡死亡16 世纪世纪 瑞士 Paracelsus The dose makes th

9、e poison.服药：遵医嘱，不要服药：遵医嘱，不要随意加大剂量。随意加大剂量。p1吸氧过度：吸氧过度：新生儿失明新生儿失明眼部疾病：眼部疾病：吸氧过度：停氧后，吸氧过度：停氧后，视网膜血管过度增视网膜血管过度增生生：（：（1 1）影响玻璃）影响玻璃体的透明度；（体的透明度；（2 2）牵扯视网膜，引起牵扯视网膜，引起视网膜脱落。视网膜脱落。2.2.毒物与非毒物之间没有绝对界限毒物与非毒物之间没有绝对界限（1 1）剂量）剂量“剂量决定毒物剂量决定毒物”（2 2）接触途径）接触途径三氧化二砷（砒霜）：三氧化二砷（砒霜）：口服剧毒，但皮肤接触毒性不大。口服剧毒，但皮肤接触毒性不大。口服口服：每日：

10、每日0.0002g0.0002g以下以下无毒无毒2.2.毒物与非毒物之间没有绝对界限毒物与非毒物之间没有绝对界限（1 1）剂量）剂量“剂量决定毒物剂量决定毒物”区分一种外源化学物有毒与无毒，必须区分一种外源化学物有毒与无毒，必须充分考虑其接触的剂量与途径。充分考虑其接触的剂量与途径。l（2）接触途径）接触途径（二）毒物的分类（二）毒物的分类1.1.按毒性作用分类按毒性作用分类2.2.按毒物的化学性质分类按毒物的化学性质分类3.3.按毒物的用途和分布范围分类按毒物的用途和分布范围分类分类：自学分类：自学l2 2.毒性毒性大小：引起机体产生某种有害反应大小：引起机体产生某种有害反应的剂量是衡量毒物

11、毒性大小的指标。的剂量是衡量毒物毒性大小的指标。二二.毒性及其分级毒性及其分级1.1.毒性：指外源化学物与机体接触或进入毒性：指外源化学物与机体接触或进入体内的易感部位后，引起损害作用的相对体内的易感部位后，引起损害作用的相对能力。能力。一般是一般是致死剂量致死剂量表表1-11-1：我国我国化学物质的化学物质的急性急性毒性分级毒性分级米饭等米饭等食盐、酒精等食盐、酒精等咖啡因等咖啡因等KCN等等肉毒毒素等肉毒毒素等引起机体产生引起机体产生某种有害反应某种有害反应的的剂量剂量是衡量是衡量毒物毒物毒性大小毒性大小的指标的指标p163.3.影响毒物毒性的因素影响毒物毒性的因素影响毒物毒影响毒物毒性的

12、因素性的因素毒物本身毒物本身的因素的因素化学结构化学结构 理化性质理化性质 接触方式接触方式接触途径接触途径 接触期限、接触期限、速率和频率速率和频率机体本身机体本身的因素的因素选择毒性选择毒性3.3.影响毒物毒性的因素影响毒物毒性的因素（1 1）毒物本身的因素）毒物本身的因素l（2）接触方式）接触方式接触期限、速率、频度接触期限、速率、频度毒性的强度、性毒性的强度、性质不同。质不同。接触途径：接触途径：静脉染毒静脉染毒的的毒性最高毒性最高l（3）机体本身的因素：选择毒性）机体本身的因素：选择毒性p14l定义：某外源化学物只对某一种生物或定义：某外源化学物只对某一种生物或只对生物体内的某一组织

13、器官产生毒性，只对生物体内的某一组织器官产生毒性，而对其它种类的生物或生物体内的其它组而对其它种类的生物或生物体内的其它组织器官没有毒性作用。这种现象称为该外织器官没有毒性作用。这种现象称为该外源化学物的选择毒性。源化学物的选择毒性。（3 3）选择毒性）选择毒性受到损害的生物或组织器官称为靶生物或受到损害的生物或组织器官称为靶生物或靶器官。靶器官。选择毒性的原因选择毒性的原因（i i）物种和细胞学差异：细菌有细胞壁）物种和细胞学差异：细菌有细胞壁（iiii）蓄积能力的差异：放射性碘治疗甲亢）蓄积能力的差异：放射性碘治疗甲亢（iiiiii）生化反应不同：）生化反应不同：例例1：磺胺药：磺胺药抑制

14、叶酸合成抑制叶酸合成抑制细菌生长：抑制细菌生长：细菌只能利用自身合成的叶酸；人只能利用食物来细菌只能利用自身合成的叶酸；人只能利用食物来源的叶酸。源的叶酸。例例2：小鼠能分解黄曲霉毒素：小鼠能分解黄曲霉毒素B1，大鼠不能，大鼠不能l（iViV）对某些损伤的修复能力不同）对某些损伤的修复能力不同选择毒性的应用选择毒性的应用（i i）在农业、畜牧业、医药卫生等领域有）在农业、畜牧业、医药卫生等领域有重要的重要的理论意义和广泛的应用价值理论意义和广泛的应用价值。（iiii）对实验动物的对实验动物的毒性实验结果外推毒性实验结果外推到人到人类的过程类的过程需谨慎需谨慎。三、毒作用及分类三、毒作用及分类1

15、.1.速速发作用和发作用和迟发作用迟发作用2.2.局部作用和局部作用和全身作用全身作用3.3.可逆作用和可逆作用和不可逆作用不可逆作用4.4.对形态或功能的作用对形态或功能的作用5.5.过敏性反应过敏性反应6.6.特异体质反应（如不能喝酒的人）特异体质反应（如不能喝酒的人）1.1.速发作用和迟发作用速发作用和迟发作用(1)(1)速发作用速发作用(immediate effect)(immediate effect)：是指是指某些外源化学物在一次接触后的短时间内所某些外源化学物在一次接触后的短时间内所引起的即刻毒性作用。引起的即刻毒性作用。(2)(2)迟发作用迟发作用(delayed effec

16、t)(delayed effect)：是指在一：是指在一次或多次接触某种外源化学物后，经一定时次或多次接触某种外源化学物后，经一定时间间隔才出现的毒性作用。间间隔才出现的毒性作用。2.2.局部作用与全身作用局部作用与全身作用（1 1）局部作用）局部作用(local effect)(local effect)：是指某些：是指某些外源化学物在机体接触部位直接造成的损害外源化学物在机体接触部位直接造成的损害作用。作用。（2 2）全身作用）全身作用(systemic effect)(systemic effect)：是指外：是指外源化学物被机体吸收并分布至靶器官或全身源化学物被机体吸收并分布至靶器官或

17、全身后所产生的损害作用。后所产生的损害作用。3.3.可逆作用与不可逆作用可逆作用与不可逆作用(1)(1)可逆作用可逆作用(reversible effect)(reversible effect)：是指停：是指停止接触外源化学物后可逐渐消失的毒性作用。止接触外源化学物后可逐渐消失的毒性作用。(2)(2)不可逆作用不可逆作用(irreversible effect)(irreversible effect)：是：是指在停止接触外源化学物后其毒性作用继续指在停止接触外源化学物后其毒性作用继续存在，甚至对机体造成的损害作用可进一步存在，甚至对机体造成的损害作用可进一步发展。发展。4.4.对形态或功能

18、性的影响对形态或功能性的影响指机体组织形态发生的肉眼或镜下可见的病指机体组织形态发生的肉眼或镜下可见的病理变化。理变化。如：如：（1 1）肝细胞颗粒性变性或水泡变性）肝细胞颗粒性变性或水泡变性（2 2）小肠粘膜上皮细胞肿胀、变性、脱落）小肠粘膜上皮细胞肿胀、变性、脱落正常肝的切片：正常肝的切片：肝细胞脂肪变（石蜡切片肝细胞脂肪变（石蜡切片HE染色）染色）:肝细胞内脂滴呈大小不肝细胞内脂滴呈大小不等的圆形空泡状，部分肝细胞酷似脂肪细胞，胞核被挤压、靠边等的圆形空泡状，部分肝细胞酷似脂肪细胞，胞核被挤压、靠边（5 5）过敏性反应）过敏性反应过敏反应过敏反应(hypersensitivity)(hy

19、persensitivity)：也称变态：也称变态反应反应(a11ergic reaction)(a11ergic reaction)，是机体对外源，是机体对外源化学物产生的一种病理性免疫反应。化学物产生的一种病理性免疫反应。（6 6）特异体质反应）特异体质反应特异体质反应特异体质反应(idiosyncratic reaction)(idiosyncratic reaction)：通常是指机体对外源化学物的一种遗传性异通常是指机体对外源化学物的一种遗传性异常反应。常反应。产生抗体产生抗体不产生抗体不产生抗体四四.损害作用与非损害作用损害作用与非损害作用1.1.损害作用损害作用(adverse

20、effect)(adverse effect)的特点：的特点：（1 1）机体的正常形态学、生理学、生长发）机体的正常形态学、生理学、生长发育过程受到影响，寿命可能缩短。育过程受到影响，寿命可能缩短。（2 2）机体功能容量降低。）机体功能容量降低。（3 3）机体对外加应激的代偿能力降低。）机体对外加应激的代偿能力降低。（4 4）机体对其他某些环境因素不利影响的）机体对其他某些环境因素不利影响的易感性增高。易感性增高。2.2.非损害作用非损害作用(non-adverse effect)(non-adverse effect)的特点：的特点：（1 1）不引起机体机能形态、生长发育和寿命的改）不引起机

21、体机能形态、生长发育和寿命的改变；变；（2 2）不引起机体功能容量的降低；）不引起机体功能容量的降低；（3 3）不引起机体对额外应激状态代偿能力的损伤。）不引起机体对额外应激状态代偿能力的损伤。（4 4）机体发生的一切生物学变化应在机体代偿能）机体发生的一切生物学变化应在机体代偿能力范围之内，当机体停止接触该种外源化学物后，力范围之内，当机体停止接触该种外源化学物后，机体维持体内稳态的能力不应有所降低，机体对其机体维持体内稳态的能力不应有所降低，机体对其他外界不利因素影响的易感性也不应增高。他外界不利因素影响的易感性也不应增高。非损害作用非损害作用可逆损害作用可逆损害作用四四.损害作用与非损害

22、作用损害作用与非损害作用非损害作用与损害作用具有一定的相对意义。非损害作用与损害作用具有一定的相对意义。随着生命科学的进展，将不断出现新的概念随着生命科学的进展，将不断出现新的概念和方法，有可能过去认为是非损害作用的生和方法，有可能过去认为是非损害作用的生物学作用，会重新判断为损害作用。物学作用，会重新判断为损害作用。因此，应充分地认识到对损害作用与非损害因此，应充分地认识到对损害作用与非损害作用判断的相对性和发展性。作用判断的相对性和发展性。五五.毒效应谱毒效应谱1.1.定义：机体接触外源化学物后，取决于外定义：机体接触外源化学物后，取决于外源化学物的性质和剂量，可引起多种性质与源化学物的性

23、质和剂量，可引起多种性质与强度不同的变化，这些变化组成外源化学物强度不同的变化，这些变化组成外源化学物的毒效应谱。的毒效应谱。2.2.衡量外源化学物毒性大小的标准：死亡衡量外源化学物毒性大小的标准：死亡六六.靶器官靶器官1.1.定义：外源化学物直接发挥毒作用的器官定义：外源化学物直接发挥毒作用的器官或组织。或组织。靶器官靶器官 效应器官效应器官如：有机磷农药可引起肌肉强直收缩，靶器如：有机磷农药可引起肌肉强直收缩，靶器官是神经系统，效应器官是肌肉。官是神经系统，效应器官是肌肉。附：神经冲动附：神经冲动的传递的传递突触前膜突触前膜突触后膜突触后膜突触的结构：突触的结构：突触传递的过程突触传递的过

24、程递质分子：乙酰胆碱递质分子：乙酰胆碱有机磷农药有机磷农药乙酰胆碱没有被酶解，可引起乙酰胆碱没有被酶解，可引起肌肉的持续收缩。肌肉的持续收缩。胆碱酯酶胆碱酯酶乙酰胆碱乙酰胆碱乙酰乙酰CoA+胆碱胆碱六六.靶器官靶器官1.1.定义：外源化学物直接发挥毒作用的器官定义：外源化学物直接发挥毒作用的器官或组织。或组织。靶器官靶器官 效应器官效应器官如：有机磷农药可引起肌肉强直收缩，靶器如：有机磷农药可引起肌肉强直收缩，靶器官是神经系统，效应器官是肌肉。官是神经系统，效应器官是肌肉。（抑制神经递质的分解）（抑制神经递质的分解）七七.生物学标志生物学标志1.1.定义定义外源化学物通过生物学屏障进入组织或体

25、液外源化学物通过生物学屏障进入组织或体液后，对该外源化学物或其生物学后果的测定后，对该外源化学物或其生物学后果的测定指标。指标。l2.分类分类 暴露生物学标志暴露生物学标志效应生物学标志效应生物学标志易感性生物学标志易感性生物学标志2.2.分类分类暴露生物学标志：表示外源化学物进入机体暴露生物学标志：表示外源化学物进入机体后，实际起作用的浓度。后，实际起作用的浓度。如：头发中的铅含量，呼气中的酒精含量如：头发中的铅含量，呼气中的酒精含量l效应生物学标志：表示某种损伤的程度。效应生物学标志：表示某种损伤的程度。l易感性生物学标志：表示个体对某外源化易感性生物学标志：表示个体对某外源化学物的生物易

26、感性。学物的生物易感性。如：酶含量的变化、组织结构的改变等如：酶含量的变化、组织结构的改变等 如：乙醛氧化酶如：乙醛氧化酶七七.生物学标志生物学标志接触标志接触标志效应标志效应标志接触接触吸收剂量吸收剂量靶剂量靶剂量生物学效应生物学效应健康效应健康效应易感性标志易感性标志图图1-3 从接触到从接触到健康效应的模式图和与生物学标志的关系健康效应的模式图和与生物学标志的关系p23第二节第二节 剂量、剂量剂量、剂量-效应关系效应关系 和剂量和剂量-反应关系反应关系一一.剂量剂量1.定义：剂量是给予机体或机体接触的毒定义：剂量是给予机体或机体接触的毒物的数量。物的数量。是决定外源化学物对机体造成损害作

27、用的是决定外源化学物对机体造成损害作用的最主要因素。最主要因素。通常用通常用接触剂量接触剂量表示表示2.2.单位：单位：如：给如：给200g200g的大鼠腹腔注射的大鼠腹腔注射1mg1mg内毒素内毒素 所给内毒素的剂量为所给内毒素的剂量为1mg/200g1mg/200g大鼠大鼠即即“5mg/kg5mg/kg体重（大鼠，腹腔注射）体重（大鼠，腹腔注射）”mg/kg体重体重mg/m3空气空气mg/L水水环境中的浓度环境中的浓度1.1.量反应：指外源化学物与机体接触后引量反应：指外源化学物与机体接触后引起的生物学改变，可用某种数值表示。起的生物学改变，可用某种数值表示。表示毒效应表示毒效应强度强度的

28、变化的变化二二.量反应与质反应量反应与质反应如：如：血浆血浆ALT（谷丙转氨酶）的活性（谷丙转氨酶）的活性反应肝损伤的程度反应肝损伤的程度。二二.量反应与质反应量反应与质反应2.2.质反应：指外源化学物与机体接触后引起质反应：指外源化学物与机体接触后引起的生物学改变，只能用的生物学改变，只能用“有或无有或无”、“阴性阴性或阳性或阳性”表示。表示。表示表示在群体中在群体中引起某种毒效应引起某种毒效应的发生比例的发生比例。如：昆明的儿童铅中毒百分比已经从如：昆明的儿童铅中毒百分比已经从20032003年年的的50%50%下降到近几年的下降到近几年的30%30%。三、剂量三、剂量-反应关系反应关系（

29、一）剂量（一）剂量-反应关系的概念反应关系的概念剂量剂量-反应关系（反应关系（dose-response relationshipdose-response relationship）可分为剂量可分为剂量-量反应关系和剂量量反应关系和剂量-质反应关系。质反应关系。剂量剂量-量反应关系（量反应关系（graded dose-response graded dose-response relationshiprelationship）表示外源化学物的剂量与个体中）表示外源化学物的剂量与个体中发生的量反应强度之间的关系。发生的量反应强度之间的关系。剂量剂量-质反应关系（质反应关系（quantalqua

30、ntal dose-response dose-response relationshiprelationship）表示外源化学物的剂量与某一群）表示外源化学物的剂量与某一群体中质反应发生率之间的关系。体中质反应发生率之间的关系。三、剂量三、剂量-反应关系反应关系（二）剂量（二）剂量-反应曲线反应曲线图图1-4 剂量剂量-反应曲线的三种形式反应曲线的三种形式相当于人在相当于人在2828天内接触某个总天内接触某个总剂量的某外源化学物，在一年剂量的某外源化学物，在一年内死亡的剂量。内死亡的剂量。使动物机体一次或使动物机体一次或24h24h内多次接触内多次接触受试物后，观察在短期内（受试物后，观察在

31、短期内（7d7d14d14d）引起的毒性效应或反应。）引起的毒性效应或反应。第三节第三节 表示毒性的常用指标表示毒性的常用指标一一.致死剂量致死剂量（1 1）定义：指在急性毒性试验中外源化学物）定义：指在急性毒性试验中外源化学物引起受试实验动物死亡的剂量或浓度。引起受试实验动物死亡的剂量或浓度。大鼠寿命：约大鼠寿命：约2.52.5年年人的寿命：约人的寿命：约7070年年14天天2.5年年X天天70年年=X=392天天1年年P28P28一一.致死剂量致死剂量（1）绝对致死量（）绝对致死量（LD100）（2）半数致死量（）半数致死量（LD50）（3）最小致死量（）最小致死量（LD01）（4）最大耐

32、受量（）最大耐受量（LD0）通常按照引起动物不同死亡率所需的通常按照引起动物不同死亡率所需的剂量来表示。剂量来表示。1.1.绝对致死量（绝对致死量（LDLD100100）：）：（1 1）定义：指能引起一群个体全部死亡的）定义：指能引起一群个体全部死亡的最低剂量。最低剂量。（2 2）“一群一群”：通常指所试验的一群动物。：通常指所试验的一群动物。LDLD100100值受所选试验动物的耐受性高值受所选试验动物的耐受性高低的影响大。低的影响大。1.1.绝对致死量（绝对致死量（LDLD100100）：）：第二组第二组10只大鼠：只大鼠：5mg/kg体重时，体重时，9只死亡只死亡LDLD100100值受

33、所选试验动物的耐受性高低的影响大。值受所选试验动物的耐受性高低的影响大。20mg/kg体重时，最后体重时，最后1只死亡只死亡第一组第一组10只大鼠：只大鼠：5mg/kg体重时，体重时，10只全部死亡只全部死亡LDLD100100为为5mg/kg5mg/kg体重体重LDLD100100为为20mg/kg20mg/kg体重体重不能作为评价毒物毒性大小的参数不能作为评价毒物毒性大小的参数2.2.半数致死量（半数致死量（LDLD5050）（1 1）定义：指能引起一群个体的）定义：指能引起一群个体的5050死亡死亡所需的剂量。也称致死中量。用所需的剂量。也称致死中量。用LDLD5050表示。表示。（2

34、2）单位：）单位：mg/kgmg/kg体重体重如：滴滴涕（如：滴滴涕（DDTDDT）的）的LDLD5050为为300 mg/kg300 mg/kg体重体重（大鼠，经口）。（大鼠，经口）。必须注明动物种属和接触途径必须注明动物种属和接触途径 测定某外源化学物对大鼠的测定某外源化学物对大鼠的LDLD50501.1.3 3个组，每组个组，每组1010只大鼠只大鼠（1）10 mg/kg（2）100mg/kg（3）1000mg/Kg（1）14d全部存活全部存活（2）14d少量死亡少量死亡（3）14d全部死亡全部死亡测定某外源化学物对大鼠的测定某外源化学物对大鼠的LDLD50502.2.5 5个组，每组个

35、组，每组1010只大鼠只大鼠（1）100 mg/kg（2）200mg/kg（3）400mg/Kg（4）800mg/kg（5）1600mg/Kg（1）14d 1 1只死亡只死亡（2）14d 3 3只死亡只死亡（3）14d 5 5只死亡只死亡（4）14d 7 7只死亡只死亡（5）14d 1010只死亡只死亡测定某外源化学物对大鼠的测定某外源化学物对大鼠的LDLD50502.2.5 5个组，每组个组，每组1010只大鼠只大鼠（1）100 mg/kg（2）200mg/kg（3）400mg/Kg（4）800mg/kg（5）1600mg/Kg（1）14d 1 1只死亡只死亡（2）14d 3 3只死亡只死亡

36、（3）14d 4 4只死亡只死亡（4）14d 7 7只死亡只死亡（5）14d 1010只死亡只死亡LDLD5050的计算：的计算：lg10022.32.62.93.2LD50=400mg/kg S（标准差）（标准差）受所选试验动物受所选试验动物的耐受性高低的的耐受性高低的影响不大影响不大P75 P75 图图3-33-3（3 3）LDLD5050的优缺点的优缺点优点：优点：LDLD5050受所选试验动物的受所选试验动物的耐受性高低的影响不大。耐受性高低的影响不大。l缺点：缺点：LD50等急性毒性指标并等急性毒性指标并不能反映出毒物对人类潜在的不能反映出毒物对人类潜在的危害，许多物质的长期或慢性危

37、害，许多物质的长期或慢性毒性很严重，但毒性很严重，但LD50却反映不却反映不出。出。（4 4）表示）表示LDLD5050：必须注明试验动物的种类、接触途径；必须注明试验动物的种类、接触途径；l如果其毒性存在性别差异，还应注明试如果其毒性存在性别差异，还应注明试验动物的性别。验动物的性别。l如：如：2-甲基甲基-1-丙醇的丙醇的LD50为为2650mg/kg体重（雄性大鼠，经口），体重（雄性大鼠，经口），3100 mg/kg体重（雌性大鼠，经口）。体重（雌性大鼠，经口）。如：滴滴涕（如：滴滴涕（DDTDDT）的）的LDLD5050为为300 mg/kg300 mg/kg体重体重（大鼠，经口）。（

38、大鼠，经口）。比较不同外源化学物的急性毒性：比较不同外源化学物的急性毒性：LDLD5050已知三聚氰胺的半数致死量（已知三聚氰胺的半数致死量（LDLD5050）为为4,5504,550 mg/kgmg/kg（小鼠，口服）或（小鼠，口服）或3,0003,000 mg/kgmg/kg（大鼠，口服）。请（大鼠，口服）。请问三聚氰胺属哪级毒性物质？问三聚氰胺属哪级毒性物质？（4 4）表示）表示LDLD5050：注明注明9595的可信区间。的可信区间。如：西维因的如：西维因的LDLD5050为为363mg/kg363mg/kg体重（小鼠，体重（小鼠，经口），其经口），其9595的可信区间为的可信区间为2

39、94294432mg/kg432mg/kg体重。体重。2.2.半数致死量（半数致死量（LDLD5050）（4 4）半数致死浓度（）半数致死浓度（LCLC5050）：）：空气中外源化学物的浓度：空气中外源化学物的浓度：mg/mmg/m3 3水水中外源化学物的浓度：中外源化学物的浓度：mg/Lmg/L剂量（剂量（C C1 1）=浓度（浓度（c c）机体在此种环境中呼吸持机体在此种环境中呼吸持续的时间（续的时间（t t）3.3.最小致死量（最小致死量（LDLD0101或或LDLDminmin）：）：（1 1）定义：在一群个体中，仅引起个）定义：在一群个体中，仅引起个别发生死亡的最低剂量。别发生死亡的

40、最低剂量。LD01值受所选试验动物的敏感性高值受所选试验动物的敏感性高低的影响大。低的影响大。l低于此剂量即不引起死亡。低于此剂量即不引起死亡。4.4.最大耐受量（最大耐受量（LDLD0 0或或MTDMTD）：）：（1 1）定义：在一群个体中，不引起死亡）定义：在一群个体中，不引起死亡的最高剂量。的最高剂量。l动物可出现严重的毒性作用，但不发生动物可出现严重的毒性作用，但不发生死亡。死亡。一一.致死剂量致死剂量1.1.绝对致死量（绝对致死量（LDLD100100）2.2.半数致死量（半数致死量（LDLD5050）3.3.最小致死量（最小致死量（LDLD0101或或LDLDminmin）4.4.

41、最大耐受量（最大耐受量（LDLD0 0或或MTDMTD）总结：四种致死剂量中，总结：四种致死剂量中，LDLD5050最常用。最常用。用用LDLD5050表示某外源化学物的急性毒性的大小或表示某外源化学物的急性毒性的大小或比较不同外源化学物的毒性。比较不同外源化学物的毒性。二二.阈剂量阈剂量1.1.阈剂量阈剂量 （threshold dosethreshold dose）：也称：也称为最小为最小有作用剂量有作用剂量（minimal effect minimal effect level,MELlevel,MEL）。l指化学物质引起受试对象中的少数个体出现指化学物质引起受试对象中的少数个体出现某种

42、最轻微的异常改变所需要的最低剂量。某种最轻微的异常改变所需要的最低剂量。理论值理论值实验测得的值实验测得的值用最灵敏的指标用最灵敏的指标目的：研究对人的可能毒性。用目的：研究对人的可能毒性。用LD50最小的动物。最小的动物。2.2.分类：分类：（1 1）急性阈剂量（）急性阈剂量（acute threshold acute threshold dose,Limdose,Limacac）：）：为与某化学物质一次接触为与某化学物质一次接触所得。所得。l（2）慢性阈剂量（慢性阈剂量（chronic threshold chronic threshold dose,dose,LimLimchch）：则为

43、长期反复多次物质与）：则为长期反复多次物质与某化学接触所得。某化学接触所得。慢性慢性阈剂量：阈剂量：慢性阈剂量慢性阈剂量（chronic threshold dosechronic threshold dose，LimLimchch）最低有害作用水平最低有害作用水平(lowest observed(lowest observed adverse effect leveladverse effect level，LOAEL)LOAEL)最小作用剂量最小作用剂量（minimal effect doseminimal effect dose，MEDMED）最小有作用剂量最小有作用剂量（minimal

44、 effect minimal effect levellevel，MELMEL）当实验为慢性实验时，当实验为慢性实验时，以下值即等同于以下值即等同于大鼠亚慢性、慢性毒性实验：大鼠亚慢性、慢性毒性实验：大鼠寿命：约大鼠寿命：约23年年人寿命：人寿命：7080年年亚慢性、慢性实验中，阈剂量可表达为亚慢性、慢性实验中，阈剂量可表达为“最低有害作用水平最低有害作用水平”（LOAEL LOAEL）。三三.最大无作用剂量最大无作用剂量1.1.最大无作用剂量最大无作用剂量（maximal no-effect maximal no-effect level,MNELlevel,MNEL）：）：指化学物质在一

45、定时间内，指化学物质在一定时间内，按一定方式或途径与机体接触，用最现代按一定方式或途径与机体接触，用最现代的检测方法和最灵敏的观察指标，不能发的检测方法和最灵敏的观察指标，不能发现对机体造成的任何损害作用或使机体出现对机体造成的任何损害作用或使机体出现异常反应的最高剂量。现异常反应的最高剂量。l也称未观察到损害作用的剂量也称未观察到损害作用的剂量(no observed adverse effect level，NOAEL)实验值实验值理论值理论值最大无作用剂量最大无作用剂量最大无作用剂量最大无作用剂量（maximal no-effect maximal no-effect level,MNE

46、Llevel,MNEL）未观察到损害作用剂量未观察到损害作用剂量(no observed(no observed adverse effect leveladverse effect level，NOAEL)NOAEL)无明显有害作用水平无明显有害作用水平(no observed(no observed adverse effect leveladverse effect level，NOAEL)NOAEL)无明显作用水平无明显作用水平(no observed effect(no observed effect levellevel，NOEL)NOEL)制订制订“安全限值安全限值”的依据的依据

47、当实验为慢性当实验为慢性实验时，以下实验时，以下值即等同于值即等同于测定某外源化学物对大鼠的测定某外源化学物对大鼠的最大无作用最大无作用剂量剂量（MNELMNEL）：）：滴滴涕（滴滴涕（DDTDDT）的）的LDLD5050为为300 mg/kg300 mg/kg体重（大鼠，体重（大鼠，经口）经口）（1）30 mg/kg（2）3mg/kg（3）0.3 mg/Kg（4）0 mg/kg（1）3个月有较明显损害个月有较明显损害（2）3个月有轻微损害个月有轻微损害（3）3个月无明显损害个月无明显损害（4）正常）正常每日给药每日给药最大无作用剂量最大无作用剂量最小有作用剂量最小有作用剂量三三.最大无作用剂

48、量最大无作用剂量2.2.最大无作用剂量最大无作用剂量与与最小有作用剂量最小有作用剂量：l（1）理论上：二者无限接近）理论上：二者无限接近l（2）实际上：二者之间存在一定的剂量）实际上：二者之间存在一定的剂量差距差距受对损害作用的观察指标和检测方受对损害作用的观察指标和检测方法灵敏度的限制。法灵敏度的限制。三三.最大无作用剂量最大无作用剂量3.3.根据慢性、亚慢性毒性试验的结果来根据慢性、亚慢性毒性试验的结果来确定。确定。l 作为制定某种外源化学物的每日允作为制定某种外源化学物的每日允许摄入量（许摄入量（ADI）、最高允许浓度）、最高允许浓度（MAC）的依据。）的依据。四四.毒作用带毒作用带综合

49、评价外源化合物危险性。综合评价外源化合物危险性。急性毒作用带急性毒作用带慢性毒作用带慢性毒作用带包括包括1.1.急性毒作用带急性毒作用带（acute toxic effect acute toxic effect zone,Zzone,Zacac）（1 1）急性急性毒作用带：急性毒性上限与毒性毒作用带：急性毒性上限与毒性下限的比值，即下限的比值，即指引起半数以上动物死亡指引起半数以上动物死亡的剂量的剂量与与最小有作用剂量最小有作用剂量之间的范围。之间的范围。Zac=LD50/Limac（1 1）急性急性毒作用带：毒作用带：Z Zacac=LD=LD5050/LimLimacacl（2）Zac值

50、小，说明化学物质从产生轻微值小，说明化学物质从产生轻微损害到导致急性死亡的剂量范围窄，引起损害到导致急性死亡的剂量范围窄，引起死亡的危险性大；反之，则说明引起死亡死亡的危险性大；反之，则说明引起死亡的危险性小。的危险性小。细菌毒素中毒：细菌毒素中毒：Zac值大值大2.2.慢性毒作用带慢性毒作用带（chronic toxic effect chronic toxic effect zone,Zzone,Zchch）（1 1）为）为急性阈剂量急性阈剂量与与慢性阈剂量慢性阈剂量的比值，的比值，表示为：表示为：Z Zchch=LimLimacac/LimLimchchLimLimacacLimLimc