临床药理学第三讲-新药研究评价及GLP、GCP课件.ppt

1、 一、新药的概念 二、新药的分类 三、新药研究上市的程序 四、新药临床前研究评价及GLP 五、新药临床研究评价及GCP 六、思考题 一、新药的概念 首次化学合成的新化合物或从植物、动物、细菌、真菌中获得的活性产物.从药学观点定义：化学结构、药物组成或药理作用不同于现有药物的药品。药品管理法规定：新药是我国未生产过的药品。新药审批办法规定：除未生产过的药品，还包括已生产的药品改变剂型、改 变给药途径、增加新用途、或制成新复方的药品。1985.7.1国家颁布药品管理法、卫生部颁布新药审批办法；1993.7 卫生部药政管理局组织中国药学会、中国药理学会、编写了新药（西药）临床前研究指导原则汇编（药学

2、、药理学、毒理学）。#二、新药的分类（原二、新药的分类（原新药审批办法新药审批办法规定规定 ）中药中药 化学药品化学药品一类：中药材的人工制成品；新发现的中药材及制剂一类：中药材的人工制成品；新发现的中药材及制剂 首创原料药及制剂：合成首创原料药及制剂：合成/半合成的半合成的原料药及制剂；天然原料药及制剂；天然 中药材中提取的有效成分及制剂；复方中提取中药材中提取的有效成分及制剂；复方中提取 物质中提取物质中提取/发酵提取的有效单体及制剂；发酵提取的有效单体及制剂；国外已有药用国外已有药用 的有效成分复方中提取的有效成分。的有效成分复方中提取的有效成分。研究报道，尚未获国内药品管理局批准上市的

3、化合研究报道，尚未获国内药品管理局批准上市的化合物。物。二类：中药注射剂；中药材新的药用部位及制剂；中药二类：中药注射剂；中药材新的药用部位及制剂；中药 国外上市，未入药典，我国未进国外上市，未入药典，我国未进口的药品；用拆方合成口的药品；用拆方合成 材天然药物提取的有效部位及制剂；中药材在动材天然药物提取的有效部位及制剂；中药材在动 的已知药的光学异构体及制剂；国外未的已知药的光学异构体及制剂；国外未上市的改变给药上市的改变给药 物体内的制取物及制剂；复方中提取的有效部位。物体内的制取物及制剂；复方中提取的有效部位。途径药品。途径药品。三类：新中药复方制剂；以中药疗效为主的中药和化学三类：新

4、中药复方制剂；以中药疗效为主的中药和化学 化学药品新复方；以化学药品为化学药品新复方；以化学药品为主的化学药品和中药复主的化学药品和中药复 药品的复方；国外引种的药材及制剂。药品的复方；国外引种的药材及制剂。方；老药的多组分精制为少组分的原料药及制剂；方；老药的多组分精制为少组分的原料药及制剂；由由 动物提取的新生化学药品。动物提取的新生化学药品。四类：改变剂型四类：改变剂型/途径途径 的制剂；国内异地引种的制剂；国内异地引种/野生变家野生变家 国外药典收载的原料药；我国已国外药典收载的原料药；我国已进口的原料药及制剂进口的原料药及制剂.养的动植物药材。养的动植物药材。国外已上市的老药新光学异

5、构体；改变酸根、碱根制国外已上市的老药新光学异构体；改变酸根、碱根制 成的原料药；国外已上市的复方；进口原料药制成的成的原料药；国外已上市的复方；进口原料药制成的 制剂；改变给药途径的药品。制剂；改变给药途径的药品。五类：老药新用途。五类：老药新用途。老药新用途。老药新用途。2002 2002年年药品注册管理法药品注册管理法修订后试行修订后试行中药中药 1 1、未在国内上市销售的从中药、天然药物中提取的有效成份及制剂。、未在国内上市销售的从中药、天然药物中提取的有效成份及制剂。2 2、未在国内上市销售的来源于植物、动物、矿物等药用物质制成的制剂。、未在国内上市销售的来源于植物、动物、矿物等药用

6、物质制成的制剂。3 3、中药材的代用品。、中药材的代用品。4 4、未在国内上市销售的中药材的新的药用部位制成的制剂。、未在国内上市销售的中药材的新的药用部位制成的制剂。5 5、未在国内上市销售的从中药、天然药物中提取的有效部位制成的制剂。、未在国内上市销售的从中药、天然药物中提取的有效部位制成的制剂。6 6、未在国内上市销售的由中药、天然药物制成的复方制剂。、未在国内上市销售的由中药、天然药物制成的复方制剂。7 7、未在国内上市销售的由中药、天然药物制成的注射剂。、未在国内上市销售的由中药、天然药物制成的注射剂。8 8、改变国内已上市销售药品给药途径的制剂。、改变国内已上市销售药品给药途径的制

7、剂。9 9、改变国内已上市销售药品剂型的制剂。、改变国内已上市销售药品剂型的制剂。1010、改变国内已上市销售药品工艺的制剂。、改变国内已上市销售药品工艺的制剂。1111、已有国家标准的中成药和天然药物制剂。、已有国家标准的中成药和天然药物制剂。化学药品化学药品 1 1、未在国内外上市销售的药品、未在国内外上市销售的药品 通用合成通用合成/半合成的方法制得的原料及其制剂半合成的方法制得的原料及其制剂 天然物质中提取或发酵提取的新的有效单体及其制剂天然物质中提取或发酵提取的新的有效单体及其制剂 用拆分用拆分/合成方法制得的已知药物中的光学异构体及其制剂合成方法制得的已知药物中的光学异构体及其制剂

8、 由已上市销售多组分药品精制为少组分的药物由已上市销售多组分药品精制为少组分的药物 新的复方制剂新的复方制剂 2 2、改变给药途径且未在国内外上市销售的制剂改变给药途径且未在国内外上市销售的制剂 3 3、已在国外上市销售但未在国内上市销售的制剂已在国外上市销售但未在国内上市销售的制剂 已在国外上市销售的原料药及其制剂已在国外上市销售的原料药及其制剂 已在国外上市销售的复方制剂已在国外上市销售的复方制剂 改变给药途径并已在国外上市销售的药品改变给药途径并已在国外上市销售的药品 4 4、改变已上市销售盐类药物的酸根、碱根，但不改变其药理作用的原料药及其制剂、改变已上市销售盐类药物的酸根、碱根，但不

9、改变其药理作用的原料药及其制剂 5 5、改变国内上市销售药品的剂型、改变国内上市销售药品的剂型 ，但不改变给药途径的制剂，但不改变给药途径的制剂 6 6、已有国家标准的原料药及其制剂、已有国家标准的原料药及其制剂生物制品生物制品 治疗用生物制品：治疗用生物制品：预防用生物制品：预防用生物制品：1 1、未在国内外上市销售的生物制品、未在国内外上市销售的生物制品 1 1、未在国内外上市销售的疫苗、未在国内外上市销售的疫苗 2 2、单克隆抗体、单克隆抗体 2 2、DNADNA疫苗疫苗 3 3、基因治疗、体细胞治疗及其制品、基因治疗、体细胞治疗及其制品 3 3、已上市销售的疫苗变更新的佐剂、已上市销售

10、的疫苗变更新的佐剂 4 4、变态反应原制品、变态反应原制品 4 4、由非纯化或全细胞疫苗改为纯化或者组份疫苗、由非纯化或全细胞疫苗改为纯化或者组份疫苗 5 5、由人、动物的组织、由人、动物的组织/体液提取体液提取/发酵发酵 5 5、采用未经国内批准的菌种制备的疫苗、采用未经国内批准的菌种制备的疫苗 制备的具有生物活性的多组份制品制备的具有生物活性的多组份制品 6 6、已在国外上市销售但未在国内上市销售的疫苗、已在国外上市销售但未在国内上市销售的疫苗 6 6、由已上市销售的生物制品组成的新、由已上市销售的生物制品组成的新 7 7、采用国内已上市销售的疫苗制备的结合疫苗、采用国内已上市销售的疫苗制

11、备的结合疫苗 复方制品复方制品 8 8、与已上市疫苗保护性抗原谱不同的重组疫苗、与已上市疫苗保护性抗原谱不同的重组疫苗 7 7、已在国外上市销售但未在国内上市、已在国外上市销售但未在国内上市 9 9、更换其它已批准表达体系或者已批准细胞基质更换其它已批准表达体系或者已批准细胞基质生生 销售的生物制品销售的生物制品 产的疫苗产的疫苗 8 8、含未经批准菌种制备的微生态制品、含未经批准菌种制备的微生态制品 1010、改变灭活剂（方法）或脱毒剂（方法）的疫改变灭活剂（方法）或脱毒剂（方法）的疫苗苗 9 9、与已上市销售的生物制品结构不完、与已上市销售的生物制品结构不完 1111、改变给药途径的疫苗改

12、变给药途径的疫苗 全相同且国内外均未上市销售的生全相同且国内外均未上市销售的生 1212、改变已上市销售疫苗的剂型但不改变给药改变已上市销售疫苗的剂型但不改变给药 物制品物制品 途径的制品疫苗途径的制品疫苗 1010、与已上市销售的生物制品制备方法、与已上市销售的生物制品制备方法 1313、改变免疫剂量或免疫程序的疫苗改变免疫剂量或免疫程序的疫苗 不同的制品不同的制品 1414、扩大使用人群的疫苗扩大使用人群的疫苗 1111、首次采用、首次采用DNADNA重组技术制备的制品重组技术制备的制品 1515、已有国家标准的疫苗已有国家标准的疫苗 1212、未在国内外上市销售的由非注射途、未在国内外上

13、市销售的由非注射途 径改为注射途径给药，或者由局部径改为注射途径给药，或者由局部 用药改为全身用药的制品用药改为全身用药的制品 1313、改变已上市销售的制品的剂型但不、改变已上市销售的制品的剂型但不 改变给药途径的制品改变给药途径的制品 1414、改变给药途径的制品、改变给药途径的制品 1515、已有国家标准的生物制品、已有国家标准的生物制品#三、新药研究上市的程序三、新药研究上市的程序 药学资料药学资料 申请临床申请临床 省市药品省市药品 国家药品国家药品 批准临床试验批准临床试验 国家药品国家药品 新药新药 药理毒理药理毒理 监督管理监督管理 监督管理监督管理 临床研究临床研究 资料资料

14、 局局 局局 基地基地 省市药省市药 国家药国家药 品审评品审评 品审评品审评 委员会委员会 中心中心 临床前研究临床前研究 初初 审审 复审复审 -期临床试验期临床试验 国家药品国家药品 药品评价中心药品评价中心上市上市 监督管理监督管理 国家药品临床国家药品临床 批准试生产批准试生产 局局 研究基地研究基地 期临床试验期临床试验#新药临床研究申报资料新药临床研究申报资料:1 1、综合资料（新药名称、选题目的与依据、国内外有关本品研究、综合资料（新药名称、选题目的与依据、国内外有关本品研究 现状现状/生产使用情况、本项研究系统总结）生产使用情况、本项研究系统总结）2 2、药学资料（生产工艺、

15、制剂处方、化学结构、质量标准、稳定、药学资料（生产工艺、制剂处方、化学结构、质量标准、稳定 性研究、样品及其检验报告、产品包装材料及选择依据）性研究、样品及其检验报告、产品包装材料及选择依据）3 3、药理及毒理研究资料（主要药效试验、一般药理试验、急毒、药理及毒理研究资料（主要药效试验、一般药理试验、急毒、长毒试验、局部用药毒性、复方中多组分对药效、毒性长毒试验、局部用药毒性、复方中多组分对药效、毒性 及药代动力学的影响、特殊毒性试验药代动力学研究）及药代动力学的影响、特殊毒性试验药代动力学研究）4 4、临床研究用参考资料（上述研究结果及文献综述、临床研究方、临床研究用参考资料（上述研究结果及

16、文献综述、临床研究方 案）案）四、新药临床前研究评价及四、新药临床前研究评价及GLPGLP(在体外、动物体内初步确定药物的有效性、安全性）在体外、动物体内初步确定药物的有效性、安全性）新新 药药 药学资料：化学组成、理化性、制剂质量标准、质量控制及检测药学资料：化学组成、理化性、制剂质量标准、质量控制及检测等。等。临临 主要药效学实验主要药效学实验 床床 药效学药效学前前 药理、药理、药理学药理学 一般药效学实验一般药效学实验 有效性评价有效性评价评评 毒理资料毒理资料 药动学药动学价价 全身用药毒性全身用药毒性 （急毒、长毒）（急毒、长毒）毒理学毒理学 局部用药毒性局部用药毒性 特殊毒性实验

17、特殊毒性实验 （三致试验）（三致试验）安全性评价安全性评价 依赖性试验依赖性试验 GLP#GLP#五、新药临床研究评价及五、新药临床研究评价及GCPGCP （在人体内对药物的有效性、安全性作出确切的评价）（在人体内对药物的有效性、安全性作出确切的评价）1 1、收集药学、药理毒理学资料，获国家药品监督管理局批准后才、收集药学、药理毒理学资料，获国家药品监督管理局批准后才 能进入临床试验。能进入临床试验。2 2、临床试验、临床试验 期临床试验：初步的临床药理学及人体安全性评价试验，观察人期临床试验：初步的临床药理学及人体安全性评价试验，观察人 体（健康人）对于新药的耐受程度和药物代谢动力体（健康人

18、）对于新药的耐受程度和药物代谢动力 学，为制定给药方案提供依据。学，为制定给药方案提供依据。期临床试验：随机盲法对照临床试验。在患者体内对新药有效性期临床试验：随机盲法对照临床试验。在患者体内对新药有效性 安全性作出初步评价，推荐临床给药剂量。安全性作出初步评价，推荐临床给药剂量。期临床试验：扩大的多中心临床试验。随机、对照进一步评价新期临床试验：扩大的多中心临床试验。随机、对照进一步评价新 药的有效性、安全性。药的有效性、安全性。期临床试验：上市后监测。在广泛使用条件下考察疗效和不良反期临床试验：上市后监测。在广泛使用条件下考察疗效和不良反 应（注意罕见不良反应）。应（注意罕见不良反应）。3

19、 3、生物等效性试验、生物等效性试验(原四、五类新药）原四、五类新药）4 4、GCPGCP#主要药效学评价主要药效学评价 目的：弄清新药作用强度、特点，有可能还应阐明作用部位及机目的：弄清新药作用强度、特点，有可能还应阐明作用部位及机制制 评价新药首先从它的主要药效入手（预防、诊治目的的药理作用）评价新药首先从它的主要药效入手（预防、诊治目的的药理作用）动物：据实验目的选择合适的动物种属、年龄、体重、性别等。动物：据实验目的选择合适的动物种属、年龄、体重、性别等。模型：整体、离体的动物模型，采用相似相近原则。模型：整体、离体的动物模型，采用相似相近原则。剂量：设多个剂量组（化学药可据药动学有效

20、量来定；中药可据临剂量：设多个剂量组（化学药可据药动学有效量来定；中药可据临床人床人 用量折算成动物等效剂量），观察量效关系。用量折算成动物等效剂量），观察量效关系。对照：二组群：用药组、阴对照：二组群：用药组、阴/阳性对照；阳性对照；三组群：用药组、阴性对照、阳性对照（反应新药疗效，并比较三组群：用药组、阴性对照、阳性对照（反应新药疗效，并比较 新药与已知药的优劣）新药与已知药的优劣）四组群：用药组、阴性对照、阳性对照、用药四组群：用药组、阴性对照、阳性对照、用药+阳性药（尚能观察阳性药（尚能观察 新药与已知药的相互作用）新药与已知药的相互作用）原则：同时、同地、同批动物、同等数量、同等条件

21、。原则：同时、同地、同批动物、同等数量、同等条件。#一般药效学实验一般药效学实验 目的：了解主要药效以外的广泛药理作用，有助于了目的：了解主要药效以外的广泛药理作用，有助于了解新药的不良反应，被解新药的不良反应，被 认为是安全性评价的重要组成部分。认为是安全性评价的重要组成部分。中枢神经系统：活动、行为等中枢神经系统：活动、行为等 内容：在清醒内容：在清醒/麻醉动物观察麻醉动物观察 心血管系统：心血管系统：心率、心心率、心电图、血压等。电图、血压等。呼吸系统：呼吸系统：呼吸频率、深度等。呼吸频率、深度等。剂量：低剂量相当于主要药效学的有效剂量、高剂量剂量：低剂量相当于主要药效学的有效剂量、高剂

22、量以不产生严重毒性为限以不产生严重毒性为限#药动学研究药动学研究目的：了解新药在动物体内动态变化规律及特点，为临床制定目的：了解新药在动物体内动态变化规律及特点，为临床制定安全、有效安全、有效 合理给药方案提供参考。合理给药方案提供参考。内容：内容：给药后不同时间采血：给药后不同时间采血：药物浓度（血浆、组织）药物浓度（血浆、组织）提供提供 药动学参数与药效相互关系药动学参数与药效相互关系 不同给药途径时量曲线、剂量效应关系不同给药途径时量曲线、剂量效应关系 药物作用的靶器官、体内分布与毒理效应的关系药物作用的靶器官、体内分布与毒理效应的关系 药物浓度与毒性依赖关系，体内蓄积时间，生物转化和排

23、泄器官、药物浓度与毒性依赖关系，体内蓄积时间，生物转化和排泄器官、方式、程度等方式、程度等#全身用药毒性全身用药毒性 1 1、急性毒性：一次剂量一日内单次、急性毒性：一次剂量一日内单次/分次给予动物，观察分次给予动物，观察7-147-14天产生天产生毒性反应毒性反应 试药：能代表临床用药的中试产品，注明名称、来源、批号、含量、试药：能代表临床用药的中试产品，注明名称、来源、批号、含量、保存。保存。动物：小鼠动物：小鼠(20(20 2.0g)/2.0g)/大鼠大鼠(150(150 20g)20g)，合格动物合格动物 周期：周期：7-147-14天。天。剂量：预试确定剂量：预试确定LD0LD0、L

24、D100LD100，再设，再设5-75-7个组，组间距个组，组间距1:0.65-1:0.851:0.65-1:0.85 途径：两种，其中一种与临床给药途径相同途径：两种，其中一种与临床给药途径相同 西药观察指标：西药观察指标：LD50LD50（P22P22）中药常采用：最大给药量法（灌胃针能抽取的最大浓度、最大给药中药常采用：最大给药量法（灌胃针能抽取的最大浓度、最大给药量）量）观察摄食、行为、排泄物、分泌物、中毒观察摄食、行为、排泄物、分泌物、中毒/死亡情况）死亡情况）小鼠小鼠 大鼠大鼠 PO 0.8ml/PO 0.8ml/只只 3ml/3ml/只只 IV 0.5ml/IV 0.5ml/只只

25、 1ml/1ml/只只 IP 0.5ml/IP 0.5ml/只只 3ml/3ml/只只 IH 0.5ml/IH 0.5ml/只只 1ml/1ml/只只 2 2、长期毒性：重复多次给药的毒性（、长期毒性：重复多次给药的毒性（P23P23）试药：能代表临床用药的中试产品，注明名称、来源、批号、试药：能代表临床用药的中试产品，注明名称、来源、批号、含量、保存、配制方法。含量、保存、配制方法。动物：至少两种（大鼠动物：至少两种（大鼠20-4020-40只，只，合格动物、合格动物、狗狗6 6只，只，合格动物）合格动物）周期：临床给药期的周期：临床给药期的3-43-4倍，最长为倍，最长为6-96-9月。月

26、。剂量：三个（大：剂量：三个（大：LD501/10-1/4LD501/10-1/4量量/部分动物出现毒性反部分动物出现毒性反 应应/最大给药量；最大给药量；中：中：LD501/30-1/10LD501/30-1/10量量/介于大、小剂量组间；介于大、小剂量组间；小：小：有效量的有效量的2-52-5倍）倍）途径：与临床给药途径相同途径：与临床给药途径相同 指标：指标：试验期：一般状况（包括体重）、血液学、血生化（肝肾功）试验期：一般状况（包括体重）、血液学、血生化（肝肾功）系统尸解及组织学检查。系统尸解及组织学检查。狗应测体温、眼科、尿液、心电图。狗应测体温、眼科、尿液、心电图。恢复期：停药恢复

27、期：停药2-42-4周后余半数动物重复上述指标检测。周后余半数动物重复上述指标检测。#局部用药毒性（局部用药毒性（P24P24）IVIV剂：血管、肌肉刺激试验、溶血性试验剂：血管、肌肉刺激试验、溶血性试验 IMIM剂：血管、肌肉刺激试验、溶血性试验剂：血管、肌肉刺激试验、溶血性试验 皮肤给药：皮肤刺激试验、皮肤过敏试验皮肤给药：皮肤刺激试验、皮肤过敏试验 滴鼻剂：鼻粘膜刺激试验滴鼻剂：鼻粘膜刺激试验 口腔用制剂：口腔粘膜口腔用制剂：口腔粘膜/鼻粘膜刺激试验鼻粘膜刺激试验 眼用制剂：眼刺激试验眼用制剂：眼刺激试验 直肠直肠/阴道用制剂：腔道粘膜刺激试验阴道用制剂：腔道粘膜刺激试验特殊毒性：特殊毒

28、性：三致（致畸、致癌、致突变）试验。（三致（致畸、致癌、致突变）试验。（P25P25）依赖性试验：生理依赖性、心理依赖性。（依赖性试验：生理依赖性、心理依赖性。（P26P26）#GLP(Good Laboratory Practice For Nonclinical Laboratory Studies)GLP(Good Laboratory Practice For Nonclinical Laboratory Studies)非临床安全性研究工作质量规范非临床安全性研究工作质量规范:针对药品、食品及添加剂、农药、针对药品、食品及添加剂、农药、化妆品、医疗用品开发研究的动物毒性评价而制定的研

29、究设计、实化妆品、医疗用品开发研究的动物毒性评价而制定的研究设计、实施、监督、记录、条件、工作方法等的相关法规。施、监督、记录、条件、工作方法等的相关法规。19761976年美国年美国,1981,1981年经合组织年经合组织,1982,1982日本日本,英法意德等相继实行英法意德等相继实行,我国我国19931993年颁布。年颁布。适用范围：毒性实验（急性、长期、局部、特殊、依赖性毒性实适用范围：毒性实验（急性、长期、局部、特殊、依赖性毒性实验）验）内容：内容：a a 高素质研究人员高素质研究人员(一般研究人员和研究指导者一般研究人员和研究指导者study director SD)study d

30、irector SD)b b 合格的实验设施合格的实验设施(动物的饲养管理动物的饲养管理,药物的存放配制设施药物的存放配制设施,消毒设施消毒设施等等,是新药安全性研究的核心部分是新药安全性研究的核心部分)c c 完善的标准的操作规程（完善的标准的操作规程（standard operating procedure,SOPstandard operating procedure,SOP），），(药药 物的接收、保管；动物的管理；实验方案制定；结果统计，资料撰物的接收、保管；动物的管理；实验方案制定；结果统计，资料撰写；写；仪器维护等操作规程）保证结果真实、可靠。仪器维护等操作规程）保证结果真实、可

31、靠。d d 严格的质量保证检查体系（严格的质量保证检查体系（quality assure system QAUquality assure system QAU）监督（对）监督（对实验全实验全 过程审察）过程审察）#GCPGCP（Good Clinical Practice)Good Clinical Practice)临床药理质量管理规范，为保障受试者和病人的权益及保证临床试验的科学性制定的临临床药理质量管理规范，为保障受试者和病人的权益及保证临床试验的科学性制定的临床试验的各方（主办者、研究者、监督员、管理当局）在临床试验中的职责、相互协作方床试验的各方（主办者、研究者、监督员、管理当局）

32、在临床试验中的职责、相互协作方式。式。19801980年美国，年美国，19861986年欧共体，年欧共体，19861986年英国等相继制定，年英国等相继制定，WHO1993WHO1993年制定，我国年制定，我国19991999年颁年颁布。布。必须条件：条件良好的医院（国家批准的基地）必须条件：条件良好的医院（国家批准的基地）合格高素质研究人员合格高素质研究人员 配套标准的试验室及符合国际标准的指标、仪器、方法配套标准的试验室及符合国际标准的指标、仪器、方法 科学的实验设计科学的实验设计 完善的组织领导系统完善的组织领导系统 受试者的权益保障：赫尔辛基宣言（受试者的权益保障：赫尔辛基宣言（The

33、 declaration of Helsinki)The declaration of Helsinki)建立伦理委员会审阅临床试验方案，并同意与否作出决定建立伦理委员会审阅临床试验方案，并同意与否作出决定 受试者入选方法，获得知情同意书的方法，意外事件处理方法的合理性评受试者入选方法，获得知情同意书的方法，意外事件处理方法的合理性评 价价 研究者、受试者互相交流后获得受试者的知情同意书（研究者、受试者互相交流后获得受试者的知情同意书（informed consent)informed consent)药品临床试验方案：申办者、研究者共同制定药品临床试验方案：申办者、研究者共同制定,临床试验的

34、主要文件。临床试验的主要文件。建立标准化的操作规程（建立标准化的操作规程（SOPSOP）：病情判断标准、疗效评价方法、使用仪器调试、）：病情判断标准、疗效评价方法、使用仪器调试、数据收集、处理方法等规定。数据收集、处理方法等规定。进行正确的数据处理与统计分析：记录报告、数据统计、原始资料的真实性进行正确的数据处理与统计分析：记录报告、数据统计、原始资料的真实性 建立临床试验质控监督体系：申办者、研究者的关系及职责，设监督员（建立临床试验质控监督体系：申办者、研究者的关系及职责，设监督员（P29P29）#期临床试验期临床试验 1 1、试验前准备：获得国家药监局批准进行临床试验的批文；、试验前准备

35、：获得国家药监局批准进行临床试验的批文；SDSD审审查临床前研查临床前研 究资料，并负责制定究资料，并负责制定期试验方案。期试验方案。2 2、受试者签署知情同意书、受试者签署知情同意书 3 3、耐受性试验耐受性试验 分组：分组：从初试最小量到最大量间分若干组。每组从初试最小量到最大量间分若干组。每组6-86-8人。人。初试剂量初试剂量 ：最小量：最小量：LD50LD50的的1%1%或或ED50ED50的的1/10-1/31/10-1/3；最大量：同类；最大量：同类药临床药临床 单次治疗量。单次治疗量。观察记录：观察记录：给药后观察临床反应和必要的检测指标，详细记录。给药后观察临床反应和必要的检

36、测指标，详细记录。4 4、药动学试验、药动学试验 受试人数：受试人数：20-3020-30人。人。分组：分组：每种给药途径设一组。开放每种给药途径设一组。开放/盲法。盲法。结果：结果：详细说明研究方法与计算公式；观察记录；血、尿药物浓详细说明研究方法与计算公式；观察记录；血、尿药物浓度；度；药动学参数（药动学参数（Cmax,Css,Tmax,T1/2,Vd,CL,AUC,F)Cmax,Css,Tmax,T1/2,Vd,CL,AUC,F)；对；对期期 试验给药方案提出建议。试验给药方案提出建议。#期临床试验期临床试验 1 1、试验计划：产品介绍；试验目的；试验设计；病例选择标准；、试验计划：产品

37、介绍；试验目的；试验设计；病例选择标准；剂量；疗程剂量；疗程 及给药方法；疗效观察；不良反应评定标准；耐受性评价；结及给药方法；疗效观察；不良反应评定标准；耐受性评价；结 果处理方法；时间进度；保密；受试者知情同意书；研究人果处理方法；时间进度；保密；受试者知情同意书；研究人 员；指导者；研制单位签名。员；指导者；研制单位签名。2 2、例数：、例数：不少于不少于100100对对 3 3、方法：、方法：随机、双盲、对照法进行观察。随机、双盲、对照法进行观察。4 4、剂量：、剂量：据据期试验结果而定，采用一种剂量。据期试验结果而定，采用一种剂量。据T1/2T1/2定给药间定给药间隔时间，疗程隔时间

38、，疗程 视病情而定。视病情而定。期临床试验期临床试验 在在期临床试验基础上，扩大，试验单位不少于期临床试验基础上，扩大，试验单位不少于3 3个，例数不少于个，例数不少于300300例，其例，其 它同它同期临床试验，不一定用盲法。期临床试验，不一定用盲法。期临床试验期临床试验 上市后临床试验。包括：上市后临床试验。包括：1 1、扩大临床试验，可看成、扩大临床试验，可看成期临床试验的继续；期临床试验的继续；2 2、以特殊病人（小儿、孕妇、哺乳妇女、老人、肝肾功不全病人）、以特殊病人（小儿、孕妇、哺乳妇女、老人、肝肾功不全病人）为对象的临床试为对象的临床试 验；验；3 3、补充临床试验（审批时提出的

39、意见要求补充某些方面的试验）。、补充临床试验（审批时提出的意见要求补充某些方面的试验）。4 4、不良反应监测（一般性监察、重点监察、个例监察、流行病学不良反应监测（一般性监察、重点监察、个例监察、流行病学调查研究）。调查研究）。#期试验方案期试验方案项目项目 内内 容容标题标题 新药新药*期临床试验研究计划期临床试验研究计划首项首项 研究者姓名、单位等研究者姓名、单位等末项末项 全体研究者、指导者签名全体研究者、指导者签名简介简介 新药名称、化学名、结构式、分子量、作用特点新药名称、化学名、结构式、分子量、作用特点研究目的研究目的 健康受试者耐受性试验、药代动力学研究健康受试者耐受性试验、药代

40、动力学研究制剂制剂 剂型、剂量、给药途径剂型、剂量、给药途径研究设计研究设计 耐受性试验：初试剂量、分组、最大剂量、观察指标耐受性试验：初试剂量、分组、最大剂量、观察指标 药动学研究：单次药动学研究：单次/多次给药、开放多次给药、开放/盲法试验、随机对照交盲法试验、随机对照交 叉试验设计、参数计算公式、血药浓度测定方法等叉试验设计、参数计算公式、血药浓度测定方法等受试者受试者 来源、人数、选择标准、健康检查项目、签署知情同意书及来源、人数、选择标准、健康检查项目、签署知情同意书及 有关中途退出的规定有关中途退出的规定研究方法研究方法 试验日期、具体安排、血样收集时间、各项指标观察记录、试验日期

41、、具体安排、血样收集时间、各项指标观察记录、注意事项、研究方法的主要参考文献注意事项、研究方法的主要参考文献对照：对照：平行对照试验（试药、阳性对照、阴性对照）平行对照试验（试药、阳性对照、阴性对照）优点：简便易行、多药比较、病例来源方便、基优点：简便易行、多药比较、病例来源方便、基本排除药物无关因素的干扰本排除药物无关因素的干扰 缺点：需病例数多、适用于单、长疗程疾病、条缺点：需病例数多、适用于单、长疗程疾病、条件均一性差、耗时久，花费大件均一性差、耗时久，花费大交叉对照试验（单药：自身药前后对照、组间交交叉对照试验（单药：自身药前后对照、组间交叉对照叉对照 多药：拉丁方设计）多药：拉丁方设

42、计）优点：易行、条件可均一、交叉可使由顺序产生优点：易行、条件可均一、交叉可使由顺序产生的影响得到均衡的影响得到均衡 缺点：要求药效快、用药不出现特殊反应、耗时缺点：要求药效快、用药不出现特殊反应、耗时长，病例易脱落长，病例易脱落序贯对照试验（配对随机）序贯对照试验（配对随机）优点：例数少、耗时短优点：例数少、耗时短 缺点：双盲时保密性差、两药疗效大的适用、设缺点：双盲时保密性差、两药疗效大的适用、设计复杂计复杂随机随机:掷币汉、投骰子法掷币汉、投骰子法单纯随机抽样单纯随机抽样 单纯随机表法单纯随机表法均衡随机（分层随机）均衡随机（分层随机）均衡顺序随机均衡顺序随机盲法：盲法：双盲（对医生、患

43、者保密）双盲（对医生、患者保密）单盲（对患者保密）单盲（对患者保密）安慰剂（阴性对照）安慰剂（阴性对照）1 1 排除医生、患者精神因素干扰排除医生、患者精神因素干扰2 2 排除疾病自身变化因素排除疾病自身变化因素3 3 随机对照中作阴性对照随机对照中作阴性对照4 4 在有阳性药时，可监测试验方法的灵敏度在有阳性药时，可监测试验方法的灵敏度适用于适用于慢性病、轻度忧郁症、慢性疼痛病人、已证实慢性病、轻度忧郁症、慢性疼痛病人、已证实可不用药的病人。可不用药的病人。不用于：不用于：危重病、急性病。危重病、急性病。生物等效性试验生物等效性试验用于原四、五类新药使用，包括用于原四、五类新药使用，包括F

44、F试验试验/随机双盲对照的临床研究随机双盲对照的临床研究概念：药物被吸收利用的程度和速度概念：药物被吸收利用的程度和速度表示方法：相对表示方法：相对F=F=试品试品AUC/AUC/相同剂量参比品相同剂量参比品AUCAUC 绝对绝对F=F=试品试品AUC/AUC/相同剂量静注的相同剂量静注的AUCAUC意义：可评价不同产家的同一药物意义：可评价不同产家的同一药物/不同剂型不同剂型/相同剂型不同批号相同剂型不同批号 的产品、食物对药物的影响、药物相互影响、年龄的产品、食物对药物的影响、药物相互影响、年龄/疾病对疾病对 药物的影响、药物的首过效应。药物的影响、药物的首过效应。对象：健康成年人，每种制剂对象：健康成年人，每种制剂8-108-10人人方法：随机交叉试验，取样时间、频度、间隔时间的确定等方法：随机交叉试验，取样时间、频度、间隔时间的确定等内容：单次、多次给药的内容：单次、多次给药的F F试验试验1、新药、GCP、GLP的定义。2、新药研究上市的基本程序有哪些？3、新药临床前研究应准备哪些资料？4、新药临床研究有哪些阶段？试简要说明。5、现有一用于降压的新药（纯中药颗粒剂），要完成 其临床前研究需作哪些工作。