替加环素在多重耐药时代应用1课件.ppt

1、 替加环素在多重耐药菌感替加环素在多重耐药菌感染治疗中的应用染治疗中的应用 抗感染治疗的种类抗感染治疗的种类经验性治疗：经验性治疗：根据病史、症状、体根据病史、症状、体征及实验室检查，得出初步诊断，评估征及实验室检查，得出初步诊断，评估可能病原体和耐药性后，病情评估后使可能病原体和耐药性后，病情评估后使用抗菌药物用抗菌药物目标治疗：目标治疗：感染部位、病原菌及药感染部位、病原菌及药敏已明确，针对性地使用抗菌药物。敏已明确，针对性地使用抗菌药物。尽一切可能将经验治疗转为目标治疗尽一切可能将经验治疗转为目标治疗31.Kollef MH,et al.Chest.1998;113:412-20.2.K

2、ollef MH,et al.Chest.1999;115:462-74.重症感染初始不适当抗菌治疗将导致病死率显著重症感染初始不适当抗菌治疗将导致病死率显著提高提高42.017.7P 0.001 危重危重患者患者 2 2病死率(%)60.833.3010203040506070P 0.001呼吸机相关性肺炎1(71/169)(86/486)(31/51)(17/51)不适当初始抗生素治疗适当初始抗生素治疗不适当初始抗生素治疗适当初始抗生素治疗重症感染需要及时有效治疗重症感染需要及时有效治疗Delay in treatment(hours)from hypotension onset to e

3、ffective antimicrobial therapySurvivial(%)Each hour of delay carries 7.6%reduction in survivalKumar et al.Crit Care Med 2006;34:1589-1596.2154 patients with septic shock78.9%got effective antimicrobial therapy5恰当的初始抗感染治疗恰当的初始抗感染治疗 合适的抗菌药物选择合适的抗菌药物选择 Matches antibiotic sensitivities of the organism t

4、o the antibiotic used（所选的抗菌药物对病原菌（所选的抗菌药物对病原菌敏感敏感）正确的时机、剂量和给药途径正确的时机、剂量和给药途径-确保感染部位达到有确保感染部位达到有效浓度效浓度 Choose an appropriate initial antibiotic therapy (起始治疗恰当）起始治疗恰当）Use optimal dosing(PD profiling)（合适的剂量合适的剂量，PK/PD）-MIC Select correct route of administration to ensure antibiotic penetration at site

5、 of infection （合适给药途径合适给药途径）ATS/IDSA Guidelines.Am J Respir Crit Care Med.2005;171:388-416.抗菌药物耐药性造成不恰当治疗抗菌药物耐药性造成不恰当治疗 耐药性越高不恰当起始治疗比例越高耐药性越高不恰当起始治疗比例越高Adapted from Kollef MH.Clin Infect Dis.2000;31(suppl 4):S131S138.不恰当治不恰当治疗比例疗比例%010203040Acinetobacterspp.Pseudomonas aeruginosaS.aureusOtherKlebsie

6、lla pneumoniaeMDR致病菌感染危害严重致病菌感染危害严重一项回顾性队列研究，评估MDR铜绿假单胞菌感染对菌血症患者临床预后的影响患者百分比(%)MDR致病菌感染显著增加患者未充分治疗比例及死亡率P0.001P=0.003P=128=64=8=16=32=256=81111=128=64=8=16=3296=810.2513=128=64=8=16=32=256=80.750.2514=12816=8=16=32=256=80.750.2515=12832=8=16=32=256=80.750.2516=128=64=8=16=32=256=80.750.2521=128=64=8

7、=16=32=256=80.750.25636416=841.52440.50.3876=128=64=8=16=32=256=810.577=12816=88448110.3878=128=64=8=16832=80.50.3879=128=64=8=16=32=256=80.50.3880=128=64=8=16=32=256=810.581=1288=8=16=32=256420.590=128=64=8=16=32=256=820.7591=128=64=8=16=32=256=80.750.2592=128=64=8=16=32=256=80.50.2593=128=64=8=16=

8、32=256=810.1996=128=64=8=16=32=256=80.750.38142=128=64=8=16832=80.750.38151=128=64=8=16=32=256=810.38152=128=64=8=16=32=256=80.50.25153=12816=84=32=256410.251576416=844=256=820.75158=128=64=8=168=25610.190.125159=128=64=8=16=32=256=810.526株产KPC-2碳青霉烯酶肺炎克雷伯菌的MIC值（mg/L）多种抗菌药物对不动杆菌的抗菌作用及细菌耐药率菌种菌种鲍曼不动杆菌

9、（鲍曼不动杆菌（784株）株）其它不动杆菌（其它不动杆菌（25株）株）药物药物MIC范围范围MIC50MIC90S(%)I(%)R(%)MIC范围范围MIC50MIC90S(%)I(%)R(%)舒巴坦舒巴坦0.062-25616640.062-320.532亚安培南亚安培南0.5-256166444.3 2.2 53.5 0.031-2560.12512884.0 0.0 16.0 美罗培南美罗培南0.031-128166442.9 5.2 51.9 0.031-1280.1256484.0 0.0 16.0 米诺环素米诺环素0.031-12821672.6 17.2 10.2 0.031-0

10、.50.0620.250.0 0.0 0.0 替加环素替加环素0.125-162482.715.1 2.2 0.031-40.5296.0 4.0 0.0 多粘菌素多粘菌素0.062-2561199.1 0.9 0.062-41292.0 8.0 替加环素按照美国FDA折点判定（敏感：2mg/L；耐药8mg/L）李耘,吕媛,等。卫生部全国细菌耐药监测(Mohnarin)2009-2010年监测报告替加环素肝肾安全性好替加环素肝肾安全性好约有约有59%*通过胆通过胆汁汁/粪便排泄消除粪便排泄消除33%*经尿液排泄经尿液排泄*：8%经其他途径排泄经其他途径排泄天解天解肝肾双通道排泄，安全性好肝肾双

11、通道排泄，安全性好 肾脏安全性良好，肾脏安全性良好，肾功能不全及肾功能不全及血液透析患者无需调整剂量血液透析患者无需调整剂量 肝脏安全性良好，肝脏安全性良好，轻中度肝功能轻中度肝功能损害患者无需调整剂量损害患者无需调整剂量 老年患者无需调整剂量老年患者无需调整剂量14替加环素的目标治疗替加环素的目标治疗u碳青霉烯类抗生素耐药革兰阴性菌感染治疗碳青霉烯类抗生素耐药革兰阴性菌感染治疗 1、碳青霉烯类抗生素肠杆菌科细菌、碳青霉烯类抗生素肠杆菌科细菌 2、碳青霉烯类抗生素鲍曼不动杆菌、碳青霉烯类抗生素鲍曼不动杆菌u多重耐药菌混合感染多重耐药菌混合感染 治疗治疗 1、MRSA+耐药阴性菌耐药阴性菌 2、

12、多种耐药阴性菌、多种耐药阴性菌 15The Increasing Resistance Rates of Carbapenems in Enterobacteriaceae(CHINET Program:CHINA 2005-2012)EnterobacteriaceaeK.pneumoniae 产产KPC酶菌株的耐药性酶菌株的耐药性A GroupB GroupC Group碳青霉烯类抗生碳青霉烯类抗生素低度耐药素低度耐药 -单产单产KPC酶酶碳青霉烯类抗生碳青霉烯类抗生素高度耐药素高度耐药 -产产KPC酶酶 -合并膜孔蛋白缺合并膜孔蛋白缺失失对所有常规抗菌药物耐药对所有常规抗菌药物耐药 -产

13、产KPC酶酶 -可与其它质粒介导的耐药基因可与其它质粒介导的耐药基因同时存在，如同时存在，如qnr、OXA、ESBLs、AmpC、氨基糖苷甲基、氨基糖苷甲基化酶基因等化酶基因等18CRECRE菌株除对所有菌株除对所有内酰内酰胺药物耐药之外，大多同胺药物耐药之外，大多同时对氨基糖苷类、喹诺酮时对氨基糖苷类、喹诺酮类药物耐药类药物耐药胡付品，2010，碳青霉烯耐药肠杆菌科细菌的耐药机制及其所致医院感染控制研究19CRECRE的抗生素治疗选择的抗生素治疗选择l碳青霉烯类抗生素（体外敏感或中介）碳青霉烯类抗生素（体外敏感或中介）l多粘菌素多粘菌素 （Polymyxins）l替加环素替加环素（Tigec

14、ycline）l磷霉素磷霉素 （Fosfomycin）l联合用药：利福平联合用药：利福平 、酶抑制剂、酶抑制剂l开发中新药：开发中新药：MK-7655、NXL104等20碳青霉烯类抗生素碳青霉烯类抗生素PK/PD参数参数2122IsolateTZPCAZETPIPMMEMCPS2/1LEVTGCCST10=128=64=8=16=32=256=81111=128=64=8=16=3296=810.2513=128=64=8=16=32=256=80.750.2514=12816=8=16=32=256=80.750.2515=12832=8=16=32=256=80.750.2516=128=

15、64=8=16=32=256=80.750.2521=128=64=8=16=32=256=80.750.25636416=841.52440.50.3876=128=64=8=16=32=256=810.577=12816=88448110.3878=128=64=8=16832=80.50.3879=128=64=8=16=32=256=80.50.3880=128=64=8=16=32=256=810.581=1288=8=16=32=256420.590=128=64=8=16=32=256=820.7591=128=64=8=16=32=256=80.750.2592=128=64=

16、8=16=32=256=80.50.2593=128=64=8=16=32=256=810.1996=128=64=8=16=32=256=80.750.38142=128=64=8=16832=80.750.38151=128=64=8=16=32=256=810.38152=128=64=8=16=32=256=80.50.25153=12816=84=32=256410.251576416=844=256=820.75158=128=64=8=168=25610.190.125159=128=64=8=16=32=256=810.526株产KPC-2碳青霉烯酶肺炎克雷伯菌的MIC值（mg

17、/L）Souha S.Kanj,Mayo Clin Proc.March 2011;86(3):250-25924 Hirsch等回顾分析等回顾分析15项有关产项有关产KPC菌株感染治疗研究报告（共含菌株感染治疗研究报告（共含55位病人）结果：位病人）结果：治疗方案治疗方案成功率成功率氨基糖苷类联合治疗氨基糖苷类联合治疗75%多粘菌素联合治疗多粘菌素联合治疗73%替加环素替加环素71%碳青霉烯单一治疗碳青霉烯单一治疗40%多粘菌素单一治疗多粘菌素单一治疗14%Elizabeth B.Hirsch,J.Antimicrob.Chemother.(2010)65(6):1119-1125.25替加

18、环素替加环素-PK/PD 静脉应用替加环素静脉应用替加环素100mg后后1h，Cmax：0.85-1mg/L AUC 0-：4.2-5.8mg.h/L 半衰期半衰期 ：1624hJournal of Antimicrobial Chemotherapy(2005)56,47048026 治疗前替加环素治疗前替加环素MICMIC可预测临床可预测临床疗效疗效Clinical Infectious Diseases 2008;46:5677027Clinical Infectious Diseases 2008;46:56770Pretherapy minimum inhibitory concen

19、tration values for tigecycline predicted clinical success.28替加环素药代动力学特性替加环素药代动力学特性分布分布替加环素的稳定状态分布容积约为500-700升(7至9 L/kg)，且其分布范围要超过血浆的分布容积，可广泛分布到全身各个组织根据临床研究观察(0.1至1.0 g/mL)，替加环素的体外血浆蛋白结合率约为71%至89%.Peterson LR et al.Int J Antimicrob Agents.2008;32 Suppl 4:S215-222.组织组织/组织液组织液穿透率穿透率组织组织vs.vs.血清血清AUCAUC

20、2424比值比值部位部位/组织组织AUCAUC0-120-12比值比值组织组织/血清血清胆囊胆囊a a3838倍倍23/1423/14结肠结肠a a2.32.3倍倍2.6/1.82.6/1.8皮肤水疱液皮肤水疱液b b比血浆低比血浆低26%26%1.6/2.181.6/2.18肺泡细胞肺泡细胞b b7878倍倍134/1.73134/1.73上皮细胞衬液上皮细胞衬液b b比血浆高比血浆高32%32%2.28/1.732.28/1.73肺组织肺组织a a8.68.6倍倍2.0/2.02.0/2.0滑液滑液b b0.580.58倍倍0.3/0.30.3/0.3骨骨a a0.350.35倍倍0.4/

21、0.30.4/0.3a.患者手术前接受单剂100mg静脉滴注；多剂替加环素用药数据并未评估b.健康人体接受首剂100mg静脉滴注，随后每12小时接受50mg替加环素静脉滴注29产产KPC大肠埃希菌药敏大肠埃希菌药敏阑尾炎术后肠漏的病人，氨曲南+依替米星3天，泰能16天IsolateTZPCAZETPIPMMEMCPS2/1LEVTGCCST10=128=64=8=16=32=256=81111=128=64=8=16=3296=810.2513=128=64=8=16=32=256=80.750.2514=12816=8=16=32=256=80.750.2515=12832=8=16=32=

22、256=80.750.2516=128=64=8=16=32=256=80.750.2521=128=64=8=16=32=256=80.750.25636416=841.52440.50.3876=128=64=8=16=32=256=810.577=12816=88448110.3878=128=64=8=16832=80.50.3879=128=64=8=16=32=256=80.50.3880=128=64=8=16=32=256=810.581=1288=8=16=32=256420.590=128=64=8=16=32=256=820.7591=128=64=8=16=32=256

23、=80.750.2592=128=64=8=16=32=256=80.50.2593=128=64=8=16=32=256=810.1996=128=64=8=16=32=256=80.750.38142=128=64=8=160.3832=80.750.38151=128=64=8=16=32=256=810.38152=128=64=8=16=32=256=80.50.25153=12816=84=32=256410.251576416=844=256=820.75158=128=64=8=168=25610.190.125159=128=64=8=16=32=256=810.526株产K

24、PC-2碳青霉烯酶肺炎克雷伯菌的MIC值（mg/L）替加环素治疗CRE感染联合用药磷霉素磷霉素氨基糖苷类氨基糖苷类氟喹诺酮类氟喹诺酮类SMZco碳青霉烯类（少数情况）碳青霉烯类（少数情况）替加环素治疗广泛耐药肺克病例结果（25例）28天预后天预后14天病原菌天病原菌总计总计成活成活死亡死亡总计总计清除清除未清除未清除替加环素替加环素523532替加替加+磷霉素磷霉素12931284替加替加+可乐必妥可乐必妥+丁卡丁卡431440替加替加+头孢吡肟头孢吡肟211211替加替加+舒普深舒普深101101替加替加+美平美平110110总计总计2516925178耐药性逐年增加耐药性逐年增加-CRAB

25、CRAB是是2121世纪的耐药哨兵事世纪的耐药哨兵事 件，是件，是2121世纪的世纪的MRSAMRSA%year耐药性耐药性(CHINET数据；不动杆菌）数据；不动杆菌）药敏发现其大多为：MDR、XDR和PDR耐药鲍曼不动杆菌命名：相互交流的基础MDRMulti Drug Resistant（多重耐药）（多重耐药）XDRExtensively Drug Resistant(广泛耐药广泛耐药)PDRPan Drug Resistant (全耐药全耐药)Matthew E.Falagas,et al.CID 2008:46(1):1121-1122 1-2种敏感种敏感（粘菌素和替加环素）（粘菌素和

26、替加环素）能得到的、有潜在抗菌活能得到的、有潜在抗菌活性的药物性的药物均耐药均耐药 3 3类耐药类耐药头孢菌素头孢菌素 碳青霉烯碳青霉烯（抗假单胞菌活性）（抗假单胞菌活性）酶抑制剂复合剂酶抑制剂复合剂 氟喹诺酮氟喹诺酮 氨基糖苷氨基糖苷不动杆菌感染的药物选择 舒巴坦及含舒巴坦的内酰胺类抗生素的复合制剂 碳青霉烯类抗生素 多粘菌素 替加环素替加环素 四环素类抗菌药物 氨基糖苷类抗生素 其他（磷霉素等）MDR/XDR不动杆菌-联合方案病原菌治疗方案主体联合用药XDR-ABXDR-AB以舒巴坦为主以舒巴坦为主米诺环素或多西环素、多粘菌素、氨基糖苷、米诺环素或多西环素、多粘菌素、氨基糖苷、碳青霉烯，其

27、中之一碳青霉烯，其中之一以多粘菌素为主以多粘菌素为主舒巴坦制剂、碳青霉烯，其中之一舒巴坦制剂、碳青霉烯，其中之一以以替加环素替加环素为主为主舒巴坦制剂、碳青霉烯、多粘菌素、氨基糖舒巴坦制剂、碳青霉烯、多粘菌素、氨基糖苷、喹诺酮类，其中之一苷、喹诺酮类，其中之一MDR-ABMDR-AB根据药敏选用舒巴坦制剂或碳青霉烯类，根据药敏选用舒巴坦制剂或碳青霉烯类，可以联合使用氨基糖苷类或者氟喹诺酮类可以联合使用氨基糖苷类或者氟喹诺酮类中国鲍曼不动杆菌感染诊治与防控专家共识。中华医学杂志 2012,92(2):76-852012,92(2):76-85多种抗菌药物对不动杆菌的抗菌作用及细菌耐药率菌种菌种鲍

28、曼不动杆菌（鲍曼不动杆菌（784株）株）其它不动杆菌（其它不动杆菌（25株）株）药物药物MIC范围范围MIC50MIC90S(%)I(%)R(%)MIC范围范围MIC50MIC90S(%)I(%)R(%)舒巴坦舒巴坦0.062-25616640.062-320.532亚安培南亚安培南0.5-256166444.3 2.2 53.5 0.031-2560.12512884.0 0.0 16.0 美罗培南美罗培南0.031-128166442.9 5.2 51.9 0.031-1280.1256484.0 0.0 16.0 米诺环素米诺环素0.031-12821672.6 17.2 10.2 0.

29、031-0.50.0620.250.0 0.0 0.0 替加环素替加环素0.125-162482.715.1 2.2 0.031-40.5296.0 4.0 0.0 多粘菌素多粘菌素0.062-2561199.1 0.9 0.062-41292.0 8.0 替加环素按照美国FDA折点判定（敏感：2mg/L；耐药8mg/L）李耘,吕媛,等。卫生部全国细菌耐药监测(Mohnarin)2009-2010年监测报告替加环素联合用药CRAB感染治疗：感染治疗：舒巴坦或舒巴坦制剂舒巴坦或舒巴坦制剂氨基糖苷类氨基糖苷类氟喹诺酮类氟喹诺酮类SMZco替加环素治疗广泛耐药不动病例结果（19例）14天病原菌天病原

30、菌28天预后天预后总计总计清除清除未清除未清除存活存活死亡死亡替加环素替加环素41322替加环素替加环素+阿米卡星阿米卡星64242替加环素替加环素+磷霉素磷霉素32121替加环素替加环素+舒普深舒普深60624总计总计19712109嗜麦芽寡氧单胞菌感染治疗药物 磺胺甲噁唑-甲氧苄啶 内酰胺类/内酰胺酶抑制剂合剂（头孢哌酮/舒巴坦、替卡西林/克拉维酸）氟喹诺酮类（环丙沙星、左氧氟沙星、莫西沙星）四环素类（米诺环素、多西环素）甘氨酰环素类（替加环素-天解）黏菌素替加环素 体外具有高度抗菌活性，MIC50和MIC90分别为0.5-2mg/L和1-4mg/L，但临床经验有限 首剂100mg，之后5

31、0mg q12h 主要不良反应为胃肠道反应及肝功能异常替加环素：时间依赖性替加环素：时间依赖性,长长PAEPAE抗菌药物类别PK/PD PK/PD 参数药物时间依赖性(短PAE)PAE)T MIC T MIC-内酰胺类、红霉素、克林霉素时间依赖性(长PAE)PAE)AUC/MICAUC/MIC替加环素、万古霉素、阿奇霉素噁唑烷酮类、四环素类、氟康唑浓度依赖性AUC/MIC AUC/MIC 或Cmax/Cmax/MIC MIC 氨基糖苷类、氟喹诺酮、甲硝唑、两性霉素44替加环素线性药代动力学特性Muralidharan G,et al.Antimicrob Agents Chemother.20

32、05;49:220-229.HAP2000研究设计方案研究目的：观察与评价高剂量替加环素对比亚胺培南治疗HAP(含VAP)疗效与安全性研究设计：前瞻，双盲，随机，对照，多中心研究。105例替加环素75mg Q12h 1:1随机分组亚胺培南1g Q8h 14天给药方案：替加环素75 mg BID；替加环素100mg BID；亚胺培南 1g Q8h替加环素组怀疑绿脓杆菌加用头孢他啶，泰能组怀疑MRSA加用万古霉素首要终点为CE(临床可评估)人群临床反应率本研究尚未最终结束，仍在继续入组阶段ECCMID 2012 Apr.2nd，P.C.McGovern et al.替加环素100mg Q12h 三

33、种方案临床反应率对照ECCMID 2012 Apr.2nd，P.C.McGovern et al.每天6支，高剂量泰能三种方案死亡病例数比较ECCMID 2012 Apr.2nd，P.C.McGovern et al.三种方案严重AE的比较ECCMID 2012 Apr.2nd，P.C.McGovern et al.严重AE(副反应)包括 sepsis/septic shock替加环素为多耐药菌的感染带来的变化替加环素为多耐药菌的感染带来的变化1.1.碳青霉烯类或者其他抗生素疗效不佳碳青霉烯类或者其他抗生素疗效不佳2.2.多种病原体混合感染多种病原体混合感染3.3.头孢菌素过敏，伴有肾功能不全或具有发生肾功能头孢菌素过敏，伴有肾功能不全或具有发生肾功能不全危险因素者不全危险因素者1.1.MDRMDR非发酵菌：鲍曼不动杆菌、嗜麦芽窄食单非发酵菌：鲍曼不动杆菌、嗜麦芽窄食单胞菌胞菌2.2.MDRMDR肠杆菌科细菌：碳青霉烯耐药的克雷伯菌肠杆菌科细菌：碳青霉烯耐药的克雷伯菌3.3.MRSAMRSA、VREVRE 替加环素经验用药替加环素经验用药替加环素的目标用药替加环素的目标用药