ICH指导原则Q1培训资料-课件.ppt

1、 ICH技术指导原则技术指导原则Q1简介简介1ICH指导原则概述指导原则概述名称名称ICH原为原为International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use（人用药品注册技术要求国际协调会），现已更名为（人用药品注册技术要求国际协调会），现已更名为The International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceutical

2、s for Human Use（人用药品技术要求国际协调理事会），（人用药品技术要求国际协调理事会），简称简称ICH（国际协调理事会）（国际协调理事会）成立背景成立背景许多国家在六、七十年代分别制定了产品注册的法规、条例和指导原则。随许多国家在六、七十年代分别制定了产品注册的法规、条例和指导原则。随着制药工业趋向国际化并寻找新的全球市场，各国药品注册的技术要求不同，着制药工业趋向国际化并寻找新的全球市场，各国药品注册的技术要求不同，以至使制药行业要在国际市场销售一个药品，需要长时间和昂贵的多次重复以至使制药行业要在国际市场销售一个药品，需要长时间和昂贵的多次重复试验和重复申报，导致新药研究和开

3、发的费用逐年提高，医疗费用也逐年上试验和重复申报，导致新药研究和开发的费用逐年提高，医疗费用也逐年上升。因此，为了降低药价并使新药能早日用于治疗病人，各国政府纷纷将升。因此，为了降低药价并使新药能早日用于治疗病人，各国政府纷纷将“新药申报技术要求的合理化和一致化的问题新药申报技术要求的合理化和一致化的问题”提到议事日程上来了。提到议事日程上来了。ICH指导原则概述指导原则概述ICH协调的专题共分四个类别协调的专题共分四个类别:Quality GuidelineSafety GuidelineEfficacy Guideline Multidisciplinary GuidelineICH指导原

4、则查询网址指导原则查询网址英文版：http:/www.ich.org/home.html中文版：国家食品药品监督管理总局食品药品审核查验中心审核查验中心 http:/ Q1F 气候带气候带III和和IV注册申请的稳定性数据包注册申请的稳定性数据包 Q1A（R2）新原料及制剂的稳定性）新原料及制剂的稳定性 Q1B 稳定性试验：新原料和制剂的光稳定性试验稳定性试验：新原料和制剂的光稳定性试验 Q1C 稳定性试验：新剂型的要求稳定性试验：新剂型的要求 Q1D 新原料药和制剂稳定性试验的括号法和矩阵法设计新原料药和制剂稳定性试验的括号法和矩阵法设计 Q1E 稳定性数据评价稳定性数据评价Q1发布历史发布

5、历史编号编号阶段阶段发布历史发布历史Q1A(R2)Step 51993-10-27发布发布Q1A1999-10发布发布Q1A（R）2003-2-6Q1BStep 51996-11-6Q1CStep 51996-11-6Q1DStep 52002-2-7Q1EStep 52003-2-6Q1F废止废止废止时间：废止时间：2006-6-8Q1A（R2）指导原则的目的指导原则的目的提供原料药或制剂在各种环境因素如温度、湿度和光照等条件影响下，提供原料药或制剂在各种环境因素如温度、湿度和光照等条件影响下，其质量随时间变化的情况，由此建立原料药的再次试验期或制剂的货架其质量随时间变化的情况，由此建立原料

6、药的再次试验期或制剂的货架期以及推荐的贮存条件。期以及推荐的贮存条件。指导原则的范围指导原则的范围1、适用产品、适用产品主要阐述主要阐述新分子实体及其制剂新分子实体及其制剂注册申请时要提交的稳定性资料注册申请时要提交的稳定性资料不包括简略申请、变更申请、临床试验申请等所要求的资料以及特殊剂不包括简略申请、变更申请、临床试验申请等所要求的资料以及特殊剂型。型。生物技术与生物制品见生物技术与生物制品见Q1C和和Q5C2、适用地区、适用地区气候带气候带I气候带气候带IIQ1A（R2）1、强制破坏试验、强制破坏试验Q1A（R2）备注：如果在加速或长期放置条件下已证明某些降解产物并不形成，则可不必再做备

7、注：如果在加速或长期放置条件下已证明某些降解产物并不形成，则可不必再做专门检查。专门检查。原料原料制剂制剂ICH/ICH/指导指导原则原则批次：批次：1 1批批条件：温度、湿度、氧化、光照、条件：温度、湿度、氧化、光照、pHpH值值目的：确定可能的降解产物目的：确定可能的降解产物 了解降解途径和分子内在的稳定性了解降解途径和分子内在的稳定性 反映产品的稳定性反映产品的稳定性 论证分析方法的有效性论证分析方法的有效性包装：未明确规定包装：未明确规定批次：至少批次：至少1 1批批条件：光照条件：光照ChP2015ChP2015影响因素、专属性影响因素、专属性强制降解实验强制降解实验/影响因素实验影

8、响因素实验ICHICHChP2015ChP2015指导原则指导原则条件条件 高温高温:4040高湿高湿:RH75%RH75%pHpH范围范围氧化氧化高温：高温：6060、4040高湿：高湿：75%75%5%5%90%90%5%5%，2525 75%75%1%1%，15.5 60 15.5 60 92.5%,25 92.5%,25 高温、高湿（综合高温、高湿（综合了了ICHICH与与ChPChP）酸酸碱碱氧化氧化频率频率 结合贮藏、运输结合贮藏、运输、使用过程、使用过程0 0、5 5、1010天天0 0、5 5、1010、3030天天Q1A（R2）备注：光照实验将在备注：光照实验将在Q1B中详细

9、讨论中详细讨论2、加速、长期试验、加速、长期试验（1）批次的选择以及包装容器）批次的选择以及包装容器Q1A（R2）原料原料制剂制剂ICH/ICH/指导指导原则原则批次：至少批次：至少3 3批批规模：中试规模：中试工艺：与上市批相同工艺：与上市批相同质量质量:能代表上市批能代表上市批包装：与上市批相同包装：与上市批相同批次：至少批次：至少3 3批批规模：规模：中试或中试或2 2批中试，批中试，1 1批较小（证批较小（证明合理）明合理）工艺：与上市批工艺：与上市批相似，处方相同相似，处方相同质量质量:能代表上市批能代表上市批包装：与上市批相同包装：与上市批相同ChP2015ChP2015批次：至少

10、批次：至少3 3批批规模：一定规模规模：一定规模工艺：与上市批一致工艺：与上市批一致质量质量:能代表上市批能代表上市批包装：与上市批相同包装：与上市批相同批次：至少批次：至少3 3批批规模：规模：至少至少1 1万粒万粒工艺：工艺：与上市批一致与上市批一致质量质量:能代表上市批能代表上市批包装：与上市批相同包装：与上市批相同（2）试验频率以及考察条件）试验频率以及考察条件 A、一般情况、一般情况Q1A（R2）加速加速条件条件频率频率申报数据涵盖申报数据涵盖最少时间最少时间 ICHICH40402/75%RH2/75%RH5%RH5%RH30302/65%RH2/65%RH5%RH5%RH正常：正

11、常：6 6个月（个月（0 0月、月、6 6月以及月以及1 1个点）个点）接近接近显著变化限度显著变化限度：加设：加设1 1点点显著变化：中间试验，显著变化：中间试验，1212个月个月（0 0、1212月以月以及及2 2个点），包括所有检验项目个点），包括所有检验项目6 6个月个月ChP2015ChP2015 40402/75%RH2/75%RH5%RH5%RH30302/65%RH2/65%RH5%RH5%RH正常：正常：1 1、2 2、3 3、6 6月月不合格：中间试验，不合格：中间试验，6 6个月个月/指导原指导原则则40402/75%RH2/75%RH5%RH5%RH30302/65%R

12、H2/65%RH5%RH5%RH正常：正常：6 6个月（个月（0 0月、月、6 6月以及月以及1 1个点）个点）接近显著变化限度：加设接近显著变化限度：加设1 1点点显著变化：中间试验，显著变化：中间试验，1212个月（个月（0 0、1212月以月以及及2 2个点），包括所有检验项目个点），包括所有检验项目6 6月月备注：当长期为备注：当长期为302/65%RH5%RH，则无需进行中间条件，则无需进行中间条件Q1A（R2）长期长期条件条件频率频率申报数据涵盖最申报数据涵盖最少时间少时间 ICHICH25252/60%RH 2/60%RH 5 5%RH%RH或或30302/65%RH2/65%R

13、H5%RH5%RH第一年第一年3 3个月个月1 1次，第二年次，第二年6 6个月个月1 1次，之后一年次，之后一年1 1次次1212个月个月ChP2015ChP201525252/60%RH 2/60%RH 1010%RH%RH或或30302/65%RH2/65%RH5%RH5%RH0 0、3 3、6 6、9 9、1212、1818、2424、3636月月/指导原指导原则则25252/60%RH 2/60%RH 5 5%RH%RH或或30302/65%RH2/65%RH5%RH5%RH第一年第一年3 3个月个月1 1次，第二年次，第二年6 6个月个月1 1次，之后一年次，之后一年1 1次次新药

14、：新药：1212个月个月仿制药：仿制药：6 6个月个月Q1A（R2）B、特殊情况、特殊情况拟冷藏拟冷藏条件条件申报数据涵盖最少时间申报数据涵盖最少时间 ICHICH加速：加速：25252/60%RH2/60%RH5 5%RH%RH6 6个月个月长期：长期：55331212个月个月ChP2015ChP2015 加速：加速：25252/60%RH2/60%RH1010%RH%RH/长期：长期：6622/指导原指导原则则加速：加速：25252/60%RH2/60%RH5 5%RH%RH6 6个月个月长期：长期：55331212个月个月Q1A（R2）拟冷冻拟冷冻条件条件申报数据涵盖最少时间申报数据涵盖

15、最少时间 ICHICH5533或或252522/长期：长期：-20-20551212个月个月ChP2015ChP2015/指导原则指导原则 5533或或252522/长期：长期：-20-20551212个月个月u-20-20以下贮藏的酌情考虑以下贮藏的酌情考虑（3）检验标准）检验标准Q1A（R2）原料原料制剂制剂ICHICH方法：用充分验证的、能指示稳定方法：用充分验证的、能指示稳定性性项目：物理、化学、生物、微生物项目：物理、化学、生物、微生物方法：用充分验证的、能指示稳方法：用充分验证的、能指示稳定性定性项目：物理、化学、生物、微生项目：物理、化学、生物、微生物、保护剂含量、功能性测试物、

16、保护剂含量、功能性测试ChP2015ChP2015/指导原指导原则则方法：经验证过的方法，重视降解杂质的检查方法：经验证过的方法，重视降解杂质的检查项目：项目：针对不同剂型进行了详细的规定针对不同剂型进行了详细的规定（4）显著变化的定义）显著变化的定义原料药：即指不符合规定。原料药：即指不符合规定。制剂：制剂：含量与初始值差含量与初始值差5%；或用生物或免疫法测定时效价不符合规定；或用生物或免疫法测定时效价不符合规定；任何降解产物任何降解产物超过限度要求超过限度要求；外观，物理常数，功能试验（如颜色，相分离，再分散性，粘结，硬度，每外观，物理常数，功能试验（如颜色，相分离，再分散性，粘结，硬度

17、，每揿剂量）不符合标准要求。揿剂量）不符合标准要求。pH不符合规定不符合规定 12个计量单位个计量单位的溶出度不符合规定。的溶出度不符合规定。加速条件下不属于明显变化，不需要中间条件试验的如下：加速条件下不属于明显变化，不需要中间条件试验的如下：1、设计应在、设计应在37熔化的栓剂发生软化，且其熔点得到了明确的验证；熔化的栓剂发生软化，且其熔点得到了明确的验证；2、如果确属于、如果确属于明胶交联引起明胶交联引起的，的，12粒粒明胶胶囊明胶胶囊或或凝胶包衣片凝胶包衣片的溶出度不符合的溶出度不符合规定。规定。备注：备注：Chp2015没有规定，指导原则与上述一致没有规定，指导原则与上述一致Q1A（

18、R2）（5）数据评估（将在）数据评估（将在Q1E详述）详述）统计分析的手段统计分析的手段有时数据表明降解和变异非常小，以致于从数据上就可以明显看出所申请的有时数据表明降解和变异非常小，以致于从数据上就可以明显看出所申请的再试验期是合理的，这时通常不必进行正式的统计分析，只要提供省略的理由再试验期是合理的，这时通常不必进行正式的统计分析，只要提供省略的理由即可即可Q1A（R2）（6）稳定性承诺（制剂）稳定性承诺（制剂）A、当申报批次的长期稳定性数据在批准时还无法涵盖所建议的货架期、当申报批次的长期稳定性数据在批准时还无法涵盖所建议的货架期时，应承诺在批准后继续进行稳定性研究，以建立确切的货架期。

19、时，应承诺在批准后继续进行稳定性研究，以建立确切的货架期。B、当申报的三批生产批次长期稳定性数据已涵盖了所建议的货架期当申报的三批生产批次长期稳定性数据已涵盖了所建议的货架期,则则认为不需进行批准后的承诺。认为不需进行批准后的承诺。否则，有下列情况之一的也应承诺：否则，有下列情况之一的也应承诺：1、如果递交资料包含了至少三批生产规模批次的稳定性研究数据但未、如果递交资料包含了至少三批生产规模批次的稳定性研究数据但未至货架期，应承诺继续这些研究直到建议的货架期和进行六个月的加速至货架期，应承诺继续这些研究直到建议的货架期和进行六个月的加速试验。试验。2、如果递交的稳定性研究数据资料包含的生产批次

20、少于三批，应承诺、如果递交的稳定性研究数据资料包含的生产批次少于三批，应承诺继续进行这些长期稳定性研究直到建议的货架期和进行六个月的加速试继续进行这些长期稳定性研究直到建议的货架期和进行六个月的加速试验，并补充试验的批次到至少三批，进行直到所建议的货架期的长期稳验，并补充试验的批次到至少三批，进行直到所建议的货架期的长期稳定性试验和进行六个月的加速试验。定性试验和进行六个月的加速试验。3、如果递交的资料不包含生产批次稳定性数据，则应承诺用生产规模如果递交的资料不包含生产批次稳定性数据，则应承诺用生产规模生产的前三批进行长期稳定性研究直到所建议的货架期和进行六个月的生产的前三批进行长期稳定性研究

21、直到所建议的货架期和进行六个月的加速试验。加速试验。Q1A（R2）1、适用范围、适用范围主要阐述注册申报主要阐述注册申报新分子实体及其制剂新分子实体及其制剂所需报送的光稳定性试验资料所需报送的光稳定性试验资料 2、研究内容、研究内容原料药试验；原料药试验；除去内包装的制剂试验；除去内包装的制剂试验；除去外包装（带内包装）的制剂试验（如需要，可以进行）；除去外包装（带内包装）的制剂试验（如需要，可以进行）；上市包装的制剂试验（如需要，可以进行）。上市包装的制剂试验（如需要，可以进行）。备注：制剂的试验是依据备注：制剂的试验是依据“制剂光稳定性决策流程图制剂光稳定性决策流程图”，通过对其光暴，通过

22、对其光暴露试验是否产生了不可接受的变化的结果判断进行设计露试验是否产生了不可接受的变化的结果判断进行设计 Q1B3、光源、光源选项选项1：采用任何输出相似于采用任何输出相似于D65/ID65发射标准的光源，如具有可见发射标准的光源，如具有可见-紫外输紫外输出的人造日光荧光灯、氙灯或金属卤化物灯。出的人造日光荧光灯、氙灯或金属卤化物灯。D65是国际认可的室外日是国际认可的室外日光标准光标准ISO 10977(1993)。ID65相当于室内间接日光标准。若光源相当于室内间接日光标准。若光源发射光低于发射光低于320nm，应滤光除去。，应滤光除去。选项选项2：冷白荧光灯应具有冷白荧光灯应具有ISO1

23、0977(1993)所规定的类似输出功率。所规定的类似输出功率。近紫外荧光灯应具有近紫外荧光灯应具有320400nm的光谱范围，并在的光谱范围，并在350 370nm有最大发射能量；在有最大发射能量；在320360nm及及360400nm二个谱带范围的紫二个谱带范围的紫外光均应占有显著的比例。外光均应占有显著的比例。Chp2015：供试品开口放在有日光灯的光照箱或其他适宜的光照装置：供试品开口放在有日光灯的光照箱或其他适宜的光照装置内，于照度为内，于照度为4500lx500lx放置放置10天，于第天，于第5天、第天、第10天取样。天取样。Q1B4、方法：、方法：总照度：不低于总照度：不低于1.

24、2106 Luxhr（4500lx11.1天）天）近紫外能量不低于近紫外能量不低于200whr/m2 若用遮光对照样品（如用铝箔包装）作为暗度控制（若用遮光对照样品（如用铝箔包装）作为暗度控制（dark controls）考察由）考察由热热引起的变化对总变化的影响，应将其与受试样品引起的变化对总变化的影响，应将其与受试样品 并排放置并排放置。备注：尽可能的接受充分光照，并排除放样时其他因素引起的质量变备注：尽可能的接受充分光照，并排除放样时其他因素引起的质量变化（氧化、化（氧化、热、升华等），必要时可同步避光考察热、升华等），必要时可同步避光考察 Q1B原料原料Q1B试验内容试验内容强制降解试

25、验强制降解试验评价原料药的总体光敏感性、建立分析方法、阐明评价原料药的总体光敏感性、建立分析方法、阐明降解途径降解途径确认试验确认试验为原料的储藏、包装、标签提供信息为原料的储藏、包装、标签提供信息批次批次明确光稳定性的明确光稳定性的1 1批批不明确的不明确的加做加做2 2批批样品放置样品放置固体固体分散，厚度不超过分散，厚度不超过3mm3mm液体液体化学惰性的透明容器化学惰性的透明容器样品分析样品分析项目项目外观、溶液颜色、澄清度、含量、杂质外观、溶液颜色、澄清度、含量、杂质取样取样均质化均质化分析分析立即分析，如有对照，同步比较立即分析，如有对照，同步比较结果判断结果判断强制降解强制降解无

26、需设定降解变化定性或定量的限度无需设定降解变化定性或定量的限度确认研究确认研究确认处方、工艺、包装中必要的预防措施确认处方、工艺、包装中必要的预防措施制剂制剂Q1B试验内容试验内容 一般一般按决策树设计按决策树设计内包装避光的内包装避光的只需直接暴露实验只需直接暴露实验输液、乳膏输液、乳膏加做使用时光稳定性加做使用时光稳定性批次批次明确光稳定性的明确光稳定性的1 1批批不明确不明确加做加做2 2批批样品放置样品放置 片剂、胶囊片剂、胶囊分散单层分散单层化学性质不稳定化学性质不稳定保护的惰性容器中保护的惰性容器中样品分析样品分析 项目项目外观、溶液颜色、澄清度、外观、溶液颜色、澄清度、溶出度、崩

27、解溶出度、崩解、含量、杂质、含量、杂质取样取样代表性，均质化，固体（代表性，均质化，固体（2020片）片）分析分析立即分析，如有对照，同步比较立即分析，如有对照，同步比较结果判断结果判断 包装、标签的说明包装、标签的说明结合其他稳定性综合考虑结合其他稳定性综合考虑Q1B1、原则、原则任何一种简化设计方案必须具备足够的预测重检期或有效期的能力。任何一种简化设计方案必须具备足够的预测重检期或有效期的能力。需要考虑由于数据收集量的减少而得出与完整设计方案比较相对短的需要考虑由于数据收集量的减少而得出与完整设计方案比较相对短的重检期或有效期的潜在风险。重检期或有效期的潜在风险。2、适用性、适用性可应用

28、于绝大多数药物制剂的正式稳定性研究。可应用于绝大多数药物制剂的正式稳定性研究。原料药而言，矩阵法的应用有一定的限制，而括号法则通常不适用。原料药而言，矩阵法的应用有一定的限制，而括号法则通常不适用。应用矩阵法时，应用矩阵法时，应当考虑由支持性数据所显示的的数据波动性和产应当考虑由支持性数据所显示的的数据波动性和产品的稳定性。品的稳定性。若在一个设计方案中同时使用括号法与矩阵法，需谨慎考虑并进行若在一个设计方案中同时使用括号法与矩阵法，需谨慎考虑并进行科科学验证。学验证。Q1D括号法括号法定义：定义：这是一种稳定性试验方案的简略设计方法，它仅针对某些设计因素这是一种稳定性试验方案的简略设计方法，

29、它仅针对某些设计因素极端点的样品进行考察，如在所有的时间点进行完整试验一样进行考察。极端点的样品进行考察，如在所有的时间点进行完整试验一样进行考察。这种设计假定中间条件下样品的稳定性可用这些极端条件下样品的稳定这种设计假定中间条件下样品的稳定性可用这些极端条件下样品的稳定性来代表。在试验一个系列规格的某制剂时，如果其组成性来代表。在试验一个系列规格的某制剂时，如果其组成相同或非常相相同或非常相近近(如将相似的颗粒压成不同片重的系列，或将相同组份填充于不同体如将相似的颗粒压成不同片重的系列，或将相同组份填充于不同体积的空胶囊中所得到的不同填充量的胶囊系列积的空胶囊中所得到的不同填充量的胶囊系列)

30、，即可用括号法。括号，即可用括号法。括号法也适用于盛装在不同大小的容器或相同大小容器但填充量不同的制剂法也适用于盛装在不同大小的容器或相同大小容器但填充量不同的制剂系列。系列。Q1D适用范围：适用范围：1、确证被选择受试的规格、容器尺寸和、确证被选择受试的规格、容器尺寸和/或装量确实是处在极端状态或装量确实是处在极端状态2、可用于处方相同或相近的多个规格样品稳定性研究中，如：、可用于处方相同或相近的多个规格样品稳定性研究中，如：（1）由相同粉末混合物、不同填充量制成的不同规格的胶囊；）由相同粉末混合物、不同填充量制成的不同规格的胶囊；（2）由不等量的同种颗粒压制成的不同规格的片剂）由不等量的同

31、种颗粒压制成的不同规格的片剂（3）处方仅在某些微量辅料（如着色剂、矫味剂）上有差别的不同规格）处方仅在某些微量辅料（如着色剂、矫味剂）上有差别的不同规格的口服溶液剂。的口服溶液剂。3、如果各规格之间使用了、如果各规格之间使用了不同不同的辅料，就的辅料，就不能不能应用括号法。应用括号法。4、可将括号法应用于容器大小、可将括号法应用于容器大小或者或者装量不同而其他保持不变的同种包装量不同而其他保持不变的同种包 装容器系列的研究。装容器系列的研究。5、如果在容器大小、如果在容器大小和和装量装量均均发生变化的情况下考虑使用括号法，就不能发生变化的情况下考虑使用括号法，就不能假设最大和最小的容器代表了所

32、有包装形态的极端状态。假设最大和最小的容器代表了所有包装形态的极端状态。Q1D风险：风险：1、在研究工作开始以后，如果其中一种极端状态样品不再打算用于上、在研究工作开始以后，如果其中一种极端状态样品不再打算用于上 市销售，那么该研究方案可以维持下去用以支持中间状态样品。还应承市销售，那么该研究方案可以维持下去用以支持中间状态样品。还应承 诺获得批准后，继续对已上市的极端状态样品进行稳定性研究。诺获得批准后，继续对已上市的极端状态样品进行稳定性研究。2、如果极端状态样品的稳定性不同，就不能认为中间样品比最不稳定的、如果极端状态样品的稳定性不同，就不能认为中间样品比最不稳定的极端样品更稳定（即中间

33、样品的有效期不应超过最不稳定的极端样品的极端样品更稳定（即中间样品的有效期不应超过最不稳定的极端样品的有效期）。有效期）。Q1D举例：举例：Q1D矩阵法矩阵法定义：定义：这是稳定性试验方案的一种简略设计方法。据此方法，在指定的取这是稳定性试验方案的一种简略设计方法。据此方法，在指定的取样时间点，只需从所有因子组合的总样品数中取出一组进行测定。在随样时间点，只需从所有因子组合的总样品数中取出一组进行测定。在随后的取样时间点，则测定所有因子组合的总体样品中的另一组样品。后的取样时间点，则测定所有因子组合的总体样品中的另一组样品。此此设计假定在特定时间点被测定的每一组样品的稳定性具有代表性。设计假定

34、在特定时间点被测定的每一组样品的稳定性具有代表性。同一同一种制剂中样品的各种差异应作为因子加以考，如不同的批号、规格、大种制剂中样品的各种差异应作为因子加以考，如不同的批号、规格、大 小不同的相同包装容器，在某些情况可能连包装容器也不同。小不同的相同包装容器，在某些情况可能连包装容器也不同。Q1D适用范围：适用范围：1、应用到具有相同或相似处方的不同规格。、应用到具有相同或相似处方的不同规格。（1）由相同的粉末混合物用不同的填充量制成的不同规格的胶囊；（）由相同的粉末混合物用不同的填充量制成的不同规格的胶囊；（2）由不等量的同种颗粒压制成的不同规格的片剂；由不等量的同种颗粒压制成的不同规格的片

35、剂；（3）处方中仅在某些微量辅料（如着色剂或矫味剂）上有差别的口服处方中仅在某些微量辅料（如着色剂或矫味剂）上有差别的口服溶液剂。溶液剂。2、使用相同的工艺和设备制成的、使用相同的工艺和设备制成的、采用相同包装的不同批次产品。采用相同包装的不同批次产品。3、经过验证经过验证，可以把矩阵设计运用到原辅料比例不同的、使用不同辅，可以把矩阵设计运用到原辅料比例不同的、使用不同辅 料的、或使用不同包装的不同规格制剂。料的、或使用不同包装的不同规格制剂。Q1D设计要点设计要点1、矩阵方案的设计应尽可能、矩阵方案的设计应尽可能均衡均衡，以使每个因子组合在整个拟定的研，以使每个因子组合在整个拟定的研 究期间

36、和在申报前最后一个时间点能被试验到同等的程度究期间和在申报前最后一个时间点能被试验到同等的程度。2、应在起始和结束的时间点对所有选定的因子组合进行测定。应在起始和结束的时间点对所有选定的因子组合进行测定。3、如果在申报时无法提供用来确定有效期的完整的长期试验数据，所有、如果在申报时无法提供用来确定有效期的完整的长期试验数据，所有选定组合，应该在选定组合，应该在第第12个月个月或在申报前的最后一个时间点均进行试验。或在申报前的最后一个时间点均进行试验。且且 对于每个选定的组合，应申报在研究的前对于每个选定的组合，应申报在研究的前12个月中至少个月中至少3个时间点个时间点（包括起始时间点）的数据。

37、（包括起始时间点）的数据。4、在加速试验条件或中间储存条件下进行矩阵设计时，对于每个选定的、在加速试验条件或中间储存条件下进行矩阵设计时，对于每个选定的因子组合，应注意确保进行因子组合，应注意确保进行最少三个时间点最少三个时间点的试验，包括最初和最终时的试验，包括最初和最终时间点。间点。5、当已进行关于设计因子的矩阵时，如果某个规格或容器尺寸和、当已进行关于设计因子的矩阵时，如果某个规格或容器尺寸和/或装或装 量不再打算用于上市销售，对该规格或容器尺寸和量不再打算用于上市销售，对该规格或容器尺寸和/或装量的稳定性试验或装量的稳定性试验 可继续下去，以支持设计方案中的其他规格或容器尺寸和可继续下

38、去，以支持设计方案中的其他规格或容器尺寸和/或装量。或装量。Q1D举例：举例：Q1DQ1DQ1E决策树决策树Q1E.pdfQ1E统计分析统计分析原则：一旦采用一种统计分析方法评价随时间变化或变异的长期试验数原则：一旦采用一种统计分析方法评价随时间变化或变异的长期试验数 据，则应采用据，则应采用相同相同的统计方法，去分析承诺批次的数据，用于验证或延的统计方法，去分析承诺批次的数据，用于验证或延 长已批准的重检期或有效期。长已批准的重检期或有效期。方法：线性回归、合并检验、统计模型方法：线性回归、合并检验、统计模型 参考文献参考文献1、ICHQ12、中国药典、中国药典2015版四部版四部9001原

39、料药物与制剂稳定性试验指导原则原料药物与制剂稳定性试验指导原则3、化学药物（原料药和制剂）稳定性研究技术指导原则（修订）（、化学药物（原料药和制剂）稳定性研究技术指导原则（修订）（2015版）版）4、CDE电子刊物稳定性试验与药品的有效期电子刊物稳定性试验与药品的有效期5、CDE电子刊物影响因素实验在药物研发中的作用及关注点电子刊物影响因素实验在药物研发中的作用及关注点6、CDE电子浅谈强制降解试验电子浅谈强制降解试验7、FDA：FDA关于关于ANDA强制降解试验的观点强制降解试验的观点8、FDA：Stability Testing of Drugs Substances and Products9、FDA：ANDA原料药和制剂稳定性试验问答原料药和制剂稳定性试验问答