遗传代谢病简述课件.ppt

1、1+1908年首次被提出。+是遗传性生化代谢缺陷的总称。+是由于基因突变，引起蛋白质分子在结构和功能上发生改变，导致酶、受体、载体等的缺陷，使机体的生化反应和代谢出现异常，反应底物或者中间代谢产物在体内大量蓄积，引起一系列临床表现。2+遗传代谢病种类繁多，目前已达数千种，常见有400500种。+单一病种患病率较低，但是总体发病率较高、危害严重，是临床的疑难杂症。+患者若得不到及时诊治，常可致残，甚至危及生命3+遗传代谢病可根据先天性缺陷所累及的生化物质进行分类。+约80%属常染色体隐性遗传，其余为X连锁遗传、常染色体显性遗传或线粒体遗传。4 瘁死婴儿中，瘁死婴儿中，5%5%由于遗传代谢病所致由

2、于遗传代谢病所致 8 8个因代谢病死亡儿童中，如果个因代谢病死亡儿童中，如果应用质谱技术早期发现并进行干预，应用质谱技术早期发现并进行干预，其中其中7 7个可避免死亡。个可避免死亡。5+低血糖发作：脂肪酸氧化障碍、糖原累积症、有机酸尿症可导致低血糖发作。患者常于晨起空腹时出现严重低血糖而死亡，许多患儿在死亡后才得到病因诊断。+代谢产物累积：在代谢紊乱状态下,体内毒性代谢产物蓄积中毒,如尿素循环障碍导致严重高氨血症,脂肪酸氧化障碍和有机酸尿症导致代谢性酸中毒,脑、心、肝、肾等多脏器细胞中毒,功能衰竭。6+能量衰竭：由于能量合成障碍,一些脂肪酸氧化障碍、有机酸尿症、线粒体病患儿急性发作时脑、肝、肾

3、等组织坏死。+血管栓塞：同型半胱氨酸血症、高脂血症和Fabry病等,由于血管栓塞常导致心脑血管意外,患者猝死发生率很高。7+氨基酸代谢病 苯丙酮尿症、枫糖尿病、同型胱氨酸血症、白化病黑酸尿症、酪氨酸血症等+糖代谢病 半乳糖血症、葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症、果糖不耐受症、糖原累积病等8+脂肪酸氧化障碍 肉碱转运障碍、肉碱棕榈酰转移酶缺乏症、短链、中链、极长链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症+尿素循环障碍及高氨血症 氨甲酰磷酸合成酶缺陷、鸟氨酸氨甲酰转移酶缺陷、瓜氨酸血症、精氨酸琥珀酸血症、精氨酸酶缺陷等9+有机酸代谢病 甲基丙二酸血症、丙酸血症、多种辅酶A羧化酶缺乏症、戊二酸血症等+溶酶体蓄积症 戈谢病

4、、黏多糖病、GM1神经节苷脂蓄积症、尼曼-皮克病等+线粒体代谢异常 亚急性坏死性脑脊髓病、线粒体肌病10+金属元素代谢异常 肝豆状核变性（Wilson病）、毛发灰质营养不良内分泌代谢异常 先天性肾上腺皮质增生症（21-羟化酶缺乏症、11、17-羟化酶缺乏症）11+遗传代谢病可在婴幼儿期、儿童期、青少年期发病。+其临床表现有急性危象期、缓解期和缓慢进展期。+急性症状和检验异常包括急性代谢性脑病、高氨血症、代谢性酸中毒、低血糖等。12 常见临床表现常见临床表现 具体描述具体描述 神经系统异常神经系统异常 最常见，表现为发育迟缓最常见，表现为发育迟缓/倒退，智力低下，惊厥，共济失调，倒退，智力低下，

5、惊厥，共济失调，锥体外系运动障碍等锥体外系运动障碍等 代谢性酸中毒代谢性酸中毒 主要见于小分子有机酸代谢病；发病早，病情危重，表现为嗜睡，主要见于小分子有机酸代谢病；发病早，病情危重，表现为嗜睡，喂养困难，发作性呕吐，呼吸异常等；喂养困难，发作性呕吐，呼吸异常等；严重呕吐严重呕吐 常与进食蛋白质有关，常见于氨基酸病、有机酸代谢病、尿素循常与进食蛋白质有关，常见于氨基酸病、有机酸代谢病、尿素循环障碍等环障碍等 肝脏肿大肝脏肿大或肝功能不全或肝功能不全 见于糖原累积症、半乳糖血症、粘多糖病、神经鞘脂病、肝豆状见于糖原累积症、半乳糖血症、粘多糖病、神经鞘脂病、肝豆状核变性等核变性等 容貌怪异容貌怪异

6、 多见于粘多糖病和神经鞘脂病，可见于过氧化物酶体病多见于粘多糖病和神经鞘脂病，可见于过氧化物酶体病13 特殊气味特殊气味 主要见于氨基酸和有机酸代谢异常。主要见于氨基酸和有机酸代谢异常。“鼠尿味鼠尿味”（PKUPKU，尿、，尿、汗排出苯乙酸增多）；汗排出苯乙酸增多）；“枫糖浆味枫糖浆味”（枫糖尿症，尿支链（枫糖尿症，尿支链-酮酸增多）；酮酸增多）；“汗脚味汗脚味”（异戊酸血症，血异戊酸增（异戊酸血症，血异戊酸增多）；多）；“猫尿味猫尿味”（多种羧化酶缺乏症）等。（多种羧化酶缺乏症）等。皮肤和皮肤和毛发异常毛发异常 色素减少（色素减少（PKUPKU、白化病、同型胱氨酸尿症等）；皮肤粘膜、白化病、

7、同型胱氨酸尿症等）；皮肤粘膜色素加深（肾上腺脑白质营养不良）；脱发（多种羧化酶缺色素加深（肾上腺脑白质营养不良）；脱发（多种羧化酶缺乏）；脆发（乏）；脆发（MenkesMenkes病）；皮肤血管角质瘤或皮下结节病）；皮肤血管角质瘤或皮下结节（FabryFabry病）。病）。眼部异常眼部异常 角膜混浊（粘多糖病、粘脂病、角膜混浊（粘多糖病、粘脂病、FabryFabry病）；白内障（半乳病）；白内障（半乳糖血症、同型胱氨酸尿症、脑腱黄色瘤病、糖血症、同型胱氨酸尿症、脑腱黄色瘤病、LoweLowe综合征）；综合征）；青光眼和晶体半脱位（同型胱氨酸尿症、青光眼和晶体半脱位（同型胱氨酸尿症、LoweLo

8、we综合征）；眼综合征）；眼底黄斑部樱桃红点（底黄斑部樱桃红点（GM1GM1和和GM2GM2神经节苷脂病、尼曼神经节苷脂病、尼曼-皮克病皮克病等）等）耳聋耳聋 见于粘多糖病，某些神经鞘磷脂病，见于粘多糖病，某些神经鞘磷脂病，MenkesMenkes病，先天性甲状病，先天性甲状腺功能低下，脑白质营养不良腺功能低下，脑白质营养不良14原因不明的代谢性酸中毒原因不明的代谢性酸中毒高氨血症高氨血症阴离子间隙增大阴离子间隙增大酮中毒、酮尿症酮中毒、酮尿症低血糖、低酮性低血糖低血糖、低酮性低血糖乳酸性酸中毒乳酸性酸中毒高尿酸血症、血清尿酸降低高尿酸血症、血清尿酸降低高甘油三酯血症高甘油三酯血症中性粒细胞减

9、少中性粒细胞减少血小板减少症血小板减少症巨幼细胞性贫血巨幼细胞性贫血B12B12和叶酸水平降低和叶酸水平降低原因不明的肝功能异常原因不明的肝功能异常血清和尿肌酐降低血清和尿肌酐降低骨密度异常（骨密度异常（X X线）线）视力异常视力异常听力异常听力异常脑白质发育不良（脑白质发育不良（MRIMRI）脑皮质发育不良（脑皮质发育不良（MRIMRI）基底节受损（基底节受损（MRIMRI）光滑脑（光滑脑（MRIMRI）肾囊肿、肾囊肿、肾结石（肾结石（B B超）超）脂肪肝（脂肪肝（B B超）超）高直接胆红素血症高直接胆红素血症脑电图、肌电图异常脑电图、肌电图异常AFPAFP增高（数千甚至数万倍）增高（数千甚

10、至数万倍）电镜检查异常（细胞空泡化，电镜检查异常（细胞空泡化，线粒体受损等）线粒体受损等）15一般病情严重，常需NICU监护；神经系统：吸允、喂养困难或拒食，呼吸异常，心率缓慢，低体温，惊厥、嗜睡或昏迷，肌张力异常；消化系统：进食后呕吐、腹泻、渐进性腹胀，原因不明的肝大和肝功能异常；血液系统：原因不明的贫血、溶血或高直接胆红素血症；循环系统：不易解释的心力衰竭；体液异常：低血糖，高血氨，代谢性酸中毒，尿酮体阳性及异常气味；不能解释的同胞新生儿死亡。16新生儿期(一般在生后数小时到数天内)即出现各种临床表现;大多数患儿病情重，进展快，死亡率高，易猝死；无法解释、难以纠正的持续性代谢性酸中毒；高乳

11、酸血症，浓度持续增高并超过3mmol/L；顽固性低血糖；原因不明的心力衰竭；原因不明的肝功能障碍；急性代谢性脑病；其他:黄疸、凝血功能障碍、非免疫性水肿等。17许多IEM典型表现为急性的危及生命的脑病症状。这些症状是中枢神经系统中累积的代谢产物的毒性效应的结果。大多数的此类代谢产物在孕期可以通过胎盘被母体清除，患儿在出生时多表现正常。出生后代谢产物逐渐堆积导致临床症状出现，出现时间可为数小时、数天甚至数月。早期的表现通常是那些可见于几乎所有疾病患儿的症状，如嗜睡、纳差等，最终惊厥和昏迷。不易诊断，极易死亡，需要紧急检测和治疗。不易诊断，极易死亡，需要紧急检测和治疗。18 减少IMD/IEM致残

12、率和死亡率之关键 早诊断！早诊断又是早治疗的基础 19step3step3step2step1 基因诊断基因诊断 酶学诊断酶学诊断 生化诊断生化诊断 临床诊断临床诊断 20+遗传代谢病患者所生子女；+家族中有遗传代谢病者；+患者父母近亲结婚；+父母所生的前一胎或数胎中有上述临床表现或早期死亡者；+母亲有多次不良妊娠/生育史者。21123 一般检查血/尿分析、CSF常规、电解质、肝肾功能、心肌酶谱、血气分析、血乳酸、丙酮酸、酮体、血糖、乳酸盐、血氨、尿酮体、脑电图、脑CT、MRI 专项检查新 生 儿 筛 查、GC-MS/MS-MS测定血/尿有机酸、氨基酸、脂肪酸、脂酰肉碱谱及水平 酶学分析、基因

13、分析、家系研究确诊项目22气相色谱/质谱(gas chromatography-mass spectrometry,GC-MS)尿液/滤纸尿标本尿液代谢物谱分析定性/定量诊断23触发因素触发因素疾病疾病禁食、感染、发热、接种、手术蛋白质、能量和碳水化合物代谢障碍摄入高蛋白氨基酸病、有机酸尿症、尿素循环障碍迅速吸收过多碳水化合物高胰岛素血症、线粒体病果糖、蔗糖果糖不耐受乳糖、乳制品半乳糖血症高脂饮食脂肪酸氧化缺陷、脂蛋白酶缺乏等药物（磺胺、非甾体解热镇痛药）卟啉病、G6PD、脂肪酸氧化缺陷代谢危象，极易导致患儿猝死24+氨基酸和有机酸分析可以确诊IMD/IEM,但须在2472小时内完成。+对拟似

14、IMD/IEM患儿：不要一味等待分析结果,应立即实施适当的干预，可以降低死亡率或减少神经系统后遗症发生率。+危重新生儿被怀疑为IMD/IEM（如有机酸血症或尿素循环缺陷）时，即使最终诊断可能被排外，也应该立即开始治疗，及时有效的干预可能是救命的。25+目前对于多数遗传代谢病仍无特殊治疗方法,但通过相应的支持或对症治疗,许多IMD/IEM可得到有效控制。+IMD/IEM治疗原则：减少蓄积、补充需要、促进排泄。+氨基酸、有机酸、脂肪酸、糖代谢异常多以饮食治疗为主,部分疾患可通过维生素、辅酶等进行治疗。+近年来,分子生物学技术也开始用于IMD/IEM的治疗领域,并已在一些病种取得了成功。26饮食治疗

15、限制前驱物的摄入+苯丙酮尿症 低苯丙氨酸饮食+高氨血症 低蛋白、高热量饮食+半乳糖血症 无乳糖、无半乳糖饮食+家族性高胆固醇血症 限制胆固醇饮食+肝豆状核变性 低铜饮食+有机酸血症 低蛋白、高热量饮食+脂肪酸代谢病 低脂肪饮食,预防饥饿27 药物补充缺乏物质或辅酶,促进蓄积物的排泄+异型苯丙酮尿症 四氢生物蝶呤、左旋多巴+酪氨酸血症 NTBC+甲基丙二酸血症(维生素B12反应型)维生素B12+同型半胱氨酸血症(维生素B6反应型)维生素B6+同型半胱氨酸血症(维生素B6不反应型)甜菜碱+异戊酸血症 甘氨酸、左旋肉碱+生物素酶缺乏症 生物素、左旋肉碱+全羧化酶合成酶缺乏 生物素、左旋肉碱28 药物

16、补充缺乏物质或辅酶,促进蓄积物的排泄+肝豆状核变性 D-青霉胺+鸟氨酸氨甲酰基转移酶缺乏症 瓜氨酸、苯丁酸+瓜氨酸血症 精氨酸、苯丁酸+糖原病型 葡萄糖+高乳酸血症 左旋肉碱、二氯乙酸钠29纠正酶缺陷、基因治疗+高雪氏病 骨髓移植+Citrin缺陷症 肝移植+Fabry 病 补充半乳糖苷酶30+首先是去除累积的代谢产物，如有机酸中间代谢产物或血氨等积累的代谢产物。+若怀疑某病与乳糖、果糖、蛋白质摄入有关，如半乳糖血症，果糖1,6-DP酶缺乏，苯丙酮尿症等，对摄入的相关营养物质应该立即停止。+高氨血症的危重患儿血液透析、连续肾脏替代治疗(CRRT)必须立即进行，没有必要等着那些饮食调整、药物治疗

17、或其它辅助的治疗措施。+对严重酸中毒的有机酸血症新生儿，不管有无高氨血症，都应考虑血液透析或CRRT。31+对不伴酸中毒的明显高氨血症（尿素循环障碍）的患儿，可持续静脉滴注（90分钟以上）10%的盐酸精氨酸6ml/kg(0.6g/kg)。在瓜氨酸血症和精氨琥珀酸尿的病人，这样处理常可使血氨水平迅速降低。+对出现呼吸衰竭、脑功能衰竭患儿应及早实施机械通气。+怀疑为有机酸血症，应肌注维生素B12 1mg,以期证实B12敏感的甲基丙二酸血症。+多种羧化酶缺乏患儿对生物素敏感,应口服或鼻饲生物素10mg。32+有机酸血症和脂肪酸氧化缺陷症常常伴发肉毒碱缺乏，疑诊患儿在等待结果期间应常规补充肉毒碱（100mg/Kg/d，分4次）。+患儿存在明显持续性酸中毒，常规应用碳酸氢盐对此类患儿是不够的，应大剂量静脉给予碳酸氢盐。应用期间，动态监测酸碱状态并做出相应的调整。3334