药剂科讲座课件.ppt

1、药物反应个体差异的遗传背景雷艳青雷艳青内容提要v 背景背景v 现状现状v 小结小结背景q 药物疗效和不良反应的个体差异药物疗效和不良反应的个体差异 临床药物治疗过程中的普通现象，临床药物治疗过程中的普通现象，困扰临床医生和患者的主要难题之一困扰临床医生和患者的主要难题之一q 药物反应个体差异体现在药物反应个体差异体现在 药动学药动学 药效学药效学 药动学：药理学的一个分支学科，药动学：药理学的一个分支学科，全名是药物代全名是药物代谢动力学谢动力学。主要研究机体对药物的处置的动态变。主要研究机体对药物的处置的动态变化。化。包括药物在机体内的吸收、分布、代谢及排包括药物在机体内的吸收、分布、代谢及

2、排泄的过程。泄的过程。药效学：药效学研究主要指对药物药理作用的观药效学：药效学研究主要指对药物药理作用的观测和作用机理的探讨。测和作用机理的探讨。药物反应个体差异原因p环境因素；环境因素；p遗传因素遗传因素*；药物代谢酶药物代谢酶 药物转运体药物转运体 药物作用受体或靶点药物作用受体或靶点 研究进展（三）遗传药理学和药物基因组学的研究进展表明：遗传药理学和药物基因组学的研究进展表明：药物代谢酶药物代谢酶、转运体转运体和和受体受体（药物作用靶点药物作用靶点）的遗传变异是造成个体药物反应差异的主要原）的遗传变异是造成个体药物反应差异的主要原因。因。PART ONE药物代谢酶药物代谢酶药物代谢酶：药

3、物代谢酶：1、酶是由活细胞产生的生物催化剂，本质为蛋白酶是由活细胞产生的生物催化剂，本质为蛋白质，具有高度专一性和高效的催化作用。质，具有高度专一性和高效的催化作用。2、药物代谢酶：可以引起药物代谢活性变化，、药物代谢酶：可以引起药物代谢活性变化，从而改变药物血中浓度，乃至影响药物的药理作从而改变药物血中浓度，乃至影响药物的药理作用的催化酶。它是药物治疗、药物间相互作用以用的催化酶。它是药物治疗、药物间相互作用以及个体化最佳治疗方面的重要酶。及个体化最佳治疗方面的重要酶。药物代谢酶（一）早在早在20世纪世纪50年代年代Wemek即已提出：药物代谢酶的遗传多态性即已提出：药物代谢酶的遗传多态性(

4、genetic polymorphisms)与治疗药物的药效相关。与治疗药物的药效相关。遗传多态性：遗传多态性：SNP，Haplotype，Diplotype,ect.药物代谢酶（二）CYP450同工酶；同工酶；N一乙酰基转移酶一乙酰基转移酶(NAT)；硫嘌呤硫嘌呤-S-甲基转移酶甲基转移酶(TPMT)；酯酶酯酶(esterase)；醇脱氢酶醇脱氢酶(ADH)等。等。药物代谢酶（三）CYP450广泛存在于生物体内，已知广泛存在于生物体内，已知CYP450基因家族有基因家族有4千种以上，参与多种药物和外源性化合物的代谢。根据千种以上，参与多种药物和外源性化合物的代谢。根据CYP450基因编码蛋白

5、质的相似程度，可分为不同亚家族基因编码蛋白质的相似程度，可分为不同亚家族；参与生物转化的主要是参与生物转化的主要是CYP1、CYP2和和CYP3亚家族。其亚家族。其中中CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1和和CYP3A4/5与体内药物代谢尤为密切相关，其中与体内药物代谢尤为密切相关，其中CYP2C19,CYP2D6,CYP2C9等的基因多态性与药物个等的基因多态性与药物个体反应差异有很大关联。体反应差异有很大关联。CYP2C19 CYP2C19在中国人群中呈两态：在中国人群中呈两态：EM:Extensive Metabolizer;PM:Poor Metabo

6、lizer.突变型纯合子病人，对某些药物如地西泮、普萘洛尔和阿米替林，以突变型纯合子病人，对某些药物如地西泮、普萘洛尔和阿米替林，以及质子泵抑制剂奥美拉唑等更敏感。及质子泵抑制剂奥美拉唑等更敏感。CASE 1 以以安定安定为例，为例，CYP2C19*2纯合子纯合子(PMs)血药浓度血药浓度半衰期半衰期(84小时小时)比比CYP2C19*1纯合子纯合子(20小时小时)长长4倍多，比突变杂合子倍多，比突变杂合子(64小时小时)长长1.3倍。倍。对对PMs来说，更易发生由于安定血药浓度过高引来说，更易发生由于安定血药浓度过高引发的副作用，如镇静作用延长，甚至意识丧失。发的副作用，如镇静作用延长，甚至

7、意识丧失。亚洲人亚洲人CYP2C19突变等位基因频率高于欧洲人，突变等位基因频率高于欧洲人，相应相应PMs也较多，所以使用安定类药物时要注意也较多，所以使用安定类药物时要注意剂量的调整。剂量的调整。CASE 2研究证实研究证实奥美拉唑奥美拉唑的药动学和药效学与的药动学和药效学与CYP2C19的基因多态性存的基因多态性存在着明显相关性。在着明显相关性。具有具有CYP2C19*2和和2C19*3变异的病人，其奥美拉唑的血浆浓度较变异的病人，其奥美拉唑的血浆浓度较高，药理作用较强高，药理作用较强(表现为血浆胃泌素浓度下降表现为血浆胃泌素浓度下降)。CASE 2研究表明以研究表明以奥美拉唑奥美拉唑(2

8、0 mg/日，日，6 8周周)和阿莫西林和阿莫西林(2000 mg/日，日，2周周)联合治疗胃和十二指肠溃疡：联合治疗胃和十二指肠溃疡：CYP2C19 突变纯合子的治愈率突变纯合子的治愈率(100%)；CYP2C19野生型纯合子的治愈率为野生型纯合子的治愈率为29%；杂合子为；杂合子为60%；个体对药物的代谢存在基因剂量效应。个体对药物的代谢存在基因剂量效应。消化性溃疡临床治疗效果不佳的患者中消化性溃疡临床治疗效果不佳的患者中 CYP2C19强代谢者（强代谢者（EM）占较高比例，而在）占较高比例，而在治疗效果较好的患者中强代谢者所占比例极少。治疗效果较好的患者中强代谢者所占比例极少。对消化性溃

9、疡治疗效果不佳的患者，可以根据对消化性溃疡治疗效果不佳的患者，可以根据其其CYP2C19基因型来选择治疗药物的种类和调基因型来选择治疗药物的种类和调整药量。整药量。pCYP2D6：又称异喹胍羟化酶：又称异喹胍羟化酶,仅占肝脏总仅占肝脏总CYP450的的1%2%。p催化药物达催化药物达80多种，包括多种，包括-受体阻滞剂、抗心受体阻滞剂、抗心律失常药及中枢神经系统药物如可待因、氟伏律失常药及中枢神经系统药物如可待因、氟伏沙明、帕罗西汀、利醅酮、文拉法新、西酞普沙明、帕罗西汀、利醅酮、文拉法新、西酞普兰、舍曲林、氟西丁等的生物转化。兰、舍曲林、氟西丁等的生物转化。q CYP2D6基因多态性：基因多

10、态性：50多处突变；多处突变；70多个等位基因，多个等位基因，PM(poor metabolizer)；IM(intermediate metabolizer)；EM(extensive metabolizer)；UEM(Ultra-extensive metabolizer)CYP2D6（三）q不同不同CYP2D6等位基因的频率存在着种族差异等位基因的频率存在着种族差异:白种人白种人PM 发生率为发生率为5-10，中国人小于，中国人小于 1。相反，中国人却存在着约相反，中国人却存在着约36酶活性下降的中速代酶活性下降的中速代谢者谢者(IM)，其分子机制为存在着催化活性下降的其分子机制为存在着

11、催化活性下降的CYP2D6*10等位基因，该等位基因频率在中国人中间高达等位基因，该等位基因频率在中国人中间高达58%CASE 1 精神科用药精神科用药去甲替林去甲替林，大多数抑郁症病人，大多数抑郁症病人(约约90%)每天服用每天服用75 150 mg，可以达到治疗血药浓，可以达到治疗血药浓度度(200 600 nmol/L)。对于对于PMs，每天服用，每天服用75 mg，血药浓度可达，血药浓度可达1300 nmol/L，出现头晕、疲劳、轻微迷糊等不良反应，出现头晕、疲劳、轻微迷糊等不良反应的症状，将剂量减为每天的症状，将剂量减为每天10 20 mg，病人不但，病人不但获得良好的治疗效果，而且

12、没有出现上述不良反获得良好的治疗效果，而且没有出现上述不良反应。应。UMs则相反，服用常规剂量的去甲替林，血药浓则相反，服用常规剂量的去甲替林，血药浓度非常低，每天需服用度非常低，每天需服用300 500 mg或更大剂量或更大剂量才能获得同样治疗效果才能获得同样治疗效果 CASE 2抗抑郁药抗抑郁药帕罗西汀帕罗西汀和和氟西汀氟西汀,这些药物治疗指数相对较大，单剂使用这些药物治疗指数相对较大，单剂使用不良反应少见。不良反应少见。然而，由于它们还是然而，由于它们还是CYP2D6竞争性抑制剂，当与其他由竞争性抑制剂，当与其他由CYP2D6代代谢的药物谢的药物(例如：例如：普罗帕酮普罗帕酮)联合使用时

13、，会使患者由联合使用时，会使患者由EM的基因型转的基因型转变成变成PM表型，从而会产生不良反应。表型，从而会产生不良反应。氟西汀对普罗帕酮对映体药动学的影响Tab 3-2.Pharmacokinetic parameters of propafenone eanatiomers after a single oraldose(400 mg)before and after pretreatment with fluoxetine(20 mg/day)for 10 daysin 9 healthy Chinese volounteers(mean values SD)S-PropafenoneR

14、-PropafenoneParametersbeforeafter fluoxetinebeforeafter fluoxetinet1/2ka(h)0.37 0.290.43 0.390.32 0.420.37 0.28t1/2(h)3.44 0.744.47 1.00*3.24 0.903.98 0.58*Tmax(h)1.78 0.972.22 0.831.44 0.882.11 0.78*Cmax(ng/ml)435.7 137.1580.4 143.2*304.7 109.9461.9 134.8*Clo(L/h)75.01 17.6949.36 8.62*107.62 33.827

15、0.60 12.42*AUC0(ghL-1)2238.3 725.23371.2 986.7*1576.3 573.12370.7 704.5*P 0.05,*P 0.01 as compared with before fluoxetine groupCYP2C9 CYP2C9有三种等位基因，其中有三种等位基因，其中CYP2C9*1为野生型，为野生型，CYP2C9*2、CYP2C9*3为突变型。为突变型。CYP2C9*2、*3基因编码的酶其催化活性下降（基因编码的酶其催化活性下降（812)CYP2C9*2和和2C9*3在白种人的基因频率在白种人的基因频率(7%10)较较亚裔人亚裔人(3)高得

16、多。高得多。该基因突变导致许多该基因突变导致许多CYP2C9药物底物代谢的改变，其药物底物代谢的改变，其中包括华法林、苯妥英钠、吉非诺齐、甲苯磺丁脲和双中包括华法林、苯妥英钠、吉非诺齐、甲苯磺丁脲和双氯芬酸等。氯芬酸等。CASE 1Arithal 等研究发现，用低剂量等研究发现，用低剂量华法林华法林(1.5 mg/d)治疗的病例组治疗的病例组(低剂低剂量组量组)，携带一个或一个以上，携带一个或一个以上CYP2C9突变等位基因几率是对照组的突变等位基因几率是对照组的6.21倍。倍。低剂量组在华法林治疗期间出现问题低剂量组在华法林治疗期间出现问题(如因选择最佳剂量而延缓出院如因选择最佳剂量而延缓出

17、院、多次住院、需要对华法林异常敏感的病例研究等、多次住院、需要对华法林异常敏感的病例研究等)的几率是随机对的几率是随机对照组的照组的5.97倍倍,出血并发症的比率是对照组的出血并发症的比率是对照组的3.48倍。倍。CASE 2 抗癫痫药抗癫痫药苯妥英钠苯妥英钠由由CYP2C9代谢，代谢，1例头颅伤患例头颅伤患者接受常规剂量苯妥英钠用于预防癫痫发生，第者接受常规剂量苯妥英钠用于预防癫痫发生，第10天出现苯妥英钠过量的神经系统症状天出现苯妥英钠过量的神经系统症状(嗜睡、头嗜睡、头晕、眼球震颤、小脑性共济失调等晕、眼球震颤、小脑性共济失调等)。检测其血药浓度，发现该病人苯妥英钠的半衰期检测其血药浓度

18、，发现该病人苯妥英钠的半衰期是是103小时，为平均半衰期小时，为平均半衰期(22小时小时)的的5倍。倍。基因型检测发现该患者基因型为基因型检测发现该患者基因型为CYP2C9*3纯合子纯合子。另一项研究表明，携带一种突变等位基因另一项研究表明，携带一种突变等位基因(*2或或*3)的病人，达到治疗浓度平均所需的的病人，达到治疗浓度平均所需的苯妥英钠苯妥英钠剂剂量量(199 mg/d)比平均常规剂量比平均常规剂量(314 mg/d)低低37%(P 0.01)；其中：；其中：47%的突变基因携带者，所需维持剂量的突变基因携带者，所需维持剂量300 mg/d；研究者建议，对患者进行基因分型，并在此基础研

19、究者建议，对患者进行基因分型，并在此基础上调整药物剂量，将有助于降低与苯妥英血药浓上调整药物剂量，将有助于降低与苯妥英血药浓度相关的不良反应。度相关的不良反应。NATNAT1：主要分布在：主要分布在RBC和和LC中，催化对氨中，催化对氨基水杨酸和对氨基苯甲酸等的乙酰化代谢；基水杨酸和对氨基苯甲酸等的乙酰化代谢；NAT2：主要分布在肝组织中，为肝细胞胞质：主要分布在肝组织中，为肝细胞胞质药物代谢酶，呈多态性催化药物代谢酶，呈多态性催化20多种肼类化合多种肼类化合物及具有致癌性的芳香胺或杂环胺类化合物物及具有致癌性的芳香胺或杂环胺类化合物的氮位乙酰化的氮位乙酰化NAT2NAT2位于第位于第8号染色

20、体，野生型等位基因（号染色体，野生型等位基因（NAT2*4）不存在点突变；快乙）不存在点突变；快乙酰化代谢者的基因型为的纯合子酰化代谢者的基因型为的纯合子(EMs)或杂合子或杂合子(IMs)，为显性性状；，为显性性状；慢乙酰化代谢者为各种突变等位基因的组合，表现常染色体隐性单基因遗慢乙酰化代谢者为各种突变等位基因的组合，表现常染色体隐性单基因遗传特征。传特征。PMs发生率白人为发生率白人为50%59%，中国人为，中国人为20%，日本人为，日本人为8%10%，最高的，最高的是埃及人，为是埃及人，为92%。CASE 1 以以异烟肼异烟肼为例，慢乙酰化代谢者由于体内乙酰化酶的相对为例，慢乙酰化代谢者

21、由于体内乙酰化酶的相对缺乏，可能导致维生素缺乏，可能导致维生素B6缺乏而易发生周围神经炎，可表缺乏而易发生周围神经炎，可表现为手脚震颤、麻木，同时服用维生素现为手脚震颤、麻木，同时服用维生素B6可治疗及预防此可治疗及预防此反应。反应。在体内，异烟肼经在体内，异烟肼经NAT2代谢生成乙酰化异烟肼而灭活，代谢生成乙酰化异烟肼而灭活，乙酰化异烟肼又代谢成乙酰化肼，此物质一方面复合生成乙酰化异烟肼又代谢成乙酰化肼，此物质一方面复合生成二乙酰异烟肼，另一方面经二乙酰异烟肼，另一方面经CYP450代谢生成具有肝毒性代谢生成具有肝毒性的产物。的产物。与欧洲人和非洲人相比，东方人快代谢发生率较高，体内与欧洲人

22、和非洲人相比，东方人快代谢发生率较高，体内可产生较多肝毒性物质，从而服用异烟肼后肝脏损伤的可可产生较多肝毒性物质，从而服用异烟肼后肝脏损伤的可能性也就增大。能性也就增大。CAES 2肼屈嗪等在人体内均经乙酰化代谢：肼屈嗪等在人体内均经乙酰化代谢：应用应用肼屈嗪肼屈嗪后，慢代谢者较多产生抗核抗体和系统性红斑狼疮样反应，后，慢代谢者较多产生抗核抗体和系统性红斑狼疮样反应，其降压作用也明显降低。其降压作用也明显降低。应用应用普鲁卡因胺普鲁卡因胺后，慢代谢者易出现抗核抗体阳性，比快乙酰化者较早后，慢代谢者易出现抗核抗体阳性，比快乙酰化者较早发生狼疮，而且发生率也较高。发生狼疮，而且发生率也较高。柳氮磺

23、胺吡碇柳氮磺胺吡碇的副作用如溶血等在慢代谢者中常见。的副作用如溶血等在慢代谢者中常见。PART TWO药物转运体药物转运体药物转运蛋白 ABC（ATP-binding cassette)超家族；超家族；有机阴离子转运多肽有机阴离子转运多肽 （OATP,organic anion transporting polypeptide)；寡肽转运蛋白（寡肽转运蛋白（PEPT）；）；核苷转运蛋白；核苷转运蛋白；氨基酸转运蛋白；氨基酸转运蛋白；葡萄糖转运蛋白；葡萄糖转运蛋白；维生素转运蛋白；维生素转运蛋白；ABC超家族 ABC(ATP-binding cassette)超家族是一种由多种转超家族是一种由多

24、种转运体组成的、在机体内广泛表达的大家族。运体组成的、在机体内广泛表达的大家族。人类人类ABC转运体由转运体由7个亚家族（个亚家族（ABCAABCG）组）组成，在人体已有成，在人体已有48种种ABC转运体被鉴定。转运体被鉴定。目前研究较多的主要是目前研究较多的主要是ABCB（P-gp）、）、ABCC（MRP）和）和ABCG（BCRP）。）。P-gp结构示意图MDR1编码编码,1280aa,170KDP-gp功能示意图P-gp很多临床常用药物都是很多临床常用药物都是P-gp的底物。的底物。P-gp是影响体内药代动力学和药物相互作用的重要蛋白。是影响体内药代动力学和药物相互作用的重要蛋白。MDR1

25、与药效学抗肿瘤治疗抗肿瘤治疗：使用阿霉素、长春新碱和依托泊苷等化疗后使用阿霉素、长春新碱和依托泊苷等化疗后的急性淋巴细胞性白血病患儿中，的急性淋巴细胞性白血病患儿中，3435TT或或3435CT型型患儿比患儿比3435CC型患儿的中枢神经系统复发的危险性低型患儿的中枢神经系统复发的危险性低；癫痫耐药癫痫耐药：3435CC型个体在癫痫耐药患者中的比例远较型个体在癫痫耐药患者中的比例远较其在药物敏感者中所占的比例高，其在药物敏感者中所占的比例高，3435TT型个体在痫耐型个体在痫耐药患者和药物敏感者中所占比例正好相反药患者和药物敏感者中所占比例正好相反 MDR1与药效学 Fellay等发现：相对于

26、等发现：相对于3435CT或或3435CC型患者来说，型患者来说，3435TT型艾滋病患者在进行型艾滋病患者在进行6个月的抗个月的抗病毒治疗后，病毒治疗后，3435TT型患者的型患者的CD4阳性细胞数量显著升高，阳性细胞数量显著升高，幼稚幼稚CD4细胞也得到了最佳恢细胞也得到了最佳恢复。复。P-gp与相互作用 此外，很多此外，很多P-gp底物同时也是其抑制剂，它们多底物同时也是其抑制剂，它们多数是治疗指数窄的药物如化疗药物、环孢素数是治疗指数窄的药物如化疗药物、环孢素A、维拉帕米、特非那定及大多数维拉帕米、特非那定及大多数HIV-1 蛋白酶抑制蛋白酶抑制剂等。剂等。因此联合用药要注意调整剂量，

27、否则将会导致不因此联合用药要注意调整剂量，否则将会导致不良反应的发生，如联合使用奎尼丁良反应的发生，如联合使用奎尼丁(P-gp抑制剂抑制剂)和地高辛，可使地高辛浓度异常升高，导致恶心和地高辛，可使地高辛浓度异常升高，导致恶心、呕吐、呕吐,严重的可诱发心律不齐、甚至猝死。严重的可诱发心律不齐、甚至猝死。P-gp and BBB P-gp表达和转运功能的差异可以影响个体药物或表达和转运功能的差异可以影响个体药物或毒物透过毒物透过BBB的能力和程度：的能力和程度：Abcb1a 缺失的转基因小鼠奥氮平脑内浓度较野缺失的转基因小鼠奥氮平脑内浓度较野生型小鼠高生型小鼠高3倍倍 （Neuropsychoph

28、armacology 2006;29:551-557)3435CC型个体更容易产生抗癫痫药耐药；型个体更容易产生抗癫痫药耐药；（New Eng J Med 200;348:1442-1448)1,2,3,64,5MRP2 and BBB 癫痫耐药患者病灶内皮细胞癫痫耐药患者病灶内皮细胞MRP2过度表达过度表达 （Epilepsia 2003；42:15011506）丙磺舒可以明显增加苯妥英钠脑细胞外液浓度丙磺舒可以明显增加苯妥英钠脑细胞外液浓度 MRP2基因敲除小鼠脑内苯妥英钠浓度显著高于基因敲除小鼠脑内苯妥英钠浓度显著高于普通小鼠；普通小鼠；丙磺舒可以显著增强癫痫模型小鼠苯妥英钠的丙磺舒可以

29、显著增强癫痫模型小鼠苯妥英钠的抗癫痫活性；抗癫痫活性；（JPET 2005；306:124131）MRP2研究难点 很多底物与很多底物与OATP转运底物重叠，所以单独研转运底物重叠，所以单独研究究MRP2难以得出准确结果；难以得出准确结果；MRP2对底物经胆道排泄的作用不容忽视，研对底物经胆道排泄的作用不容忽视，研究时应该一并考虑；究时应该一并考虑；为明确为明确MRP2的体内作用，最好的方法是将底的体内作用，最好的方法是将底物进行同位素标记；物进行同位素标记；PART THREE药物作用受体或靶点药物作用受体或靶点-肾上腺素受体；肾上腺素受体；血管紧张素受体（血管紧张素受体（ATR）;多巴胺受

30、体；多巴胺受体；5-HT；阿片受体；阿片受体；胰岛素受体等；胰岛素受体等；药物作用靶点药物作用靶点 大量的研究表明：药物受体基因多态性影响与大量的研究表明：药物受体基因多态性影响与之反应的特异性药物的作用，之反应的特异性药物的作用，受体的多态性改变它们对受体的多态性改变它们对-受体激动剂的敏感受体激动剂的敏感性，如携带性，如携带-2受体受体突变等位基因突变等位基因Gly16的哮喘的哮喘病人对沙丁胺醇的反应性降低。病人对沙丁胺醇的反应性降低。D2受体的突变可导致抗精神病药物的疗效不佳受体的突变可导致抗精神病药物的疗效不佳甚至无效；甚至无效；-肾上腺素受体肾上腺素受体 1-AR：Ser49Gly;

31、Gly389Arg;2-AR：Arg16Gly;3-AR：Trp64Arg;1-AR对美托洛尔PD影响 健康人服健康人服75、150和和225 mg美托洛尔一天后：美托洛尔一天后：Arg389受试者静息心率、运动心率、收缩压减低的受试者静息心率、运动心率、收缩压减低的程度明显高于程度明显高于Gly389型受试者。型受试者。Clin Pharmacol Ther 2003;74:372-379 患者服用美托洛尔患者服用美托洛尔612月后：月后：Arg389和和Gly49型个体心功能改善和型个体心功能改善和LVEF增加程度增加程度较较Gly389和和Ser49更为明显。更为明显。Clin Phar

32、macol Ther 2006;80:23-32血管紧张素受体（ATR）ACE16号内含子有插入基因型患者比具有缺失基因型患者对依那普利号内含子有插入基因型患者比具有缺失基因型患者对依那普利降低蛋白尿和血压的效果反应要好。降低蛋白尿和血压的效果反应要好。ATR基因基因A1166C多态性与个体对血管紧张素多态性与个体对血管紧张素的反应性及多数降压的反应性及多数降压药的治疗效果有关。药的治疗效果有关。多巴胺多巴胺受体受体 D1-D5，每种亚型存在多种遗传多态性；，每种亚型存在多种遗传多态性；药物与多巴胺受体结合后，通过脑内的多巴药物与多巴胺受体结合后，通过脑内的多巴胺系统可影响大脑的多个区域，对中

33、枢神经胺系统可影响大脑的多个区域，对中枢神经系统疾病和相应药物的临床疗效差异具有重系统疾病和相应药物的临床疗效差异具有重要意义。要意义。药物总的药理学作用不是单基因型药物总的药理学作用不是单基因型性状的，而是由编码参与多种药物代性状的，而是由编码参与多种药物代谢途径、药物处置和药物效应的多种谢途径、药物处置和药物效应的多种蛋白的若干基因决定的。蛋白的若干基因决定的。小小 结（一）结（一）小 结（二）深入研究遗传因素与临床合理用药之间的重深入研究遗传因素与临床合理用药之间的重要关系，确定引起个体对药物处置和疗效差异的要关系，确定引起个体对药物处置和疗效差异的遗传学特征，将为个体合理化用药和新药研发与遗传学特征，将为个体合理化用药和新药研发与评价提供强有力的科学依据，这正成为临床药理评价提供强有力的科学依据，这正成为临床药理学研究的重要前沿课题。学研究的重要前沿课题。中国临床药理学与治疗学中国临床药理学与治疗学2007;12(4):361-365 Any Question is welcome！