药剂学-药物制剂设计-课件.ppt

1、1ppt课件如何设计如何设计？2ppt课件1.1.创新药物研发中的制剂设计创新药物研发中的制剂设计 4主要内容主要内容2.2.药物制剂设计的基础药物制剂设计的基础3.3.处方前研究处方前研究 4.4.药物制剂的优化药物制剂的优化 3ppt课件第一节第一节 创新药物研发中的制剂设计创新药物研发中的制剂设计药物研发的漫长之路大量候选大量候选药物的合药物的合成成项目组项目组与计划与计划化合物化合物合成合成早早期案期案例性例性研究研究候选候选化合化合物物制剂开制剂开发发动物动物安全安全性研性研究究筛选筛选 20-30健康志健康志愿者研究愿者研究I期期候选药物测试候选药物测试300患者患者(III期期)

2、100患者研患者研究究(II期期)4ppt课件l剂型与效应关系：药物作用的效果不仅取决于药物本身的活性，而且还与其进入体内的形式和作用过程密切相关。剂量生物效应剂量剂型=生物效应l制剂设计与优化是创新药物研究中不可或缺的重要内容。5ppt课件l创新药物发现与开发过程中的药剂学相关研究：发现发现靶点靶点确认确认靶点靶点高通量高通量筛选筛选优化先导优化先导化合物化合物确定候选确定候选化合物化合物临床前临床前研究研究临床临床研究研究上市后上市后研究研究化合物库的化合物库的成药性评价成药性评价先导化合物先导化合物成药性优化成药性优化候选化合物的候选化合物的处方前研究处方前研究处方和制剂处方和制剂工艺工

3、艺确定上市确定上市剂型和处方剂型和处方改良制剂改良制剂/仿仿制产品研究制产品研究开始制剂设计开始制剂设计进入制剂开发后，关键：l根据临床用药的需求设计适宜的给药途径和剂型。l确定给药途径和剂型后，主要内容：进一步设计和筛选合理的处方和工艺。QbD：Quality by Design6ppt课件l制剂设计新理念-质量源于设计QbD：Quality by Design强调通过设计来提高产品的质量。即药品从研发开始就考虑最终产品的质量，在处方设计，工艺路线设计，工业化等各个方面，深入研究，透彻理解基础上，精心设计。7ppt课件第二节第二节 制剂设计的基础制剂设计的基础一、制剂设计的目的确定适宜的给药

4、途径和剂型 (根据疾病的性质、临床用药的需要及药物的理化性质)选择合适的辅料、制备工艺优化处方和工艺条件确定包装，最终形成适合于生产和临床应用的制剂产品。8ppt课件制剂设计的基本原则制剂设计的基本原则安全性(safety)；有效性(effectiveness)；可控性(controllability)；稳定性(stability)；顺应性(compliance)；制剂的设计能够提高药物制剂的设计能够提高药物治疗的安全性，降低毒副作治疗的安全性，降低毒副作用和刺激性。用和刺激性。抗癌药物紫杉醇抗癌药物紫杉醇-Cremophor作增溶剂、丙二醇作溶剂作增溶剂、丙二醇作溶剂 缓释制剂缓释制剂病人和

5、医护人员对所用药病人和医护人员对所用药物的接受程度物的接受程度(Acceptance)注射疼痛注射疼痛u 药品本身药品本身u 给药途径给药途径u 药物剂型药物剂型u应增强药物治疗的应增强药物治疗的有效性有效性p 稳定性是安全性、有效性稳定性是安全性、有效性的前提和保障的前提和保障p 物理、化学、生物有效性物理、化学、生物有效性p影响因素实验、加速试验、影响因素实验、加速试验、长期试验长期试验p 质量源于设计理念质量源于设计理念p剂型和处方设计伊始，剂型和处方设计伊始，就考虑确保质量的要就考虑确保质量的要求求9ppt课件二、制剂的给药途径的确定不同的药物制剂，通过不同的给药途径作用于体内后，药物

6、的吸收和作用机制以及药效等有可能大不相同。根据临床用药目的确定给药途径l眼、耳、鼻、皮肤：可考虑外用l不易触及的脏器及作用于全身的药物系统（全身）给药：口服、皮肤、注射及粘膜透过等。10ppt课件1.口服给药-特点胃肠道吸收进入体循环，达到全身治疗具有自然、方便、安全、患者的顺应性好等优点起效慢、药物吸收易受实物以及患者生理条件的影响而产生较大波动。11ppt课件1.口服给药-剂型设计要求在胃肠道内吸收良好；固体制剂避免胃肠道的刺激作用；克服首过效应；具有良好的外部特征：如气味、味觉、大小适于特殊用药人群，如老人、儿童12ppt课件2.注射给药-特点药效迅速、生物利用度高、iv适用于不宜口服的

7、药物适用于不宜口服的病人产生局部定位作用靶向、长效使用不方便、注射疼痛易交叉污染、安全性差制备过程复杂、质量要求高、成本高13ppt课件无针注射剂无针注射剂14ppt课件2.其他给药途径经皮给药：药物透过表皮层进入皮下毛细血管，通过体循环作用于全身。肺部吸入给药：基于肺部巨大表面积及丰富的毛细血管。15ppt课件第三节第三节 处方前研究处方前研究l处方前研究（preformulation）：在制剂研究阶段，首先对候选化合物的化学、物理、生物学性质等进行的一系列研究，统称为处方前研究。l目的：为后期研制稳定且具有适宜生物学特性的剂型提供依据。l可穿插在新药研究的不同阶段开展，现倾向于在先导化合物

8、优化或确定候选化学物的同时，开展一部分处方前研究。l已知化合物进行新制剂或改良制剂，可通过文献或数据库获得有关参数。16ppt课件一个药物从合成到最后上市，大致经历：药理活性的筛选初步药理学及分析方法研究处方前工作（preformulation）处方与制备工艺研究临床前研究临床研究申报工作17ppt课件处方前设计的基本程序处方前设计的基本程序确定及修改处方设计及工艺设计方案 化学结构化学结构光谱及色谱特征光谱及色谱特征晶型晶型光学异构体光学异构体溶解性溶解性解离性质解离性质稳定性稳定性分配性质分配性质吸收性质吸收性质动物药动学动物药动学粉体学性质粉体学性质辅料相互作用辅料相互作用全全新新药药物

9、物已知药物已知药物资料调研资料调研分析方法选择分析方法选择针对剂型及制剂的特别项目研究针对剂型及制剂的特别项目研究18ppt课件化合物理化性质测定化合物理化性质测定 1 原料药的固态性质原料药的固态性质2 稳定性和配伍研究稳定性和配伍研究3处方前生物药剂学研究处方前生物药剂学研究419ppt课件一、化合物的物理化学性质测定一、化合物的物理化学性质测定l为什么系统表征？化合物的理化性质（溶解度、油水分配系数等）是影响其在体内作用的重要因素影响制剂设计（制剂研发的重点、选择适宜的剂型、辅料、制剂技术或工艺）解离常数pKa溶解度分配系数固有溶出速率20ppt课件1.解离常数pKa药物的pKa影响弱酸

10、弱碱药物的溶解度以至吸收pKa值可使研究人员应用已知的pH变化解决溶解度问题或选用合适的盐，以提高制剂稳定性。药物的pKa值、环境pH值、药物解离程度及溶解度的关系可以用Handerson-Hasselbach方程表示弱酸性药物 pH=pKa+lgA-/HA 弱碱性药物 pH=pKa+lgB/BH+21ppt课件2.溶解度药物必须处于溶解状态才能被吸收。溶解度影响药物的溶出以至吸收，在一定程度上决定药物能否成功制成注射液或溶液剂对于易溶于水的药物，可以制成各种固体或液体剂型，适合于各种给药途径。对于难溶性药物，不易制成溶液剂。更不适合制成注射给药剂型，但给予一定条件时，也可制成溶液剂（包括注射

11、剂），但必须注意药物的重新析出，防止由此带来的不良反应。22ppt课件23ppt课件平衡溶解度的测定曲线C00S0SA24ppt课件3.油水分配系数油/水分配系数是分子亲脂特性的度量，在药剂学研究中主要用于预见药物对在体组织的渗透或吸收难易程度。分配系数（partition coefficient，P）代表药物分配在油相和水相中的比例。P=P=在油相中药物的质量浓度在油相中药物的质量浓度在水相中药物的质量浓度在水相中药物的质量浓度 25ppt课件l一般采用lgP作为参数，lgP值越高，说明脂溶性越强。2-3在胃肠道较易吸收。l采用摇瓶法测定将药物加入水和正辛醇的两相溶液中(其中正辛醇需要用水溶

12、液饱和24小时以上)，充分摇匀，达到分配平衡后，分别测定有机相和水相药物的浓度。26ppt课件溶剂系统选择 l可选择油、水相互溶解度比较小的有机溶剂，在处方设计中多选择正辛醇，其溶解度参数21.07(J/cm3)1/2与生物膜的整体的很接近，因此正辛醇是常用于求分配系数时模拟生物膜相的溶剂。l但实际测定中容易产生乳状液不好分离，影响准确测定，因而可改用其他溶剂，如选择正己烷、氯仿等作为模拟生物膜相的溶剂。27ppt课件4.固有溶出速率固有溶出速率(intrinsic dissolution rate)-药物从固体表面进入溶出介质的速度。当固定固体表面积保持不变，所测得的单位面积的溶出速率即为固

13、有溶出速率。测定方法-将200mg的原料药压成一个直径为1.3cm的圆片，在溶出介质中以一定的转速旋转，测定溶出介质中药物浓度，计算溶出度。28ppt课件l（一）盐型l（二）多晶型l（三）吸湿性l（四）粉体学性质二、原料药的固态性质二、原料药的固态性质29ppt课件1.盐型2.多晶型l多晶型（polymorphism）指同一化合物的晶体在固态时具有两种或两种以上的空间排列和晶胞参数。l多晶型物质的化学成分相同，但其结晶内部的物理晶格结构不同，分子和分子之间的排列形态及方式不同，因而产生大小不等的晶格能，在宏观上表现出不同的熔点、密度、溶解度、溶出速度以及化学稳定性等。30ppt课件3.吸湿性l

14、能从周围环境中吸收水分的药物称具有吸湿性（hygroscopicity）l通常吸湿程度取决于周围环境中相对湿度（relative humidity，RH）l药物的水溶性不同，有不同的吸湿规律，水溶性药物在大于其临界相对湿度的环境中吸湿量突然增加，而水不溶性药物随空气中的RH的增加缓缓吸湿。l药物及制剂均应在干燥条件下（相对湿度低于50%）放置，并且选择宜的包装材料及密封容器。31ppt课件l可以通过测定药物的平衡吸湿曲线评价l将药物置于已知相对湿度的环境中进行吸湿性实验，在一定的时间间隔后，将药物取出，测定吸水量(增重)。l通常在2580%的相对湿度下放置24小时，吸水量0.2%-2%，称为微

15、吸湿；小于15%为一般吸湿；大于15%是极易吸湿。32ppt课件4.粉体学性质l药物的粉体学性质包括形状、粒子大小及分布、密度、表面积、孔隙率、流动性、可压性、附着性、吸湿性等。l专门研究药物及辅料的这些性质与加工过程的关系对于固体制剂产品的内外在质量和生产的安全顺利进行越来越重要，形成了专门的学科，即粉体学。33ppt课件三、稳定性和配伍研究三、稳定性和配伍研究（一）药用化合物的稳定性l在有效期内保持稳定l在溶液中-可在不同pH值条件考察降解情况，估算出最适pH值，并决定是否需要抗氧剂或是需要避光保存l固态-采用加速试验法考察降解情况l光敏性药物-可放置在强光下以测定光敏性34ppt课件（二

16、）辅料的配伍研究l固体制剂的配伍研究 考察辅料的添加对固态药物的物理稳定性和化学稳定性是否有影响，常用热分析法。l液体制剂的配伍研究建立pH-反应速度关系图，以便在配制注射液或口服液体制剂时，选择其最稳定的pH值和缓冲液。注射剂的配伍，一般是将药物置于含重金属（同时含有或不含螯合剂）或抗氧剂（在含氧或氮的环境中）的条件下研究，以考察药物和辅料对氧化、曝光和接触重金属时的稳定性。对口服药物制剂，常研究药物与乙醇、甘油、糖浆、防腐剂和缓冲液的配伍。35ppt课件四、处方前生物药剂学研究四、处方前生物药剂学研究l新剂型、新制剂的设计过程中，都必须进行生物药剂学和体内动力学研究，以保证用药的安全性和有

17、效性。l药物制剂的剂型因素可大大影响药物的吸收，从而影响到药效。l药物的吸收l生物药剂学分类系统l侯选化合物的药代动力学36ppt课件(一一)药物的吸收药物的吸收l Absorption-药物从给药部位进入血液循环的过程。l 作用于全身的药物，药物的吸收是体内药效作用的前提。l预测口服吸收体外细胞模型：如Caco2细胞模型体外组织模型：离体肠囊、肠环、肠灌注模型37ppt课件（二）生物药剂学分类系统（二）生物药剂学分类系统l根据药物在水中的溶解度(solubility)及经胃肠道的透过性(permeability)将口服药物分为四类:第一类：高溶解度 高透过性 第二类：低溶解度 高透过性 第三类：高溶解度 低透过性 第四类：低溶解度 低透过性药物的最大剂量在药物的最大剂量在pH1-7.5pH1-7.5，在，在250ml250ml水溶液中能溶解水溶液中能溶解药物的口服吸收药物的口服吸收效率在效率在90%90%以上以上38ppt课件第四节第四节 药物制剂的优化药物制剂的优化l 优化法 单纯形优化法 拉式优化法 效应曲面法 l 实验设计 正交设计 均匀设计 析因设计 星点设计39ppt课件小结小结l掌握处方前研究的主要内容；l熟悉制剂设计的原则；主要给药途径的特点l了解制剂的优化；质量源于设计；创新药物研发中的制剂设计。40ppt课件