胆汁淤积型肝炎的临床诊治-课件.ppt

1、胆汁淤积型肝病的临床诊治胆汁淤积型肝病的临床诊治肝内胆汁淤积预示肝功损伤程度和预后受到医生和患者的高度关注病因病因任何原因导致的肝脏组织损伤都可任何原因导致的肝脏组织损伤都可引起肝内胆汁淤积引起肝内胆汁淤积（病毒、药物和（病毒、药物和自身免疫）自身免疫）043Bortolini M et al.Drug Invest 1992;4:83-89;IHC发生率2040608054肝硬化671732533555原发性胆汁性肝硬化原发性硬化性胆管炎药物相关性肝炎自身免疫性肝炎酒精性肝炎慢活肝慢迁肝N2520肝内胆汁淤积（病毒、酒精、药物、免疫）有毒物质在肝脏潴留肝细胞膜和细胞超微结构改变细胞代谢受损细

2、胞变性、坏死肝功能受损肝纤维化肝硬化肝细胞再生肝内胆汁淤积对慢性肝病预后的影响肝内胆汁淤积对慢性肝病预后的影响Tracy et al 1991;Calmus et al 1992;Schaffner et al.1992ATP高胆红素血症干扰电子传递将脂质与呼吸酶结合抑制线粒体呼吸解耦联氧化磷酸化氧化磷酸化水、离子进入线粒体线粒体肿胀Mohammad G.J Biological Chemistry.1969.244(23):6403-6414.钙通道受损胆管有序收缩下降、微过氧化酶缺失缝隙连接蛋白消失胆汁不能正常排出高胆红素血症Trauner M,et al.Molecular pathog

3、enesis of cholesasis.Mechanisms of Disease.1998;339:1217-1227.跨膜作用膜组分囊泡的泡吐作用囊泡聚集在胆管基底侧、转运延迟胆管功能性运载体肝细胞受损高胆汁酸肠源性内毒素内毒素血症Na+-K+-ATP酶活性白三烯、TNF、IL、NO高胆盐线粒体氧化磷酸化细胞膜通透性氧自由基ATP钙泵失活Ca+超载Ca+内流凋亡调控基因表达肝细胞凋亡王长友.梗阻性黄疸肝细胞损伤机制.中国综合临床.2004;20(8):762-764.郑吉春.胆汁酸代谢对肝细胞功能的影响.肝脏.2007.12(4):308-310.微管破坏微丝破坏连接系统受损Arias

4、IM.Ion transport into and out of the liver;1983肝内胆汁淤积和高胆红素血症的恶性循环肝内胆汁淤积和高胆红素血症的恶性循环肝细胞受损肝细胞受损胆红素胆红素l肝细胞膜结构改变l膜流动性lNa+-K+-ATP酶活性l肝细胞骨架功能和完整性受损l微粒体功能下降肝内胆汁肝内胆汁淤积淤积病因诊断病因诊断肝脏功能的评价和预后判断肝脏功能的评价和预后判断并发症诊断并发症诊断诊断诊断肝内胆汁淤积的推荐治疗原则肝内胆汁淤积的推荐治疗原则 最全面修复肝细胞，肝病转归良性化 最快速降低高胆红素血症，减少肝细胞进一步损伤 最大限度促进肝细胞再生，提高患者希望治疗治疗病因治疗

5、病因治疗 抗病毒治疗、停用肝损伤药物抗病毒治疗、停用肝损伤药物保肝综合治疗保肝综合治疗 抑制肝细胞炎症抑制肝细胞炎症 清除氧自由基清除氧自由基 修复细胞膜修复细胞膜 改善微循环改善微循环利胆治疗利胆治疗 促进胆汁分泌促进胆汁分泌 并发症治疗并发症治疗 有效控制细菌感染有效控制细菌感染乙型肝炎肝内胆汁淤积的抗病毒治疗乙型肝炎肝内胆汁淤积的抗病毒治疗早、快、强早、快、强常用保肝药物作用机制还原型谷胱甘肽解毒、抗过氧化物、抗氧自由基多烯磷脂酰胆碱生物膜（细胞膜和细胞器膜）修复甘草甜素制剂控制肝脏炎症硫普罗宁解毒保肝、清除自由基熊去氧胆酸*促进胆汁酸转运，促进胆石溶解和排出茵栀黄、苦黄不详思美泰思美泰

6、*转甲基和转硫基和丙氨化作用；转甲基和转硫基和丙氨化作用；改善肝细胞膜流动性，保护细胞骨架，增加肝脏改善肝细胞膜流动性，保护细胞骨架，增加肝脏解毒物质，抗炎症介质、细胞因子解毒物质，抗炎症介质、细胞因子*Ikegami T，Hepatol Res.2008 Jan 9;38(2):123-31.*郑培良中国临床医生2001 年第29 卷第4 期 最常用的药物最常用的药物 甘草酸制剂甘草酸制剂直接保护肝细胞膜：抑制磷脂酶直接保护肝细胞膜：抑制磷脂酶A2的活性的活性 抗炎作用：抗炎作用：选择性抑制与花生四烯酸发生选择性抑制与花生四烯酸发生级联反应的代谢酶级联反应的代谢酶(磷脂酶磷脂酶A2 和脂加氧

7、酶和脂加氧酶)，抑制前列腺素、，抑制前列腺素、白三烯等炎性介质无法产生白三烯等炎性介质无法产生 类固醇样作用：对肝脏内的类固醇激素代谢类固醇样作用：对肝脏内的类固醇激素代谢酶（酶（5-还原酶）有强亲和力，抑制可的松还原酶）有强亲和力，抑制可的松和醛固酮在肝内的灭活和醛固酮在肝内的灭活.半胱氨酸 膜磷脂甲基化 Na/KATP酶活性 胆红素的摄取和排泄思美泰思美泰 作用机制作用机制外源性补充腺苷蛋氨酸肝脏腺苷蛋氨酸合成和利用 改善胆汁郁积思美泰退黄保肝双效合一谷胱苷肽 牛磺酸 硫酸盐 恢复转硫化作用胆汁流动和排泄 解毒能力，改善肝功能 恢复转甲基化作用Cabrero et al.1988;Mart

8、in Duce et al.1988 Hepatology,0100200300400500600对照组对照组 n=17肝硬化肝硬化n=26酒精性肝硬化酒精性肝硬化n=12肝炎后肝硬化肝炎后肝硬化n=14腺苷蛋氨酸合腺苷蛋氨酸合成酶成酶Pmoles/min./mPmoles/min./mg g思美泰有效保护细胞骨架功能思美泰有效保护细胞骨架功能次毒覃环肽荧光素标记的次毒覃环肽荧光素标记的F-F-肌丝蛋白肌丝蛋白(白色标出部分），共焦显微镜图片。白色标出部分），共焦显微镜图片。CyA 组 100 nmol/LCyA 组 500 nmol/L对照组1 mmol/L SAMe 预处理15 minut

9、es 后CyA 组 500 nmol/LCyA 组(100 nmol/L）S-Adenosyl-L-Methionine Prevents Disruption of Canalicular Function and Pericanalicular Cytoskeleton Integrity Caused byCyclosporin A in Isolated Rat Hepatocyte Couplets，IRENE D.ROMAN,1 GERALD D.JOHNSON,2 AND ROGER COLEMAN1，HEPATOLOGY Vol.24,No.1,1996无SAMe 预处理S-S

10、-腺苷蛋氨酸的转甲基作用腺苷蛋氨酸的转甲基作用腺苷蛋氨酸腺苷蛋氨酸CH3激素激素神经递质神经递质细胞膜磷脂细胞膜磷脂核酸核酸蛋白改善细胞膜的流动性，促进胆汁分泌磷脂酰胆碱的合成膜磷脂的甲基化维持Na+K+ATP酶活性思美泰生成内源性思美泰生成内源性GSH GSH 促进肝细胞再生促进肝细胞再生*P0.05：vs.剖腹；oP0.05:vs.PH+B;#P0.05:PH+BSO+GSH或PH+BSO+SAMe vs.PH+BSO；*o*00*0#0#00*有丝分裂指数有丝分裂指数(每1000个肝细胞发生有丝分裂的细胞数)SAMeSAMe在早期即显著增加肝细胞有丝分裂活性，在早期即显著增加肝细胞有丝分

11、裂活性，而外源性而外源性GSHGSH反而抑制肝细胞再生反而抑制肝细胞再生PH,：部分肝切；B,缓冲液;SAM,腺苷蛋氨酸;GSH,谷胱甘肽;BSO：丁胱亚磺酰亚胺Holecek M et al:Buthionine sulfoximine,S-Adenosylmethionine and glutathione,Arzneim.-Forsch./Drug Res.50(11),Nr.12(2000)思美泰能逆转思美泰能逆转Na+/K+-ATP酶活性降低酶活性降低Stramentinoli et al.Gastroenterology 1981将大鼠分为三组，对照组对照组：正常饮食；雌激素组雌激

12、素组：雌激素5mg/kg,口服3天；雌激素雌激素+思美泰组思美泰组：雌激素5mg/kg，同时思美泰25mg/kg，肌注，t.i.d.P0.0101020304050对照组雌激素组雌激素+思美泰组Na+/K+ATP酶（nmol/min/mgP)思美泰能逆转胆汁流速下降思美泰能逆转胆汁流速下降Stramentinoli et al.Gastroenterology 1981将大鼠分为三组，对照组对照组：正常饮食；雌激素组雌激素组：雌激素5mg/kg,口服3天；雌激素雌激素+思美泰组思美泰组：雌激素5mg/kg，同时思美泰25mg/kg，肌注，t.i.d.P0.01P0.0100.511.522.5

13、对照组雌激素组雌激素+思美泰组胆汁流速（uL/min/gl)思美泰思美泰治疗肝内胆汁淤积，改善肝功能治疗肝内胆汁淤积，改善肝功能 血清总胆红素血清总胆红素血清总血清总ALT组间比较，*P0.05，*P0.01Frezza M.Surrenti C,Manzillo G.et al.Gastroenterology.1990;99(1):211-5.220例肝内胆汁淤积患者，分别给予口服SAMe1600mg/天或安慰剂，为期2周。思美泰在治疗第1周即显著改善患者肝功能思美泰思美泰降低胆红素降低胆红素2周周即显著优于即显著优于传统药物传统药物秦波,等.腺苷蛋氨酸治疗肝内胆汁淤积性病毒性肝炎疗效察.

14、中华肝脏病杂志,2000*VS同期门冬氨酸钾镁P0.05n思美泰1000mg/dn门冬氨酸钾镁20ml/d早期应用思美泰早期应用思美泰修复肝细胞的损伤修复肝细胞的损伤是临床治疗的重要环节！是临床治疗的重要环节！肝内胆汁肝内胆汁淤积淤积胆红素胆红素lNa+-K+-ATP酶活性酶活性l膜流动性膜流动性l肝细胞膜结构改变肝细胞膜结构改变l肝细胞骨架功能和完整性受损肝细胞骨架功能和完整性受损l微粒体功能下降微粒体功能下降思美泰思美泰多重作用机制，全面保护肝细胞多重作用机制，全面保护肝细胞磷脂酰胆碱硫普罗宁甘草甜素制剂解毒、抗氧自由基保护细胞骨架提高Na+-K+ATP酶活性抗炎症介质、细胞因子机制不详？

15、腺苷蛋氨酸还原型谷胱甘肽茵栀黄、苦黄增加膜的流动性还原型谷胱甘肽还原型谷胱甘肽 硫基团作为电亲和靶清除氧自由基，与有毒的物质硫基团作为电亲和靶清除氧自由基，与有毒的物质相结合而使毒性物质灭活，通过谷胱甘肽相结合而使毒性物质灭活，通过谷胱甘肽-硫硫-转化酶，转化酶，将有毒物质从胆汁中转移出将有毒物质从胆汁中转移出 。硫普罗宁（凯西来）（硫普罗宁（凯西来）（N-(2-N-(2-巯基丙酰基巯基丙酰基)-)-甘氨甘氨酸）酸）携带的游离巯基具有还原性，能与自由基（如携带的游离巯基具有还原性，能与自由基（如羟自由基羟自由基OH-OH-、超氧自由基、超氧自由基O2-O2-、过氧化氢、过氧化氢H2O2H2O2

16、等）可等）可逆性结合成为二硫化合物；同时又能激活超氧化物歧逆性结合成为二硫化合物；同时又能激活超氧化物歧化酶的活性，加速自由基的消除化酶的活性，加速自由基的消除 复方多烯磷脂酰胆碱复方多烯磷脂酰胆碱 其有效成分结构与细胞膜磷脂基本相同，并其有效成分结构与细胞膜磷脂基本相同，并含有大量不饱和脂肪酸，可降低脂质过氧化含有大量不饱和脂肪酸，可降低脂质过氧化 熊去氧胆酸熊去氧胆酸 促进内源性胆酸排泄，改变胆汁促进内源性胆酸排泄，改变胆汁酸的组成，增加亲水性胆酸的比例，保护肝细胞酸的组成，增加亲水性胆酸的比例，保护肝细胞和胆管细胞免受有害性胆酸的毒害和胆管细胞免受有害性胆酸的毒害皮质激素皮质激素其他药物其他药物护肝片、益肝灵、百赛诺、联苯双酯护肝片、益肝灵、百赛诺、联苯双酯肝内胆汁淤积的治疗原则肝内胆汁淤积的治疗原则在治疗病因的基础上在治疗病因的基础上使用多作用机制的药物使用多作用机制的药物使用作用机制明确的药物使用作用机制明确的药物重肝患者的综合治疗重肝患者的综合治疗注意量效关系注意量效关系控制并发症控制并发症时间、需要时间证明时间、需要时间证明谢谢 谢！谢！