老年糖尿病患者治疗特点-欧唐宁课件.ppt

1、老年糖尿病治疗的特点目录老年糖尿病患者的特点老年糖尿病患者更容易发生低血糖中国老年学杂志.2009;(15):1872-1873.P0.05P0.05选取近3个月有低血糖症史的接受胰岛素治疗的2型糖尿病患者,分为老年组(60岁,n=240)和非老年组(60 岁,n=238),用动态血糖监测系统(CGMS)监测血糖频率，探讨老年T2DM患者低血糖的发生频率及特点老年糖尿病患者低血糖发生率随年龄增加而增加Arch Intern Med.1997;157:1681-6.一项回顾性队列研究，纳入19932例糖尿病患者，年龄65岁，应用口服药或胰岛素治疗，评估严重低血糖发生率及危险因素。应用多元回归方法

2、校正其他混杂因素后，年龄增加与低血糖发生显著正相关p0.05老年患者发生低血糖可导致严重后果中国成人2型糖尿病HbA1c控制目标的专家共识中国成人2型糖尿病HbA1c控制目标的专家共识“老年人的神经反应比较迟钝或存在神经病变，容易发生无感知低血糖，患者常常在没有任何征兆的情况下发生低血糖昏迷，这种情况如果发生在夜间非常危险，往往因错过抢救时机导致严重脑损伤甚至死亡”“老年人多伴有心脑血管动脉粥样硬化，一旦发生低血糖可诱发心肌梗死及脑卒中”死亡诱发心脑血管事件肝肾功能不全是老年患者发生低血糖的重要危险因素IDF,Managing older people with typte 2 diabete

3、s global guideline 2013老年患者的低血糖风险因素：肝肾功能不全老年糖尿病患者肾功能不全发病率高Diabetes&Metabolism.2011;37(2):131138134例年龄65岁的糖尿病患者参与评估老年糖尿病患者肾功能不全的发生率、特点和对代谢的影响。老年糖尿病患者肝功能受损发生率高World J Gastroenterol2013;19(20):3134-3142糖尿病致肝损伤中，最为常见的是非酒精性脂肪肝(NAFLD)对2008.1-2012.1就诊于中国青岛某医院的1217例住院T2DM患者，进行分析，评估NAFLD与微血管并发症的关系，患者平均年龄为63.

4、3912.28。老年糖尿病患者的特点 随年龄增长，老年人细胞功能衰退Clinical Endocrinology 2000;53:569-575细胞功能年龄（岁）细胞功能随年龄增长显著降低P=0.008老年糖尿病患者的特点老年糖尿病患者合并用药多Diabetes Res Clin Pract.2010;87(3):385-393抗凝治疗抗凝治疗抗血小板治疗抗血小板治疗焦虑焦虑心律失常心律失常慢性心衰慢性心衰抑郁抑郁胃食管反流病胃食管反流病青光眼青光眼痛风痛风癫痫癫痫高脂血症高脂血症高血压高血压甲亢甲亢缺血性心脏病缺血性心脏病-心绞痛心绞痛缺血性心脏病缺血性心脏病-高血压高血压骨质疏松骨质疏松疼

5、痛疼痛炎症炎症/疼痛疼痛精神病精神病反应性气道疾病反应性气道疾病类固醇反应疾病类固醇反应疾病过敏过敏18,968名老年DM患者(65岁)71.3%的患者同时服用多种药物（5种药物）老年糖尿病患者的特点老年慢性病患者依从性差An-Najah Univ.J.Res.(N.Sc.),2005;19;1-12.一项纳入321例患有慢性疾病（高血压和糖尿病）患者的调查研究评估患者依从性，通过调查问卷对患者依从性进行评分，得分率75%即依从性好，得分率50%即不依从，得分率在50%-75%之间即依从性差老年糖尿病患者选择OAD时关注安全性问题一项基于网络的离散选择试验，评估患者在选择OAD时，对各个参考因

6、素的偏倚程度，参与调查的患者平均年龄为62.9岁Diabetes Obes Metab.2013;15(9):802-9.*整体用药决策中，该因素所占的比例。目录安全性是老年糖尿病治疗中应该优先考虑的问题Diabetes Care.2012;35(6):1364-79.对于老年患者，选择降糖药物应关注安全性，尤其在低血糖、心衰、肾功能、骨折以及药物相互作用风险方面。应最小化治疗方案的低血糖风险控制目标放宽为了减少低血糖风险中国成人2型糖尿病HbA1c控制目标的专家共识对老年尤其是高龄患者的血糖控制目标总体放宽主要原因是，老年的神经反应 比较迟钝或存在神经病变，容易发生无感知低血糖。HbA1c水

7、平水平适用人群适用人群6.0%新诊断、年轻、无并发症及伴发疾病，降糖治疗无低血糖和体重增加等不良反应；勿需降糖药物干预者；合并妊娠；妊娠期发现的糖尿病6.5%65岁无糖尿病并发症和严重伴发疾病；糖尿病计划妊娠7.0%65岁口服降糖药物不能达标合用或改用胰岛素治疗；65岁，无低血糖风险，脏器功能良好，预期生存期15年；胰岛素治疗的糖尿病计划妊娠7.5%已有心血管疾病（CVD）或CVD极高危8.0%65岁，预计生存期岁，预计生存期515年年9.0%65岁或岁或恶性肿瘤预期生存期5年；低血糖高危人群；执行治疗方案困难者如精神或智力或视力障碍等；医疗等条件太差中国成人2型糖尿病HbA1c目标值建议：老

8、年患者在选择药物时需考虑药物剂量问题IDF,Managing older people with typte 2 diabetes global guideline 2013在选择药物前，与患者讨论降糖目标，药物剂量药物剂量，给药方案和药物经济负担的问题。老年患者降糖用药尽可能为一天一次JAMDA 2012;13:497-502(对于老年患者)应避免多药合用，简化治疗方案（尽可能一天一次）国际糖尿病专家专责小组-老年糖尿病患者保健声明减少服药频率是提高老年患者用药依从性的重要方法之一Am J Health Behav.2006;30(6):636-50.小结目录抗糖尿病药物治疗的趋势更少的低血

9、糖更少的低血糖更少的体重增加更少的体重增加更方便更方便长期安全性长期安全性底线！底线！O不增加心血管不良事件不增加心血管不良事件O不增加癌症不增加癌症疗效：有效即可疗效：有效即可更少的低血糖更少的低血糖更少的体重增加更方便不发生严重低血糖的好处好处|免除了恐惧 医生：医疗纠纷的恐惧医生：医疗纠纷的恐惧 病人：对死亡的恐惧病人：对死亡的恐惧|增加了达标率|增加了降至正常血糖水平正常血糖水平的机会？彻底消除高糖毒性作用彻底消除高糖毒性作用？细胞功能才有望恢复细胞功能才有望恢复|减少了医疗费用 抢救低血糖的费用抢救低血糖的费用 血糖监测的费用血糖监测的费用|增加了幸福感 胰岛素胰岛素相关性相关性治疗

10、治疗非胰岛素非胰岛素相关性相关性治疗治疗非血糖非血糖依赖性的依赖性的血糖血糖依赖性的依赖性的胰岛素胰岛素水平相关水平相关胰岛素胰岛素敏感性相关敏感性相关能量吸收减少能量吸收减少能量排出增加能量排出增加胰岛素胰岛素磺脲类磺脲类格列奈类格列奈类GLP-1aDPP4iGPR40aTZD溴隐亭溴隐亭二甲双胍二甲双胍AGI奥利司他奥利司他SGLT2i胰岛素胰岛素磺脲类磺脲类格列奈类格列奈类GLP-1aDPP4iGPR40aTZD溴隐亭溴隐亭二甲双胍二甲双胍AGI奥利司他奥利司他SGLT2i低血糖容易无或不易趋势：趋势：胰岛素使用减少胰岛素使用减少促泌剂逐渐萎缩，直至消失促泌剂逐渐萎缩，直至消失 过早使用

11、（特别是初发）胰岛素或促泌剂过早使用（特别是初发）胰岛素或促泌剂降低了达标率；降低了达标率；失去了失去了血糖降至正常血糖降至正常的机会；的机会；打击了病人的信心；打击了病人的信心；个人经验：个人经验：初诊基本不需使用胰岛素！初诊基本不需使用胰岛素！Smart Insulin 智能胰岛素智能胰岛素Smart Insulin 智能胰岛素智能胰岛素ExuberaMannKind公司的Afrezza（人胰岛素吸入粉）MannKind公司的Afrezza（人胰岛素吸入粉）Threshold-Suspend:The First Step in the Artificial Pancreas更少的低血糖更少

12、的体重增加更少的体重增加更方便TZD胰岛素胰岛素磺脲类磺脲类格列奈类格列奈类GPR40a溴隐亭溴隐亭DPP4i二甲双胍二甲双胍AGI奥利司他奥利司他GLP-1aSGLT2i体重增加更少的低血糖更少的体重增加更方便更方便胰岛素胰岛素GLP-1a格列奈类格列奈类AGI磺脲类磺脲类二甲双胍二甲双胍奥利司他奥利司他溴隐亭溴隐亭GPR40aTZDSGLT2iDPP4i方便性不不方便方便方便方便方便药：傻瓜药|每天一片，不需精细滴定剂量；|餐前餐后均可；|早上、晚上均可。复方制剂复方制剂长效制剂长效制剂复方制剂二甲双胍二甲双胍吡格列酮吡格列酮DPP4抑制剂抑制剂SGLT2抑制剂抑制剂二甲双胍二甲双胍二甲双

13、胍二甲双胍吡格列酮吡格列酮DPP4抑制剂抑制剂将来的趋势：将来的趋势：Polypills 含含四种药四种药的复方药的复方药:metformin+pioglitazone+DPP4i+SGLT2 A 2+2模式模式:(metformin+SGLT2 A)+(pioglitazone+DPP4i)1+3模式模式:metformin+(SGLT2 A+pioglitazone+DPP4i)1+1+1+1模式：模式：metformin+acarbose+pioglitazone+DPP4i 逐级加药 vs 联合用药生活方式生活方式 抗糖尿病药抗糖尿病药 胰岛素促泌剂胰岛素促泌剂胰岛素胰岛素vsvs二甲

14、双胍二甲双胍吡格列酮吡格列酮DPP4抑制剂抑制剂SGLT2抑制剂抑制剂GLP1受体激动剂受体激动剂Combination Long-Acting Insulins and GLP-1 Receptor Agonists for Type 2 Diabetes The use of IDegLira,a fixed-ratio combination of the glucagonlike peptide(GLP)-1 receptor agonist liraglutide(Victoza,Novo Nordisk)and insulin degludec(Tresiba,Novo Nordi

15、sk)in a single-injection delivery device,in type 2 diabetes patients inadequately controlled on basal insulin led to improved overall glycemic control,with significant weight loss,in the phase 3 DUAL II trial reported at the World Diabetes Congress 2013 this week.Lantus U300+Lixisenatide GLP-1受体激动剂受

16、体激动剂(GLP-1RA)基于人基于人GLP-1结构结构基于基于Exendin-4结构结构 ExenatideLixisenatideWeekly/monthlyQd/Bid TaspoglutideWeeklyOnce-dailyDulaglutideConjuChem:CJC-1134-PC launched in EU、US and China launched in US and EU in phase III in phase II CJC-1131SemaglutidePhase Bio:GlymeraAlbiglutideLiraglutideExenatideweekly su

17、spensionExenatidemonthly suspensionBydureon基于人GLP-1结构的GLP-1RA aaNative human GLP-1Liraglutide(Victoza)DulaglutideDPP-4 resistantModified IgG4 Fc domainlinker peptide-aminoisobutyric acidTaspoglutideFull DPP-4 resistantaAlbiglutide It is a dipeptidyl peptidase-4-resistant glucagon-like peptide-1 dime

18、r fused to human albumin.Dulaglutide Dulaglutide is a glucagon-like peptide-1(GLP-1)-based therapy.It consists of 2 GLP-1 analogs that are linked to an IgG fragment At 26 weeks,the A1c had declined 1.42%in the dulaglutide group and 1.36%in the liraglutide group.基于Exendin-4结构的GLP-1RA Lixisenatide:a 4

19、4 amino acid peptidebased on Exendin-4 with a deletion of a proline residue and addition of six lysine residues C-terminallyBydureon：Basics of poly-(d,l-lactide-co-glycolide)microspheresExenatide(Byetta)rH-AlbuminCJC-1134-PC:a modified Exendin-4 analogue conjugated to recombinant human albumin Bydur

20、eon(长效艾塞那肽)(exenatide extended-release)DPP4抑制剂代表了发展趋势更少的低血糖更少的低血糖更少的体重增加更少的体重增加更方便更方便低血糖发生率很低，低血糖发生率很低，几乎无严重低血糖几乎无严重低血糖不增加体重不增加体重非常方便非常方便美国2012-2013年度药物销售排行榜美国2014年度药物处方量(月)排行榜DPP-4抑制剂是老年糖尿病患者的一线备选用药IDF,Managing older people with typte 2 diabetes global guideline 2013生活方式干预一线治疗药物二甲双胍磺脲DPP-4抑制剂磺脲DPP-

21、4抑制剂双胍（若不是一线用药）DPP-4抑制剂磺脲基础胰岛素或预混胰岛素或GLP-1受体激动剂二线治疗药物，在一线治疗基础上加用 三线治疗药物后续治疗药物阿卡波糖或格列奈类或胰岛素或SGLT2抑制剂或噻唑烷二酮类阿卡波糖或格列奈类或GLP-1受体激动剂或胰岛素或SGLT2抑制剂或噻唑烷二酮类阿卡波糖或格列奈类或SGLT2抑制剂或噻唑烷二酮类主要治疗途径备选治疗途径其他治疗途径DPP-4抑制剂兼顾疗效与安全性Endocr Pract,2009;15:540-9.二甲双胍二甲双胍肠促胰岛素肠促胰岛素磺脲类磺脲类格列奈格列奈TZD-葡萄糖苷葡萄糖苷酶酶胰岛素胰岛素DPP4抑制剂抑制剂#GLP-1类似

22、物类似物优势优势疗效疗效(HbA1c)*+缺陷缺陷低血糖风险低血糖风险低低低低高轻度低低高体重增加体重增加有益无作用有益轻度轻度中度无作用轻度至中度肾功能不全肾功能不全使用风险使用风险严重降低药量（利格列汀除外）中度中度无作用&中度无作用&中度胃肠道症状胃肠道症状轻中度无作用中度无作用无作用无作用轻度无作用*+代表降糖强度#指中国已上市DPP-4抑制剂&肾功能不全患者应避免使用或调整剂量欧唐宁显著改善老年患者HbA1cDiabet Med.2011;28:1352-1361.患者年龄患者人数262778622175838*p=0.05,*p0.0001一项多国、随机、双盲、安慰剂对照试验，二甲

23、双胍和磺脲类控制不佳的T2DM患者随机加用利格列汀（n=792）或安慰剂（n=263），治疗24周后，评估利格列汀在二甲双胍和磺脲类控制不佳的T2DM患者中的疗效和安全性。欧唐宁显著提高患者HbA1c达标率Zeng Z,Yang JK,Tong N,et al.Curr Med Res Opin 2013;29(8),:921-929 一项随机、双盲、安慰剂对照试验，二甲双胍和磺脲类控制不佳的T2DM患者随机加用利格列汀（n=144）或安慰剂（n=48），治疗24周后，评估利格列汀在二甲双胍和磺脲类控制不佳的中国T2DM患者中的疗效和安全性。P=0.01欧唐宁显著降低患者空腹血糖 Zeng Z

24、,Yang JK,Tong N,et al.Curr Med Res Opin 2013;29(8),:921-929 一项随机、双盲、安慰剂对照试验，二甲双胍和磺脲类控制不佳的T2DM患者随机加用利格列汀（n=144）或安慰剂（n=48），治疗24周后，评估利格列汀在二甲双胍和磺脲类控制不佳的中国T2DM患者中的疗效和安全性。P=0.0044患者基线FPG(mg/dl)163.0 164.2欧唐宁不增加患者严重低血糖发生率Diabet Med.2011;28:1352-1361.一项多国、随机、双盲、安慰剂对照试验，二甲双胍和磺脲类控制不佳的T2DM患者随机加用利格列汀（n=792）或安慰剂

25、（n=263），治疗24周后，评估利格列汀在二甲双胍和磺脲类控制不佳的T2DM患者中的疗效和安全性。*严重低血糖：需要他人协助进食，给予胰高糖素或其他复苏措施欧唐宁无需根据肝肾功能调节剂量1.利格列汀片中国说明书 2.盐酸西格列汀片中国说明书 3.维格列汀片中国说明书 4.沙格列汀片中国说明书 5.阿格列汀中国说明书肾功能不全患者肾功能不全患者肝功能不全患者肝功能不全患者DPP-4抑制剂轻度（CrCl50ml/min)中度（CrCl3050ml/min)重度（CrCl30ml/min)轻度(Child-Pugh A级)中度(Child-Pugh B级)重度(Child-Pugh C级)利格列汀

26、1无需调整剂量西格列汀2无需调整剂量剂量调整为50mg，每日一次剂量调整为25mg，每日一次无需调整剂量无需调整剂量缺乏临床用药经验维格列汀3无需调整剂量不推荐使用不推荐使用肝功能不全的患者，包括开始给药前血清丙氨酸氨基转移酶（ALT）或血清天门冬氨酸氨基转移酶（AST）大于正常值上限（ULN）3倍的患者不能使用沙格列汀4无需调整剂量剂量调整为2.5mg，每日一次剂量调整为2.5mg，每日一次无需调整剂量无需调整剂量，但需谨慎不推荐使用阿格列汀5（CrCl60,90ml/min)无需调节剂量（CrCl301400010000IC50(nM)196250241对活性GLP-1水平的功效100mg

27、 od增加2倍50mg bid增加3倍2.5mg od增加1.5-3倍25mg(单一口服剂量)增加2-3倍25mg(单一口服剂量)增加4倍DPP-4抑制剂应用于老年患者：大部分需根据肝肾功能调整剂量DPP-4抑制剂抑制剂老年患者应用信息老年患者应用信息利格列汀老年人群无调整剂量建议,但不排除某些老年个体会更敏感的可能性西格列汀不需根据年龄进行剂量调整,但对于严重肾功能不全患者需要进行剂量调整沙格列汀老年患者用药时应根据肾功能慎重选择用药剂量阿格列汀未能确定老年患者和较年轻患者的反应差异,但不排除某些老年个体会敏感性的可能更高维格列汀无需调整给药剂量,75岁或75岁以上的患者使用经验有限,应慎用

28、各产品说明书欧唐宁独特的代谢特点决定其肝肾安全性利格列汀口服给药剂量的5%经由肾脏排出体外利格列汀口服给药剂量的95%经由胆汁和肠道排出体外排泄1:95%与血浆蛋白相结合（基本是 DPP-4）绝对生物利用度：30%，无论进食或空腹服用药片：5 mg每日给药一次，与进食无关吸收：代谢:90%转运 以原形10%（无活性）代谢产物欧唐宁在人体内主要经肠道随粪便排出Vishal Gupta et al.Indian J Endocrinol Metab.2011 Oct-Dec;15(4):298308DPP-4抑制剂抑制剂主要排泄途径主要排泄途径欧唐宁经胆汁以粪便形式（90%以原型排除）西格列汀肾脏

29、（80%以原型排除）维格列汀肾脏（22%以原型，55%以代谢物形式）阿格列汀肾脏（70%以原型排出）沙格列汀肾脏（12-29%以原型，21-52%以代谢物形式）欧唐宁仅5%经肾脏排泄1.Linagliptin US PI 2.Vincent SH et al.Drug Metab Dispos.2007;35(4):533538 3.He H,et al.Drug Metab.Dispos.2009 37(3):545554 4.Saxagliptin US PI 5.Christopher R et al.Clin Ther.2008;30(3):513527.经肾脏排出的比例无需剂量调整无

30、需额外的药物使用监控160-71阿格列汀5沙格列汀4维格列汀3西格列汀287利格列汀1*目前全球上市的DPP-4抑制剂数据来自多个临床研究，包括代谢产物和未变化的药物；单剂量给药后排出的14C标记的药物%需要根据肾功能损伤程度调整剂量FDA为何批准欧唐宁在肝肾损伤患者中不用调整剂量？FDA有关在肝功能不全患者中进行药代动力学研究的指南FDA有关在肾功能不全患者中进行药代动力学研究的指南FDA相关指导原则：欧唐宁相关研究：肝功能受损的患者中是否需要调整剂量基于：药物在此类人群中进行的药代动力学研究显示其PK/PD及活性代谢产物是否改变肾功能受损的患者中是否需要调整剂量基于：药物在此类人群中进行的

31、药代动力学研究显示其PK是否改变欧唐宁在肝功能受损患者中的稳态暴露水平与健康受试者相似肝功能受损的患者中肾功能受损的患者中欧唐宁在肾功能受损患者中的稳态暴露水平与健康受试者相似另有利格列汀在严重肾功能损伤患者中的研究（12/52周，1218.43，NCT00800683）其他包含肾功能不全患者的研究仍在进行中（如1218.64,NCT01087502）符合符合FDA批准的说明书明确在肝肾功能不全患者中欧唐宁无需调整剂量欧唐宁美国说明书欧唐宁美国说明书在肝肾功能不全的患者中，欧唐宁无需调整剂量EMA为何批准欧唐宁在肝肾损伤患者中不用调整剂量？FDA有关在肝功能不全患者中进行药代动力学研究的指南F

32、DA有关在肾功能不全患者中进行药代动力学研究的指南EMA相关指导原则：欧唐宁相关研究：肝功能受损的患者中如何调整剂量基于：药物在此类人群中进行的药代动力学研究显示其药代动力学改变的程度肾功能受损的患者中如何调整剂量基于：欧唐宁在肝功能受损患者中的稳态暴露水平与健康受试者相似肝功能受损的患者中肾功能受损的患者中欧唐宁在肾功能受损患者中的稳态暴露水平与健康受试者相似另有利格列汀在严重肾功能损伤患者中的研究（12/52周，1218.43，NCT00800683）其他包含肾功能不全患者的研究仍在进行中（如1218.64,NCT01087502）符合符合药物在此类人群中进行的药代动力学研究显示其药代动力

33、学改变的程度EMA批准的说明书明确在肝肾功能不全患者中欧唐宁无需调整剂量欧唐宁美国说明书欧唐宁欧洲说明书在肝肾功能不全的患者中，欧唐宁无需调整剂量SFDA批准的说明书同样明确在肝肾功能不全患者中欧唐宁无需调整剂量欧唐宁美国说明书欧唐宁中国说明书在肝肾功能不全的患者中，欧唐宁无需调整剂量欧唐宁在肝功能不全患者中的稳态暴露水平与健康受试者相似Graefe-Mody U,etal.Br J Clin Pharmacol.2012;74(1):75-85.健康人群（n=8）轻度（n=7）中度（n=9）重度（n=8）1.00服用5mg欧唐宁达稳态 的不同肝功能*患者平均AUCAUC=药时曲线下面积1.0

34、0=肝功能正常人群欧唐宁暴露倍数 24小时间隔服用6次欧唐宁每次5mg*遵循Child-Pugh分类老年糖尿病患者并发症多刘艳红等,现代护理.2009.8(6):1-3.肾功能不全增加低血糖发生率1.Davis TIME,et al.J Clin Endocrinol Metab 2010;95:224047.2.Moen M,et al.Clin J Am Soc Nephrol 2009;4:11227.3.Haneda M,Morikawa A.Nephrol Dial Transplant 2009;24(2):33841糖尿病伴CKD患者CKD患者非糖尿病或CKD患者肾功能不全患者磺

35、脲类药物严重低血糖发生率肾功能不全患者磺脲类药物严重低血糖发生率高达高达74%74%发生风险比血糖50 mg/dL糖尿病不伴CKD患者Meta分析显示DPP-4抑制剂低血糖风险与对照药无显著差异Ann Pharmacother.2012 Nov;46(11):1453-69.DPP-4抑制剂 vs 安慰剂1.319（1.040,1.673）DPP-4抑制剂 vs 降糖药物0.594（0.219,1.614）DPP-4抑制剂 vs 二甲双胍DPP-4抑制剂 vs 噻唑烷二酮类DPP-4抑制剂 vs 磺脲类DPP-4抑制剂 vs 阿卡波糖0.616（0.303,1.253）2.628（1.775,3.890）0.099（0.074,0.132）0.283（0.026,3.140）降糖药物OR(95%CI)老年糖尿病患者多有并发症赵林双等.中国慢性病预防与控制.2006;14(3):157-159老年糖尿病患者均为心血管高危人群IDF,Managing older people with typte 2 diabetes global guideline 20132013 IDF老年2型糖尿病管理全球指南所有年龄超过60岁的患者均被视为心血管高危患者