粉体学及其在药物制剂中的应用-课件.ppt

1、粉体学及其在药物制剂中的应用粉体学及其在药物制剂中的应用 Contents粉体学发展史粉体学发展史1粉体学概述粉体学概述2粉体学性质粉体学性质3粉体学的应用粉体学的应用4第一节第一节 粉体学的发展史粉体学的发展史 粉体操作：有数千年的历史粉体操作：有数千年的历史 19481948年年 J.M.DallavalleJ.M.Dallavalle 尘粒学尘粒学首次以学科研究（美）首次以学科研究（美）19501950年代初年代初 HiguchiHiguchi片剂的成形理论（美籍日本人）片剂的成形理论（美籍日本人）19561956年年 日本成立粉体工学会，日本成立粉体工学会，6464年创刊杂志年创刊杂志

2、 19601960年年 英国英国H.E.RoseH.E.Rose开设粉体技术的大学课程开设粉体技术的大学课程 19831983年年 日本制剂与粒子设计部会日本制剂与粒子设计部会 19881988年年 中国颗粒协会中国颗粒协会 19961996年年6 6月月 首届中日国际粉体研讨会（北京清华）首届中日国际粉体研讨会（北京清华）20002000年年1212月月 曼谷曼谷“第一届亚洲粉体会议第一届亚洲粉体会议”20032003年年 马来西亚马来西亚“第二届亚洲粉体会议第二届亚洲粉体会议”19911991年年8 8月月 沈阳药科大学召开沈阳药科大学召开“粉体工程及其在固体制粉体工程及其在固体制剂中的应

3、用剂中的应用”20062006年年5 5月月 中日制剂和粒子设计研讨会中日制剂和粒子设计研讨会(沈阳）沈阳）20072007年年7 7月月 制剂与粉体技术研讨会制剂与粉体技术研讨会 第一届亚洲药物制剂科学与技术研讨会第一届亚洲药物制剂科学与技术研讨会 20072007年年 筹备中国颗粒学会筹备中国颗粒学会/药物制剂和粉体技术专业委员会药物制剂和粉体技术专业委员会 每隔四年国际造粒研讨会，系列专著出版等每隔四年国际造粒研讨会，系列专著出版等第二节第二节 粉体学概述粉体学概述 粉体粉体 (powder):(powder):是无数个固体粒子的集合体是无数个固体粒子的集合体 粉体学：粉体学：研究粉体所

4、表现的基本性质及其应用的科学研究粉体所表现的基本性质及其应用的科学 通常所说的通常所说的“粉粉”、“粒粒”都属于粉体都属于粉体 其中其中100 100 100mm的粒子叫的粒子叫“粒粒”，由于粒子的自重大于，由于粒子的自重大于粒子间相互作用而流动性较好粒子间相互作用而流动性较好 粒子粒子是粉体运动的最小单元，粒子间存在这一定是粉体运动的最小单元，粒子间存在这一定的相互作用，从而出现不同的表现形式，分为一的相互作用，从而出现不同的表现形式，分为一级粒子和二级粒子级粒子和二级粒子 在制药行业中常用的粒子大小范围为从药物原料在制药行业中常用的粒子大小范围为从药物原料粉的粉的1m1m到片剂的到片剂的1

5、0mm10mm 粉体的物态特征粉体的物态特征：具有与液体相类似的流动性；具有与液体相类似的流动性；具有与气体相类似的压缩性；具有与气体相类似的压缩性；具有固体的抗变形能力。具有固体的抗变形能力。粉体被视为第四种物态粉体被视为第四种物态粉体粒子的性质粉体粒子的性质粒子径与粒度分布粒子径与粒度分布粒子形态粒子形态粒子的比表面积粒子的比表面积一、粒子径与粒度分布一、粒子径与粒度分布 粒子大小是在空间范围所占据的线性尺度，也称粒度，是粉粒子大小是在空间范围所占据的线性尺度，也称粒度，是粉体的基础性质体的基础性质 形态规则的球形微粒的大小可简单用球的直径来表示形态规则的球形微粒的大小可简单用球的直径来表

6、示 对于一个不规则粒子，其粒子径的测定方法不同，其物理意对于一个不规则粒子，其粒子径的测定方法不同，其物理意义不同，测定值也不同义不同，测定值也不同1.1.几何学粒子径几何学粒子径 根据几何学尺寸定义的粒子径，一般用显微镜法、库尔特根据几何学尺寸定义的粒子径，一般用显微镜法、库尔特计数法等测定计数法等测定(1)(1)长径、短径和外接圆等价径长径、短径和外接圆等价径(2)(2)定方向径：定方向径：指全部粒子都按同一方向测出的粒径，主要指全部粒子都按同一方向测出的粒径，主要包括定方向接线径和定方向等分径包括定方向接线径和定方向等分径（一）粒子径的表示方法（一）粒子径的表示方法几何学粒子径几何学粒子

7、径球相当径球相当径筛分径筛分径定方向接线径：在一定方向上将粒子的投影面外接的平行线间的定方向接线径：在一定方向上将粒子的投影面外接的平行线间的距离距离定方向等分径定方向等分径:在一定方向上将粒子投影面积分割为两等分的长度在一定方向上将粒子投影面积分割为两等分的长度2.2.球相当径球相当径 用球体的粒径表示不规则颗粒的大小用球体的粒径表示不规则颗粒的大小(1)(1)等体积相当径：等体积相当径：与粒子的体积相同的球体直径，与粒子的体积相同的球体直径，也叫球相当径。用库尔特计数器测得，记作也叫球相当径。用库尔特计数器测得，记作D Dv v 粒子的体积粒子的体积:V=D:V=Dv v3 3/6/6(2

8、)(2)等表面积相当径等表面积相当径:与粒子的表面积相等球的直与粒子的表面积相等球的直径，用透过法、吸附法求得，记作径，用透过法、吸附法求得，记作D DS S 外表面积外表面积S=DS=DS S2 2 该粒径为平均粒径，不能求粒度分布该粒径为平均粒径，不能求粒度分布(3).(3).等比表面积相当径等比表面积相当径:与粒子的比表面积相等球与粒子的比表面积相等球的直径，采用透过法、吸附法测得比表面积后计的直径，采用透过法、吸附法测得比表面积后计算求得算求得,记作记作D DSVSV 这种方法求得的粒径为平均径，不能求粒度分布这种方法求得的粒径为平均径，不能求粒度分布 D DSVSV=D=Dv v3

9、3/D/DS S3 3(4).(4).有效径有效径:粒径相当于在液相中具有相同沉降粒径相当于在液相中具有相同沉降速度的球形颗粒的直径。该粒径根据速度的球形颗粒的直径。该粒径根据StocksStocks方方程计算所得，因此又叫程计算所得，因此又叫Stocks Stocks 径，记作径，记作 D DStkStkDStk=18(p-1)ght 1/2式中式中:p p ，1 1-分别表示被测粒子与液相的密度；分别表示被测粒子与液相的密度；-液相的粘度；液相的粘度；h-h-等速沉降距离；等速沉降距离；t-t-沉降时间沉降时间 又称细孔通过相当径。当粒子通过粗筛网且被截又称细孔通过相当径。当粒子通过粗筛网

10、且被截留在细筛网时，粗细筛孔直径的算术或几何平均留在细筛网时，粗细筛孔直径的算术或几何平均值称为筛分经，记作值称为筛分经，记作D DA A 3.3.筛分径（筛分径（sieving diametersieving diameter）算术平均径算术平均径 DA=(a+b)/2几何平均径几何平均径DA=(ab)1/2式中式中:a-:a-粒子通过的粗筛网直径；粒子通过的粗筛网直径；b-b-粒子被截留的细筛网直径。粒子被截留的细筛网直径。粒径的表示方式是（粒径的表示方式是（-a+b），即粒径小于），即粒径小于a，大于，大于b。粒度分布粒度分布（particles size distribution)pa

11、rticles size distribution)表示表示不同粒径的粒子群在粉体中所分布的情况，反映不同粒径的粒子群在粉体中所分布的情况，反映粒子大小的均匀程度粒子大小的均匀程度 频率分布频率分布与与累积分布累积分布是常用的粒度分布的表示方是常用的粒度分布的表示方式式（二）粒度分布（二）粒度分布 频率分布频率分布:表示各个粒径的粒子群在全粒子群中所表示各个粒径的粒子群在全粒子群中所占的百分数（微分型）占的百分数（微分型）累积分布累积分布:表示小于或大于某粒径的粒子群在全粒表示小于或大于某粒径的粒子群在全粒子群中所占的百分数（积分型）子群中所占的百分数（积分型）百分数的基准可用百分数的基准可用

12、个数个数基准、基准、质量质量基准、面积基准基准、面积基准 、体积基准、长度基准等表示、体积基准、长度基准等表示D5050 是指由不同粒径组成的粒子群的平均粒径是指由不同粒径组成的粒子群的平均粒径 中位径中位径是最常用的平均径，也叫中值径，在累积是最常用的平均径，也叫中值径，在累积分布中累积值正好为分布中累积值正好为50%50%所对应的粒子径，常用所对应的粒子径，常用D D5050表示表示（三）平均粒子径（三）平均粒子径（四）粒子径的测定方法（四）粒子径的测定方法 将粉末用适宜的液体分散媒稀释后涂将粉末用适宜的液体分散媒稀释后涂片，采用成像法直接观察和测量颗粒片，采用成像法直接观察和测量颗粒的平

13、面投影图像的平面投影图像,从而测得颗粒的粒从而测得颗粒的粒径径 分散媒介应不溶解样品，并有较低的分散媒介应不溶解样品，并有较低的折射率，全氟萘烷是常用的分散媒介折射率，全氟萘烷是常用的分散媒介之一之一1.1.显微镜法显微镜法 根据库尔特原理测定混悬于液体中粒子的粒度分布根据库尔特原理测定混悬于液体中粒子的粒度分布 测定时，将待测的粉粒混悬于适宜的电解质溶液中，采用负测定时，将待测的粉粒混悬于适宜的电解质溶液中，采用负压虹吸方式压虹吸方式,迫使样品通过宝石微孔迫使样品通过宝石微孔 当微粒通过小孔时，两电当微粒通过小孔时，两电 极之间的电阻瞬间增加极之间的电阻瞬间增加 产生一个其大小与粒子体产生一

14、个其大小与粒子体 积成比例的电压脉冲，经积成比例的电压脉冲，经 电子分析器放大并转变成电子分析器放大并转变成 微粒的粒度微粒的粒度2.2.库尔特计数法库尔特计数法利用电阻与粒子的体积成正比的关系将电信号换算成粒径，利用电阻与粒子的体积成正比的关系将电信号换算成粒径，以测定粒径与其分布以测定粒径与其分布测得的是测得的是等体积球相当径等体积球相当径，粒径分布以，粒径分布以个数或体积为基准个数或体积为基准混悬剂、乳剂、脂质体、粉末药物等可以用本法测定混悬剂、乳剂、脂质体、粉末药物等可以用本法测定 是利用粒子在液体介质中的沉降速度与粒子大小的关系，根是利用粒子在液体介质中的沉降速度与粒子大小的关系，根

15、据据StocksStocks方程测定粒径的方法方程测定粒径的方法 StocksStocks方程适用于方程适用于100100m m以下的粒径的测定，常用以下的粒径的测定，常用AndreasenAndreasen吸管法吸管法3.3.沉降法沉降法 是是应用最广应用最广的测量方法。常用的的测量方法。常用的测定范围在测定范围在4040m m以上以上 方法方法：将筛子由粗到细按筛号顺：将筛子由粗到细按筛号顺序上下排列，将一定量粉体样品序上下排列，将一定量粉体样品置于最上层中，振动一定时间，置于最上层中，振动一定时间，称量各个筛号上的粉体重量，求称量各个筛号上的粉体重量，求得各筛号上的不同粒径重量百分得各筛

16、号上的不同粒径重量百分数，获得以数，获得以重量为基准重量为基准的筛分粒的筛分粒径分布及平均粒径径分布及平均粒径4.4.筛分法筛分法 筛号与筛号尺寸：筛号常用筛号与筛号尺寸：筛号常用“目目”表示表示“目目”系指在筛面的系指在筛面的25.4mm25.4mm（1 1英寸）长度上开有的孔数，英寸）长度上开有的孔数，如开有如开有30 30 个孔，称个孔，称3030目筛，孔径大小是目筛，孔径大小是24.5mm/3024.5mm/30再减去再减去筛绳的直径。所用筛绳的直径不同，筛孔大小也不同。因筛绳的直径。所用筛绳的直径不同，筛孔大小也不同。因此必须注明筛孔尺寸此必须注明筛孔尺寸 各国的标准筛号及筛孔尺寸有

17、所不同，中国药典在各国的标准筛号及筛孔尺寸有所不同，中国药典在R40/3R40/3系系列规定了药筛的列规定了药筛的九个筛号九个筛号 系指一个粒子的轮廓或表面上各点所构成的系指一个粒子的轮廓或表面上各点所构成的图像图像 用数学方式定量描述粒子几何形状的方法：用数学方式定量描述粒子几何形状的方法：形状指数形状指数和和形状系数形状系数二、粒子形态二、粒子形态2 2.圆形度圆形度：表示粒子的投影面接近于圆的程度表示粒子的投影面接近于圆的程度1.1.球形度：球形度：也叫真球度，表示粒子接近球体的程度，某粒也叫真球度，表示粒子接近球体的程度，某粒子的球形度越接近于子的球形度越接近于1 1，该粒子越接近于球

18、。，该粒子越接近于球。=粒子投影面相当径粒子投影面相当径粒子投影最小外接圆直径粒子投影最小外接圆直径形状指数：形状指数：粒子的各种无因次组合粒子的各种无因次组合c=DH/L 平均粒径为平均粒径为D D，体积为，体积为VpVp，表面积为，表面积为S S的粒子的各种形态系数的粒子的各种形态系数包括：包括：体积形态系数体积形态系数 表面积形态系数表面积形态系数 比表面积形态系数比表面积形态系数 粒子的粒子的比表面积形状系数越接近于比表面积形状系数越接近于6 6，该粒子越接近于球体，该粒子越接近于球体或立方体，不对称粒子的比表面积形态系数大于或立方体，不对称粒子的比表面积形态系数大于6 6，常见粒，常

19、见粒子的比表面积形状系数在子的比表面积形状系数在6 68 8范围内范围内。形状系数形状系数：立体几何各变量的关系：立体几何各变量的关系vv=Vp/D=Vp/D3 3ss=S/D=S/D2 2=s/v=s/v三、粒子的比表面积三、粒子的比表面积 比表面积是表征粉体中比表面积是表征粉体中粒子粗细粒子粗细的一种量度，也是表示固的一种量度，也是表示固体吸附能力的重要参数。可用于计算无孔粒子和高度分散体吸附能力的重要参数。可用于计算无孔粒子和高度分散粉末的平均粒径粉末的平均粒径体积比表面积体积比表面积:单位体积粉体的表面积单位体积粉体的表面积 Sv=S/V 重量比表面积重量比表面积:单位重量粉体的表面积

20、单位重量粉体的表面积 Sw=S/W粉体的密度与空隙率粉体的密度与空隙率（一）粉体密度的概念（一）粉体密度的概念 粉体的密度粉体的密度系指单位体积粉体的质量系指单位体积粉体的质量 由于粉体的颗粒内部和颗粒间存在空隙，粉体的由于粉体的颗粒内部和颗粒间存在空隙，粉体的体积具有不同的含义体积具有不同的含义 粉体的密度根据所指的体积不同分为：粉体的密度根据所指的体积不同分为：真密度、真密度、颗粒密度、松密度颗粒密度、松密度三种三种一、粉体的密度一、粉体的密度u真密度真密度p p=W/V=W/Vp p不包括颗粒不包括颗粒内外内外空隙空隙的体积的体积 g g=W/V=W/Vg gu颗粒密度颗粒密度不包括颗粒

21、不包括颗粒之间之间空空隙的体积隙的体积 b b=W/V=W/Vb bu松密度松密度(堆密度）堆密度）粉体所占容器的粉体所占容器的体积体积 填充粉体时，经一定规律振动或轻敲后测得的密填充粉体时，经一定规律振动或轻敲后测得的密度称度称振实密度（振实密度（tap densitytap density）btbt若颗粒致密，无细孔和空洞，则若颗粒致密，无细孔和空洞，则t t=g g 一般：一般：t t g g btbt b b1.1.真密度与颗粒粒度的测定：真密度与颗粒粒度的测定：常用的方法是用液体或气体将粉常用的方法是用液体或气体将粉体置换的方法体置换的方法（1 1）液浸法：）液浸法：求真密度时，将颗

22、粒研细，消除开口与闭口细求真密度时，将颗粒研细，消除开口与闭口细孔，使用易湿润粒子表面的液体，将粉体浸入液体中，用孔，使用易湿润粒子表面的液体，将粉体浸入液体中，用加热或减压脱气法测定粉体所排开的液体体积，即为粉体加热或减压脱气法测定粉体所排开的液体体积，即为粉体的真体积的真体积 当测定颗粒密度时，方法相同，但使用的液体应与颗粒的接当测定颗粒密度时，方法相同，但使用的液体应与颗粒的接触角大，难于浸入开口细孔，如水银触角大，难于浸入开口细孔，如水银（二）粉体密度的测定方法（二）粉体密度的测定方法（2 2）压力比较法：）压力比较法：根据根据BoyleBoyle的气体定理建立的方的气体定理建立的方

23、法，常采用氦气或空气，与液浸法相比可避免样品法，常采用氦气或空气，与液浸法相比可避免样品的破坏的破坏 常用于药品、食品等复杂有机物的测定常用于药品、食品等复杂有机物的测定 2.2.松密度与振实密度的测定松密度与振实密度的测定 将粉体装入容器中测定其体积将粉体装入容器中测定其体积 不施加外力时所测得的密度为不施加外力时所测得的密度为最松松密度最松松密度，施加，施加外力而使粉体处于最紧充填状态下所测得的密度外力而使粉体处于最紧充填状态下所测得的密度是是最紧松密度最紧松密度。空隙率：空隙率：是粉体层中空隙所占有的比率是粉体层中空隙所占有的比率 粒子内孔隙率：粒子内孔隙率：内内=(Vg-Vt=(Vg-

24、Vt)/Vg=1-)/Vg=1-g g/t t 粒子间孔隙率：粒子间孔隙率：间间=(V-Vg)/V=1-=(V-Vg)/V=1-b b/g g 总孔隙率：总孔隙率：总总=(V Vt=(V Vt)/V=1-)/V=1-b b/t t 二、粉体的空隙率二、粉体的空隙率粉体的流动性与充填性粉体的流动性与充填性 粉体的流动性粉体的流动性（flowabilityflowability）与粒子的形状、大）与粒子的形状、大小、表面状态、密度、空隙率等有关。对颗粒剂小、表面状态、密度、空隙率等有关。对颗粒剂、胶囊剂、片剂等制剂的重量差异以及正常的操、胶囊剂、片剂等制剂的重量差异以及正常的操作影响很大。作影响很

25、大。一、粉体的流动性一、粉体的流动性 休止角休止角 （一）粉体流动性的评价与测定方法（一）粉体流动性的评价与测定方法 1.1.休止角休止角静止状态的粉体堆积体自由表面与水平面之间的静止状态的粉体堆积体自由表面与水平面之间的夹角为休止角夹角为休止角,用用 表示，表示，越小流动性越好越小流动性越好 tantan=h/r=h/r 30 流动性好流动性好 40 基本满足基本满足 40 流动性差流动性差 是将物料加入漏斗中，测量全部物料流出所需的是将物料加入漏斗中，测量全部物料流出所需的时间，即为流出速度时间，即为流出速度 粉体流动性差时可加入粉体流动性差时可加入100 100 m m的玻璃球助流的玻璃

26、球助流 流出速度越大，粉体流动性越好流出速度越大，粉体流动性越好 2.流出速度流出速度 C=(C=(f f -0 0)/)/f f 100%100%式中，式中，C C为压缩度为压缩度;0 0为最松密度；为最松密度；f f为最紧密度为最紧密度 压缩度压缩度20%20%以下流动性较好以下流动性较好 压缩度增大时流动性下降压缩度增大时流动性下降3.压缩度压缩度1.1.增大粒子大小：对于粘附性的粉末粒子进行造粒，以减少增大粒子大小：对于粘附性的粉末粒子进行造粒，以减少粒子间的接触点数，降低粒子间的附着力和凝聚力粒子间的接触点数，降低粒子间的附着力和凝聚力2.2.粒子形态及表面粗糙度：球形粒子的光滑表面

27、，能减少摩粒子形态及表面粗糙度：球形粒子的光滑表面，能减少摩擦力擦力（二）粉体流动性的影响因素与改善方法（二）粉体流动性的影响因素与改善方法3.3.含湿量：由于粉体的吸湿作用，粒子表面吸附的含湿量：由于粉体的吸湿作用，粒子表面吸附的水分增加粒子间粘着力，因此适当干燥有利于减水分增加粒子间粘着力，因此适当干燥有利于减弱粒子间作用力弱粒子间作用力4.4.加入助流剂的影响：加入加入助流剂的影响：加入0.5%-2%0.5%-2%滑石粉等助流剂滑石粉等助流剂时，微粉粒子在粉体的粒子表面填平粗糙面而形时，微粉粒子在粉体的粒子表面填平粗糙面而形成光滑面，可以大大改善粉体的流动性成光滑面，可以大大改善粉体的流

28、动性（一）粉体的填充性的表示方法（一）粉体的填充性的表示方法二、粉体的填充性二、粉体的填充性充填状态的指标充填状态的指标松比容松比容 粉体单位质量所占的体积粉体单位质量所占的体积 v=V/W松密度松密度 粉体单位体积的质量粉体单位体积的质量 空隙率空隙率 粉体的堆体积中空隙所占体积比粉体的堆体积中空隙所占体积比 =（V-Vt）/V 空隙比空隙比 空隙体积与粉体真体积之比空隙体积与粉体真体积之比 e=（V-Vt）/Vt充填率充填率 粉体的真体积与松体积之比粉体的真体积与松体积之比 g=Vt/V=1-配位数配位数 一个粒子周围相邻的其他粒子个数一个粒子周围相邻的其他粒子个数=W/V（二）颗粒的排列

29、模型（二）颗粒的排列模型 颗粒的装填方式影响到粉体的体积与空隙率颗粒的装填方式影响到粉体的体积与空隙率 粒子的排列方式中最简单的模型是大小相等的球粒子的排列方式中最简单的模型是大小相等的球形粒子的充填方式形粒子的充填方式 容器中加入粉体后轻敲粉体层体积减少，这种变容器中加入粉体后轻敲粉体层体积减少，这种变化可由振动次数和体积变化求得化可由振动次数和体积变化求得（三）充填状态的变化与速度方程（三）充填状态的变化与速度方程 C C为体积的减少度为体积的减少度 a a为最终的体积减少度，为最终的体积减少度，a a值越值越小流动性越好小流动性越好 b b为充填速度常数，其值越大为充填速度常数，其值越大

30、充填速度越大，充填越容易充填速度越大，充填越容易 0 0、n n、f f分别表示最初分别表示最初(0(0次次)，n n次，最终次，最终(体积不体积不变变)的密度的密度 k k为充填速度常数，其值越为充填速度常数，其值越大充填速度越大，充填越容大充填速度越大，充填越容易易（四）助流剂对充填性的影响（四）助流剂对充填性的影响 助流剂的粒径一般为助流剂的粒径一般为40m左右，与粉体混合时在左右，与粉体混合时在粒子表面附着，减弱粒子间的粘附从而增强流动粒子表面附着，减弱粒子间的粘附从而增强流动性，增大充填密度性，增大充填密度 用量为用量为0.1%0.1%2%2%(w/w),过量反而减弱流动性过量反而减

31、弱流动性粉体的吸湿性与润湿性粉体的吸湿性与润湿性一、吸湿性一、吸湿性吸湿性：是指固体表面吸附水分的现象吸湿性：是指固体表面吸附水分的现象危害：可使粉末的流动性下降、固结、润湿、液化危害：可使粉末的流动性下降、固结、润湿、液化等，甚至促进化学反应而降低药物的稳定性等，甚至促进化学反应而降低药物的稳定性药物的吸湿特性可用药物的吸湿特性可用吸湿平衡曲线吸湿平衡曲线表示表示 水溶性药物在相对湿度较低的环境下，几乎不吸湿，而当水溶性药物在相对湿度较低的环境下，几乎不吸湿，而当相对湿度增大到一定值时，吸湿性急剧增加，一般把这个相对湿度增大到一定值时，吸湿性急剧增加，一般把这个吸湿量开始急剧增加的相对湿度称

32、为吸湿量开始急剧增加的相对湿度称为临界相对湿度临界相对湿度(CRH)(CRH)水不溶性药物的吸湿性随着相对湿度的变化而缓慢发生变水不溶性药物的吸湿性随着相对湿度的变化而缓慢发生变化，化，没有临界点没有临界点 CRHCRH是水溶性药物的固有特征，是药物吸湿性大小的衡量指是水溶性药物的固有特征，是药物吸湿性大小的衡量指标，标，CRHCRH越小越易吸湿越小越易吸湿混合物的吸湿性：混合物的吸湿性：水溶性物质的混合物吸湿性更强，根据水溶性物质的混合物吸湿性更强，根据Elder假说，假说，水溶性水溶性药物混合物的药物混合物的CRH约等于各成分约等于各成分CRH的乘积，而与各成分的乘积，而与各成分的量无关的

33、量无关 CRHAB=CRHA CRHB 使用使用Elder方程的条件是各成分间不发生相互作用，因此该方程的条件是各成分间不发生相互作用，因此该假说不适用于含同离子或水溶液中形成复合物的体系假说不适用于含同离子或水溶液中形成复合物的体系 水不溶性药物的混合物的吸湿性具有水不溶性药物的混合物的吸湿性具有加和性加和性测定测定CRHCRH的意义：的意义：CRHCRH值可作为药物吸湿性指标，一般值可作为药物吸湿性指标，一般CRHCRH愈大，愈愈大，愈不易吸湿；不易吸湿；为生产、贮藏的环境提供参考；为生产、贮藏的环境提供参考；为选择防湿性辅料提供参考，一般应选择为选择防湿性辅料提供参考，一般应选择CRHC

34、RH值大值大的物料作辅料。的物料作辅料。润湿性是指固体界面由固润湿性是指固体界面由固-气界面变为固气界面变为固-液界面现象。粉液界面现象。粉体的润湿性对片剂、颗粒剂等对固体制剂的崩解性、溶解体的润湿性对片剂、颗粒剂等对固体制剂的崩解性、溶解性等具有重要意义。性等具有重要意义。固体的润湿性用固体的润湿性用接触角接触角表示，接触角是指液滴在固液接表示，接触角是指液滴在固液接触边缘的切线与固体平面间的夹角触边缘的切线与固体平面间的夹角 接触角最小为接触角最小为0 0C C，最大为，最大为180180C C，接触角越小润湿性越，接触角越小润湿性越好好 二、润湿性二、润湿性=0=0，完全润湿；，完全润湿

35、；=180=180，完全不润湿；，完全不润湿；=0-90=0-90，能被润湿；，能被润湿；=90-180=90-180，不被润，不被润湿。湿。1.1.将粉体压缩成平面将粉体压缩成平面，水平放置后滴上液滴直接由量角器测水平放置后滴上液滴直接由量角器测定定 2.2.在圆筒管里精密充填粉体，下端用滤纸轻轻堵住后接触水在圆筒管里精密充填粉体，下端用滤纸轻轻堵住后接触水面，测定水在管内粉体层中上升的高度与时间面，测定水在管内粉体层中上升的高度与时间 根据根据WashburnWashburn公式计算接触角：公式计算接触角：h h2 2=rtY=rtYl lcoscos/2/2 式中，式中，h h为为t t

36、时间内液体上升的高度；时间内液体上升的高度；Y Yl l、分别为液体的分别为液体的表面张力与粘度；表面张力与粘度；r r为粉体层内毛细管半径为粉体层内毛细管半径 由于毛细管半径不好测定，常用于由于毛细管半径不好测定，常用于比较相对润湿性比较相对润湿性接触角的测定方法接触角的测定方法粘附性与凝聚性粘附性与凝聚性 粘附性粘附性是指不同分子间产生的引力，如粉体粒子与器壁间的是指不同分子间产生的引力，如粉体粒子与器壁间的粘附粘附 凝聚性凝聚性(粘着性粘着性)是指同分子间产生的引力，如粉体粒子之间是指同分子间产生的引力，如粉体粒子之间发生粘附而形成聚集体发生粘附而形成聚集体 产生粘附性和凝聚性的原因：产

37、生粘附性和凝聚性的原因：1 1、在干燥状态下主要是由于、在干燥状态下主要是由于范德华力与静电力发挥作用；范德华力与静电力发挥作用；2 2、在润湿状态下主要由于粒、在润湿状态下主要由于粒子表面存在的水分形成液体桥或由于水分的蒸发而产生固体子表面存在的水分形成液体桥或由于水分的蒸发而产生固体桥发挥作用桥发挥作用粉体的压缩性质粉体的压缩性质 压缩性压缩性表示粉体在压力下体积减少的能力表示粉体在压力下体积减少的能力 成形性成形性表示物料紧密结合成一定形状的能力表示物料紧密结合成一定形状的能力 粉体的压缩性和成形性简称粉体的压缩性和成形性简称压缩成形性压缩成形性 压缩成形理论以及各种物料的压缩特性，对于

38、处方筛选与压缩成形理论以及各种物料的压缩特性，对于处方筛选与工艺选择具有重要意义工艺选择具有重要意义压缩过程中体积的变化压缩过程中体积的变化 粉体的压缩过程中伴随着体积的缩小，固体颗粒被压缩粉体的压缩过程中伴随着体积的缩小，固体颗粒被压缩成紧密的结合体，其体积的变化较复杂成紧密的结合体，其体积的变化较复杂 弹性变形弹性变形塑性变形或破碎塑性变形或破碎以塑性变形为主的固体晶格压密过程以塑性变形为主的固体晶格压密过程粒子经过滑动或重新排列粒子经过滑动或重新排列一一.粉体性质对制剂工艺的影响粉体性质对制剂工艺的影响 1.1.对混合均匀度的影响对混合均匀度的影响 固体药物制剂产品往往是由多种成分混合而

39、成，如复方制固体药物制剂产品往往是由多种成分混合而成，如复方制剂或加入的药用辅料等剂或加入的药用辅料等 为了保证制剂中药物含量的均匀性，需对各个成分进行粉为了保证制剂中药物含量的均匀性，需对各个成分进行粉碎、过筛使成一定粒度的粉末之后进行混合碎、过筛使成一定粒度的粉末之后进行混合粉体学在药物制剂中的应用粉体学在药物制剂中的应用影响混合均匀度的因素有：影响混合均匀度的因素有：粒子的大小粒子的大小：粒径小，混合较均匀：粒径小，混合较均匀各组分间粒径差与密度差各组分间粒径差与密度差:混合过程中，粒径较大的颗粒上混合过程中，粒径较大的颗粒上浮，较小的颗粒下漏；密度大下沉，密度小上浮浮，较小的颗粒下漏；

40、密度大下沉，密度小上浮粒子形态和表面状态粒子形态和表面状态：形态不规则、表面不光滑的粒子不易：形态不规则、表面不光滑的粒子不易混合均匀，混合后不易分离，易于保持均匀的混合状态；混合均匀，混合后不易分离，易于保持均匀的混合状态；表面光滑的球形颗粒其流动性过强而易于分离出来表面光滑的球形颗粒其流动性过强而易于分离出来静电性和表面能静电性和表面能：粉末易产生静电聚集，表面能较大易聚集：粉末易产生静电聚集，表面能较大易聚集 片剂、胶囊剂、冲剂等固体制剂在生产中为了快速而自动分片剂、胶囊剂、冲剂等固体制剂在生产中为了快速而自动分剂量一般采用容积法，固体物料的剂量一般采用容积法，固体物料的流动性流动性、充

41、填性充填性对分剂量对分剂量的准确性产生重要影响的准确性产生重要影响 可用休止角评价流动性，一般认为休止角可用休止角评价流动性，一般认为休止角3030时流动性时流动性很好，很好，4545时流动性差，实际生产中时流动性差，实际生产中4040就可满足就可满足分剂量的生产要求分剂量的生产要求 流动性差的粉末，可通过流动性差的粉末，可通过造粒造粒、增大颗粒密度增大颗粒密度或或加入润滑剂加入润滑剂（0.1%0.1%2%2%）改善粒子表面性质提高流动性）改善粒子表面性质提高流动性2.2.对固体制剂分剂量的影响对固体制剂分剂量的影响 在片剂压缩成形过程中，由于粉体性质方面的原因可能导致在片剂压缩成形过程中，由

42、于粉体性质方面的原因可能导致如粘冲、裂片等问题如粘冲、裂片等问题 其中裂片是一个很值得重视的问题其中裂片是一个很值得重视的问题(1)(1)物料中细粉太多，压缩时空气不能排出，在解除压力后物料中细粉太多，压缩时空气不能排出，在解除压力后空气体积易发生膨胀而致裂片空气体积易发生膨胀而致裂片 因此多数药物在压缩前需进行造粒，改善物料的流动性，改因此多数药物在压缩前需进行造粒，改善物料的流动性，改善压缩成形性善压缩成形性3.3.对可压性的影响对可压性的影响(2)(2)药物粉末药物粉末弹性变形程度大，压片时当外力解除后，弹性变形程度大，压片时当外力解除后，弹性内应力趋向松弛和恢复颗粒的原来形状，使片剂的

43、弹性内应力趋向松弛和恢复颗粒的原来形状，使片剂的体积增大而致裂片体积增大而致裂片 可加入可压性好的辅料改善压缩成形性，如乳糖、预胶可加入可压性好的辅料改善压缩成形性，如乳糖、预胶化淀粉、微晶纤维素等化淀粉、微晶纤维素等二、粉体性质对药物吸收和疗效的影响二、粉体性质对药物吸收和疗效的影响 难溶性药物的溶出速度是吸收的限速过程，根据难溶性药物的溶出速度是吸收的限速过程，根据NoyesNoyesWhitneyWhitney溶出速度方程溶出速度方程dcdcdtdt (sC)sC)，溶出速度与粒，溶出速度与粒子表面积有关，而表面积又受到粒径、粒子形态等因素的影响子表面积有关，而表面积又受到粒径、粒子形态

44、等因素的影响 一般粒子越细、比表面积越大，越易溶解，吸收和疗效也越好一般粒子越细、比表面积越大，越易溶解，吸收和疗效也越好 例如微粉化醋酸炔诺酮比未微粉化的溶出速率要快很多，在临例如微粉化醋酸炔诺酮比未微粉化的溶出速率要快很多，在临床上微粉化的醋酸炔诺酮包衣片比未微粉化的包衣片活性几乎床上微粉化的醋酸炔诺酮包衣片比未微粉化的包衣片活性几乎大大5 5倍倍粒径小粒径小粒径大粒径大粒径小粒径小粒径大粒径大 灰黄霉素是一种溶解度很小的药物，超微粉化与一般微粉化灰黄霉素是一种溶解度很小的药物，超微粉化与一般微粉化的灰黄霉素制剂相比较治疗真菌感染，其血药浓度高且用药的灰黄霉素制剂相比较治疗真菌感染，其血药

45、浓度高且用药剂量小剂量小 缓释制剂也可通过控制粒子大小从而控制表面积的大小来达缓释制剂也可通过控制粒子大小从而控制表面积的大小来达到缓释作用到缓释作用 例如胰岛素锌的粒度大于例如胰岛素锌的粒度大于10m,10m,其作用可延至其作用可延至3030多个小时；多个小时；粒度小于粒度小于2m2m，减至，减至2424小时小时 对气雾剂而言，雾化后药物粒子的大小是药效的主要决定对气雾剂而言，雾化后药物粒子的大小是药效的主要决定因素因素 气雾剂混悬液中粒径在气雾剂混悬液中粒径在1010 m m以上的粒子存在时限很短，无以上的粒子存在时限很短，无法达到有效的局部治疗效果；但若粒子太小则不能沉积于法达到有效的局

46、部治疗效果；但若粒子太小则不能沉积于呼吸道，易于通过呼气排出呼吸道，易于通过呼气排出 所以一般认为，起局部作用的气雾剂粒子范围以所以一般认为，起局部作用的气雾剂粒子范围以3 31010 m m 为宜；欲发挥全身作用，则粒子宜在为宜；欲发挥全身作用，则粒子宜在1 14545 m m三、粉体技术与制剂现代化三、粉体技术与制剂现代化 超细粉体技术又称超微粉碎技术、细胞级微粉碎技术，是超细粉体技术又称超微粉碎技术、细胞级微粉碎技术，是近年国际上发展起来的一项物料加工高新技术近年国际上发展起来的一项物料加工高新技术 该技术是一种纯物理过程，它能将动、植物药材从传统粉该技术是一种纯物理过程，它能将动、植物

47、药材从传统粉碎工艺得到的中位粒径碎工艺得到的中位粒径150150200200目的粉末（目的粉末（7575 m m以下），以下），提高到中位粒径为提高到中位粒径为 5 51010 m m以下，已逐渐在中药制剂中得以下，已逐渐在中药制剂中得到广泛的应用到广泛的应用1 1 超细粉体技术超细粉体技术 通过超细粉体技术加工出的药材超细粉体，由于细度极细通过超细粉体技术加工出的药材超细粉体，由于细度极细及均质情况，各组分以均匀配比被人体吸收，有效成分的及均质情况，各组分以均匀配比被人体吸收，有效成分的吸收速度加快，吸收时间延长，吸收率和吸收量均得到了吸收速度加快，吸收时间延长，吸收率和吸收量均得到了充分的

48、提高充分的提高 并且通过超微粉碎技术制得的药物粉末不添加任何辅料即并且通过超微粉碎技术制得的药物粉末不添加任何辅料即可直接造粒，因为药材中的纤维达到超细程度，具有药用可直接造粒，因为药材中的纤维达到超细程度，具有药用辅料中成形剂的作用，所以易于成形辅料中成形剂的作用，所以易于成形 孙晓燕等考察了不同粉碎技术对当归及其制剂溶出速率的孙晓燕等考察了不同粉碎技术对当归及其制剂溶出速率的影响，结果发现当归超细粉溶出时间比普通粉缩短了近影响，结果发现当归超细粉溶出时间比普通粉缩短了近 1/31/3，且溶出量也明显高于普通粉；而且超细粉制成的微丸，且溶出量也明显高于普通粉；而且超细粉制成的微丸在溶出度和溶

49、出速率方面均优于普通粉制成的微丸在溶出度和溶出速率方面均优于普通粉制成的微丸 苏瑞强等分别进行了超微粉碎技术提高六味地黄丸和愈风苏瑞强等分别进行了超微粉碎技术提高六味地黄丸和愈风宁心片溶出度的研究，结果均证明超微粉碎技术可提高制宁心片溶出度的研究，结果均证明超微粉碎技术可提高制剂的溶出度剂的溶出度 通过纳米粉体技术直接将原料药物加工成纳米级别（即纳通过纳米粉体技术直接将原料药物加工成纳米级别（即纳米粉），这实际上是微粉化技术、超细粉技术的再发展米粉），这实际上是微粉化技术、超细粉技术的再发展 可以提高难溶性药物的溶解度，还可以增加粘附性、形成可以提高难溶性药物的溶解度，还可以增加粘附性、形成亚稳晶型或无定形以及消除粒子大小差异产生的过饱和现亚稳晶型或无定形以及消除粒子大小差异产生的过饱和现象等，从而能够提高药物的生物利用度和临床疗效象等，从而能够提高药物的生物利用度和临床疗效2 2 纳米粉体技术纳米粉体技术 在表面活性剂和水等存在的条件下可以直接将药物在表面活性剂和水等存在的条件下可以直接将药物粉碎成纳米混悬剂，适合于口服、注射等途径给药粉碎成纳米混悬剂，适合于口服、注射等途径给药以提高吸收或靶向性，特别适合于大剂量的难溶性以提高吸收或靶向性，特别适合于大剂量的难溶性药物的口服吸收和注射给药药物的口服吸收和注射给药