急性心肌梗死溶栓治疗进展(张福春)课件.ppt

1、急性心肌梗死溶栓治疗进展急性心肌梗死溶栓治疗进展瑞替普酶溶栓治疗中国专家瑞替普酶溶栓治疗中国专家共识解读共识解读北京大学医院斑块破裂斑块破裂+血栓形成血栓形成=ACS=ACS 红色血栓红色血栓 白色血栓白色血栓 STEMI 冠状动脉完全闭塞冠状动脉完全闭塞部分心肌无血流供应部分心肌无血流供应导致患者致死及致残重要因素导致患者致死及致残重要因素尽快开通梗塞相关血管（尽快开通梗塞相关血管（IRA）挽救）挽救濒死的心肌濒死的心肌 需要紧急再灌注治疗！需要紧急再灌注治疗！AMI 溶解血栓治疗的理论基础溶解血栓治疗的理论基础Time is MuscleTime is Musclev溶v栓v时v段v？v？

2、v？12小时小时 临床益处不大临床益处不大（新的专家共（新的专家共识提示，若无识提示，若无介入或转运条介入或转运条件，溶栓仍可件，溶栓仍可获益）获益）3-12小时小时 只有较少意义只有较少意义,其疗效不如直其疗效不如直接接PCI，但临床，但临床仍能获益，对仍能获益，对于有条件行转于有条件行转运运PCI者，可行者，可行转运转运PCI治疗治疗 溶栓治疗效果溶栓治疗效果每每1000个心梗患者中，溶个心梗患者中，溶栓治疗可挽救栓治疗可挽救19个患者个患者的生命的生命(GISSI-1)vLancet 1994,343:311尽早溶栓治疗可以显著降低尽早溶栓治疗可以显著降低STEMISTEMI病死率病死率

3、3.5%2.5%1.8%1.6%0.5%0.01.03.02.04.0The Fibrinolytics Therapy Trialists collaborative group.Lancet.1994;343:311.时间对再灌注治疗非常重要！时间对再灌注治疗非常重要！溶栓剂的颅内出血和病死率溶栓剂的颅内出血和病死率STEMISTEMI血栓学说血栓学说v1910年 苏联Obraztsov和Strazhesko首次描述5例AMI,3例尸解发现冠状动脉有血栓形成v直至70年代，血栓的作用意见不一v1980年 Dewood等在新英格兰医学杂志发表的文章 具有划时代意义v 发生时间 血栓检出率v

4、4h 87%v 12-24h 65%v不稳定斑块破裂、血小板激活、血栓形成STEMI ACSACS治疗的发展历程回顾治疗的发展历程回顾11恢复心肌再灌注尽早、充分、持久缩小梗死面积保护保护左室功能左室功能预防心衰与心源性休克心源性休克改善预后Yusuf S,et al.Circulation.1990;82(suppl II):II-117-II-134.Schrder R,et al.J Am Coll Cardiol.1995;26:1657-1664.时间就是心肌时间就是心肌 STEMISTEMI13证实梗死动脉血栓栓塞是STEMI主要原因,溶栓开始用于STEM I急诊PCI的出现使溶栓

5、临床应用有所下降q溶栓治疗概况1959年80年代90年代2000年后链激酶首次用于治疗血栓栓塞性疾病溶栓广泛应用于STEMI13国外仍有近40%患者接受溶栓；国内CREATE研究显示11.5%患者接受PCI52.5%溶栓37.6%未行再灌注溶栓治疗溶栓治疗-广泛应用的广泛应用的STEMISTEMI再灌注策略再灌注策略1.Goldberg RJ et al.Am J Cardiol 2004;93:288293.2.Hasdai D et al.Eur Heart J 2002;23:11901201.3.Wiviott SD et al.J Am Coll Cardiol 2004;44:78

6、3789.GRACE1(n=5476)EHS2(n=3438)NRMI 3-43(n=153,486）Thrombolytic agent(%)45.035.1 52.0Catheterization(%)PCIPrimary PCI61.044.453.040.420.748.1CABG(%)5.03.4vEHS=EuroHeart Survey 欧洲住院欧洲住院STEMI再灌注治疗状况再灌注治疗状况Widimsky P et al.Eur Heart J 2010;31:943-957161718溶栓药发展历程溶栓药发展历程第一代第二代第三代链激酶和尿激酶，无溶栓特异性开通率较低出血发生率

7、较高阿替普酶（rt-PA），特异性溶栓药半衰期短给药不方便瑞替普酶（瑞替普酶（rPArPA），），特异性溶栓药特异性溶栓药渗透性溶栓，溶栓渗透性溶栓，溶栓速度更快速度更快半衰期较长，可静半衰期较长，可静推给药推给药19注：a.体重60kg，剂量为30mg；每增加10kg，剂量增加5mg；直至体重90kg，最大剂量为50mg.溶栓药物溶栓药物常规剂量常规剂量纤维蛋纤维蛋白特异白特异性性抗原性抗原性及过敏及过敏反应反应纤维蛋纤维蛋白原消白原消耗耗90min90min再通再通率率(%)(%)TIMI 3TIMI 3级级血流血流(%)(%)尿激酶尿激酶150150万单万单位位,60min,60min否

8、否无无明显明显53532828链激酶链激酶150150万单万单位位,30,3060min60min否否有有明显明显50503232阿替普酶阿替普酶100mg100mg，90min90min是是无无轻度轻度80805454瑞替普酶瑞替普酶10MU10MU静推，静推，2 2次给药次给药是是无无中度中度80806060替奈普酶替奈普酶303050mg50mg根据根据体重体重a a是是无无极小极小75756363瑞通立的作用机理瑞通立的作用机理瑞替普酶（瑞替普酶（rPArPA）主要通过激活纤维蛋白溶解）主要通过激活纤维蛋白溶解酶原酶原(PLG)(PLG)形成纤溶酶形成纤溶酶(Pm(Pm），继而溶解纤维

9、），继而溶解纤维蛋白，成为可溶性的纤维蛋白降解产物蛋白，成为可溶性的纤维蛋白降解产物(FDP)(FDP)，达到溶栓的目的。达到溶栓的目的。溶栓机理溶栓机理21切除后可渗透到血栓切除后可渗透到血栓内部，渗透性溶栓内部，渗透性溶栓去除糖基化结构，进去除糖基化结构，进一步延长半衰期一步延长半衰期切除后降低了肝细受切除后降低了肝细受体亲和力，从而延了体亲和力，从而延了半衰期半衰期溶栓更快速溶栓更快速给药更方便给药更方便瑞替普酶与阿替普酶的分子结构对比瑞替普酶与阿替普酶的分子结构对比（阿替普酶）（阿替普酶）（瑞替普酶）（瑞替普酶）瑞替普酶：推注的速度更快瑞替普酶：推注的速度更快,专一性更强专一性更强v

10、瑞替普酶瑞替普酶(reteplase(reteplase，r-PA)r-PA)是是t-PAt-PA的缺失突变体，的缺失突变体，v r-PAr-PA包含天然组织型纤溶酶原激活剂包含天然组织型纤溶酶原激活剂(t(t-PA)527-PA)527个氨基酸中的个氨基酸中的355355个氨基酸个氨基酸,v 突变导致半衰期延长至突变导致半衰期延长至18min18min，v 缺少了与肝脏结合的受体缺少了与肝脏结合的受体,肝脏代谢的特异肝脏代谢的特异性减低性减低,其血浆清除时间延长至其血浆清除时间延长至18 min,18 min,v 主要特点是半衰期长主要特点是半衰期长,适合静脉推注适合静脉推注,用药用药方便方

11、便,减少用药错误减少用药错误,可用于院前溶栓。可用于院前溶栓。v r-PA 10 MU r-PA 10 MU间隔间隔30 min30 min两次静注可更两次静注可更迅速、更完全、更持久的开通梗死相关血迅速、更完全、更持久的开通梗死相关血管管,且给药方便且给药方便,可静脉推注给药。可静脉推注给药。v 90min90min冠脉造影通畅率（冠脉造影通畅率（85.285.2）高于）高于rt-rt-PAPA（77.277.2）。）。23Smalling RW,Hanna GP.In:Califf RM,ed.Thrombolytic Therapy:New Standards of Care.Part

12、1.1996:9-15.Weaver WD.Eur Heart J.1996:17(suppl F):9-15.瑞替普酶与阿替普酶药理学特性比较瑞替普酶与阿替普酶药理学特性比较Reteplase（rPA）Alteplase（tPA）分子非糖基化糖基化小大半衰期13 16 min3 6 min给药方式静脉注射2次/30 min90min 静脉滴注纤维蛋白亲和力低 高纤维蛋白特异性 高高RAPID-1RAPID-1国内国内期临床研究期临床研究RAPID-2RAPID-2临床研究临床研究给药方式给药方式瑞替普酶瑞替普酶15 MU15 MU（单次静推）（单次静推）瑞替普酶瑞替普酶10 MU+5 MU1

13、0 MU+5 MU瑞替普酶瑞替普酶10 MU+10 MU10 MU+10 MU阿替普酶阿替普酶100 mg100 mg（第一小时（第一小时60 mg60 mg，其中，其中6-10 mg6-10 mg静推静推其余其余1 1小时内静滴完，而后以小时内静滴完，而后以20 mg/h20 mg/h静滴静滴2 2个小时）个小时）研究方法研究方法多中心、随机、平行的临床研究（多中心、随机、平行的临床研究（606606例）例）18-7518-75岁，急性心梗自症状首发时间岁，急性心梗自症状首发时间6 6小时小时试验目的试验目的 -瑞替普酶三种不同给药方式和阿替普酶标准用法瑞替普酶三种不同给药方式和阿替普酶标准

14、用法 治疗治疗STEMISTEMI疗效的评价疗效的评价RAPID-1RAPID-1（血管造影期（血管造影期期国际瑞替普酶剂量探索研究）期国际瑞替普酶剂量探索研究）Smalling RW et al.Circulation.1995;91:2725-2732,with permission.Smalling RW et al.Circulation.1995;91:2725-2732,with permission.n rPArPA（瑞替普酶）（瑞替普酶）10 MU+10 MU 10 MU+10 MU静脉推注，是最佳的给药剂量静脉推注，是最佳的给药剂量RAPID-1RAPID-1有效性结论有效性

15、结论开开通通率率%时间时间r-PA给药剂量组：Smalling RW et al.Circulation.1995;91:2725-2732,with permission.Smalling RW et al.Circulation.1995;91:2725-2732,with permission.瑞替普酶三种给药剂量血管开通率（TIMI 2与3级）对比27n rPArPA溶栓作用强于溶栓作用强于rt-PArt-PARAPID-1RAPID-1有效性结论有效性结论开开通通率率%时间时间Smalling RW et al.Circulation.1995;91:2725-2732,with p

16、ermission.Smalling RW et al.Circulation.1995;91:2725-2732,with permission.瑞替普酶最优给药剂量与阿替普酶血管开通率（TIMI 2与3级）对比28Smalling RW et al.Circulation.1995;91:2725-2732,with permission.Smalling RW et al.Circulation.1995;91:2725-2732,with permission.rPA最优给药剂量与rt-PA TIMI 2与3级和TIMI 3级对比rPA：10MU+10MU;rt-PA：3-h静脉滴注；

17、P0.05 vs rt-PA，*P0.01 vs rt-PA *开开通通率率%60min90minn rPArPA（10 MU+10 MU10 MU+10 MU）溶栓作用强于）溶栓作用强于rt-PArt-PA7885.266.377瑞替普酶组：瑞替普酶组：10 MU+10 MU,10 MU+10 MU,隔隔30min30min静推一次静推一次阿替普酶组：阿替普酶组：100 mg100 mg，静滴，静滴90min90min研究方法研究方法多中心、随机、平行的临床研究（多中心、随机、平行的临床研究（324324例）例）18-7518-75岁，急性心梗自症状首发时间岁，急性心梗自症状首发时间6 6小

18、时小时瑞替普酶静脉推注与加速型阿替普酶静脉滴注瑞替普酶静脉推注与加速型阿替普酶静脉滴注对对STEMISTEMI梗塞动脉再通的疗效比较梗塞动脉再通的疗效比较RAPID-2RAPID-2试验目的试验目的给药方式给药方式（心肌梗死时瑞替普酶与阿替普酶治疗冠脉再通率比对研究）（心肌梗死时瑞替普酶与阿替普酶治疗冠脉再通率比对研究）Bode C et al.Circulation.1996;94:891-898Bode C et al.Circulation.1996;94:891-898RAPID-2RAPID-2有效性结论有效性结论nrPArPA（瑞替普酶）（瑞替普酶）60min 60min静推的开通

19、率明显优于静推的开通率明显优于9090加速型阿替普酶静滴的疗效加速型阿替普酶静滴的疗效nrPArPA（瑞替普酶）（瑞替普酶）TIMI 3TIMI 3级血流明显高于阿替普酶的级血流明显高于阿替普酶的TIMI 3TIMI 3级。级。Bode C et al.Circulation.1996;94:891-898Bode C et al.Circulation.1996;94:891-898开开通通率率%81.8*66.183.473.360min90minr-PA：10MU+10MU；rt-PA：加速给药法100mg/90min*P0.01 vs alteplase P12小时，但临床和或ECG提

20、示进行的缺血v两前提:v 无禁忌症v 不能完成PCI 心电图变化：心电图变化：T波高尖，波高尖，ST段回落，段回落，Q波形成波形成胸痛：胸痛缓解胸痛：胸痛缓解院前溶栓院前溶栓?溶栓治疗中的特殊问题溶栓治疗中的特殊问题症状症状 2 hrsn=374Steg et al,Circulation 2003 死亡死亡%p=0.058p=0.47直接直接PCI012345672.2%5.2%5.9%3.7%3.8%4.8%p=0.61所有病人所有病人院前溶栓院前溶栓院前溶栓治疗院前溶栓治疗:CAPTIM-30:CAPTIM-30天死亡率天死亡率ThrombolysisThrombolysisTime D

21、ependence of Infarct SizeTime Dependence of Infarct Size 1-2 hr很早期的溶栓可以使心很早期的溶栓可以使心肌梗死流产并戏剧性降低肌梗死流产并戏剧性降低 病死率病死率(ASSENT-3,CAPTIM)3.3%2.5%5.9%*1%7.7%11.3%3.7%9.3%*70%ST resolution70%ST resolution*p=0.002Taher T.JACC 2004251714101111051015202530 5 hrRate of Aborted MI(%)024681012In HospitalreMI30 dmor

22、tality30 d MACE1 yearmortality44溶栓绝对禁忌证溶栓绝对禁忌证（1）既往任何时间脑出血病史（2）脑血管结构异常（如动静脉畸形）（3）颅内恶性肿瘤（原发或转移）（4）6个月内缺血性卒中或TIA史（不包括3h的缺血性卒中）（5）可疑或确诊主动脉夹层（6）活动性出血或者出血素质（不包括月经来潮）（7）3个月内的严重头部闭合性创伤或面部创伤45（1）慢性、严重、没有得到良好控制的高血压（收缩压180mmHg或者 舒张压110mmHg）（2）心肺复苏胸外按压持续时间10min或有创性心肺复苏操作（3）痴呆或已知其他颅内病变（4）3周内创伤或进行过大手术或4周内发生过内脏出血

23、（5）2周内不能压迫止血部位的大血管穿刺（6）感染性心内膜炎（7）妊娠（8）活动性消化性溃疡（9）目前正在使用抗凝药物（10）终末期肿瘤或严重肝肾疾病溶栓相对禁忌证溶栓相对禁忌证STEMI没有再灌注治疗的主要原因没有再灌注治疗的主要原因OR先前 CABG2.28糖尿病1.46心力衰竭史2.92缺乏胸痛3.23年龄 75 岁2.3775岁岁 STEMI的溶栓治疗的溶栓治疗75岁，6小时溶栓与直接介入266病人Eur Heart J 2011 32，5148瑞替普酶在瑞替普酶在STEMISTEMI中应用流程图中应用流程图*备注：普通肝素60Ukg（最大量4000U）溶栓时静推，随后500-1000

24、U/h维持APTT于50-70秒，最多48h；或依诺肝素溶栓时30mg静推，15分钟后1mg/kg皮下注射，随后每12h一次，1mg/kg皮下注射，可用至8d；或磺达肝癸钠溶栓时2.5mg静推，2.5mg皮下注射，每天一次，可用至8d。49瑞替普酶溶栓法使用方法瑞替普酶溶栓法使用方法u18mg（10MU）+18mg（10MU）两次静脉注射u每次推注2分钟以上，间隔30分钟。u 注射时应使用单独的静脉通路，不能与其他药物混合给药u两次静推给药期间以生理盐水或5葡萄糖维持管路通畅50瑞替普酶溶栓辅助用药瑞替普酶溶栓辅助用药抗血小板治疗抗血小板治疗溶栓前立即口服水溶性阿司匹林或嚼服肠溶阿司匹林溶栓前

25、立即口服水溶性阿司匹林或嚼服肠溶阿司匹林300mg，继以，继以75-100mgd长期维持长期维持氯吡格雷负荷量氯吡格雷负荷量300mg，随后氯吡格雷，随后氯吡格雷75mgd，建议用，建议用至至1年年在双重抗血小板治疗及有效抗凝治疗的情况下，在双重抗血小板治疗及有效抗凝治疗的情况下，GPba受体拮抗剂不推荐溶栓时常规应用。受体拮抗剂不推荐溶栓时常规应用。51瑞替普酶溶栓辅助用药瑞替普酶溶栓辅助用药抗凝治疗（以下方法任选一种）抗凝治疗（以下方法任选一种）普通肝素：溶栓前先静脉注射普通肝素普通肝素：溶栓前先静脉注射普通肝素60Ukg（最大量（最大量4000U），继以），继以12Ukg-1h-1（最大

26、（最大1000Uh），使），使APTT值维持在对照值值维持在对照值1.52.0倍（约倍（约5070s），最多应），最多应用用48h低分子量肝素：由于低分子量肝素的制作工艺不同，抗凝低分子量肝素：由于低分子量肝素的制作工艺不同，抗凝疗效亦有差异，因此强调按各自说明书使用。典型低分子疗效亦有差异，因此强调按各自说明书使用。典型低分子量肝素，依诺肝素的用法：静脉推注量肝素，依诺肝素的用法：静脉推注30mg，随后，随后1mgkg皮下注射，皮下注射，1次次12h，可使用至，可使用至8d；75岁者，不用静岁者，不用静脉负荷量，直接脉负荷量，直接0.75mgkg皮下注射，皮下注射，1次次/12h，可使用，可

27、使用至至8d。无论年龄，肌酐清除率。无论年龄，肌酐清除率30mlmin者，给予者，给予1mgkg皮下注射，皮下注射，1次次24h磺达肝癸钠：溶栓前静脉注射磺达肝癸钠：溶栓前静脉注射2.5mg，随后每天皮下注射，随后每天皮下注射1次（次（2.5mg），可用至），可用至8d62前瞻性临床研究结果显示：前瞻性临床研究结果显示：PCI与溶栓在治疗与溶栓在治疗STEMI时的比较时的比较溶栓疗效评估溶栓疗效评估v 冠状动脉造影是评估冠状动脉血流再灌注的冠状动脉造影是评估冠状动脉血流再灌注的“金标准金标准”v 临床常用的间接判定指标包括：症状、心电图、心肌酶学峰临床常用的间接判定指标包括：症状、心电图、心肌

28、酶学峰值、再灌注心律失常，其中心电图和心肌损伤标志物峰值前值、再灌注心律失常，其中心电图和心肌损伤标志物峰值前移最重要。而临床判断溶栓治疗失败，应首选进行补救性移最重要。而临床判断溶栓治疗失败，应首选进行补救性PCI溶栓疗效评估溶栓疗效评估u 6090min内抬高的ST段至少回落50u 肌钙蛋白峰值提前至发病12h内，肌酸激酶MB同工酶峰提前到14h内u 2h内胸痛症状明显缓解u 治疗后的23h内出现再灌注心律失常，如加速性室性自主心律、房室传导阻滞（AVB）或束支传导阻滞突然改善或消失，或者下壁心肌梗死患者出现一过性窦性心动过缓、窦房传导阻滞伴或不伴低血压u 上述4项中，在症状减轻的同时，心

29、电图变化和心肌损伤标志物峰值前移最重要。溶栓治疗后临床情况溶栓治疗后临床情况PCIPCI建议建议临床判断溶栓失败或不确定临床判断溶栓失败或不确定立即行补救性立即行补救性PCIPCI缺血复发或再闭塞缺血复发或再闭塞立即行立即行PCIPCI血流动力学不稳定的室性心律失常血流动力学不稳定的室性心律失常立即行立即行PCIPCI心源性休克心源性休克立即行立即行PCIPCI存在大量缺血的心肌存在大量缺血的心肌立即行立即行PCIPCI严重充血性心力衰竭和（或）肺水肿严重充血性心力衰竭和（或）肺水肿 （Killip Killip）立即行立即行PCIPCI临床判断溶栓成功临床判断溶栓成功3 324h24h内进行

30、造影内进行造影溶栓治疗后：立即介入？缺血导向介入溶栓治疗后：立即介入？缺血导向介入Heart 2010；96：1695病死率病死率溶栓治疗后：立即介入？缺血导向介入溶栓治疗后：立即介入？缺血导向介入Heart 2010；96：1695非致命心梗非致命心梗溶栓治疗后：立即介入？缺血导向介入溶栓治疗后：立即介入？缺血导向介入再缺血再缺血Heart 2010；96：1695溶栓治疗后：立即介入？缺血导向介溶栓治疗后：立即介入？缺血导向介入入卒中卒中Heart 2010；96：1695溶栓治疗后：立即介入？缺血导向介入溶栓治疗后：立即介入？缺血导向介入大出血大出血Heart 2010；96：1695溶

31、栓治疗后：立即介入？缺血导向介入溶栓治疗后：立即介入？缺血导向介入Eur Heart J 2010 31，2156长期预后长期预后症状的识别症状的识别 医疗救助的呼叫医疗救助的呼叫 急诊室急诊室导管室导管室院前院前再灌注治疗开始的延迟再灌注治疗开始的延迟CCU心肌丢失的增加心肌丢失的增加再灌注治疗开始的时间再灌注治疗开始的时间Modified from Armstrong,Collen&Antman Circ 2003采取有创性治疗？采取有创性治疗？v问：你能保证介入治疗使你的病人有效且安全吗？v答：是的-介入治疗v答：不肯定-溶栓治疗v90%90%溶栓患者使用非特异性溶栓药物溶栓患者使用非特

32、异性溶栓药物,应用组织型纤溶应用组织型纤溶酶原激活剂（酶原激活剂（rt-PArt-PA）者仅占）者仅占2.7%2.7%vPCIPCI与溶栓都是减少与溶栓都是减少STEMISTEMI患者病死率和改善预后的重要患者病死率和改善预后的重要方法方法,及时实现再灌注比选择治疗方式更重要及时实现再灌注比选择治疗方式更重要v应积极推进规范的溶栓治疗，以提高我国应积极推进规范的溶栓治疗，以提高我国STEMISTEMI的再灌的再灌注治疗的比例和成功率！注治疗的比例和成功率！v推荐第三代纤维蛋白特异性溶栓药物瑞替普酶（推荐第三代纤维蛋白特异性溶栓药物瑞替普酶（rPArPA）v 同时需规范辅助抗血小板和抗凝治疗，以提高血管同时需规范辅助抗血小板和抗凝治疗，以提高血管开通率开通率治疗的个体化治疗的个体化谢谢 谢谢