希罗达结直肠癌治疗进展课件.ppt

1、希罗达结直肠癌治疗进展希罗达结直肠癌治疗进展天津肿瘤医院天津肿瘤医院王华庆主任王华庆主任上海：上海：1973年年2.37/10万万1993年年8.61万万/10万万年增年增4.2%(上海市肿瘤登记处统计上海市肿瘤登记处统计)广东：广东：1972年年2.65/10万万1992年年6.30/10万万(中山医科大学肿瘤医院中山医科大学肿瘤医院 万德森万德森)Peter R.Hawley 1931例根治术后5年生存率时 间1948-19521953-19571958-19621963-1967总数男性53.849.357.455.3女性55.463.259.366.2总数54.555.458.159.

2、556.6 上海医科大学肿瘤医院1384例肿瘤类型 5年存活率 10年存活率直肠癌 47.20%40.28%结肠癌n=324 54.63%53.90%19721975年上海市肿瘤研究所6905例分析5年生存率27.8%美国美国Smart(1992)59537例结直肠癌例结直肠癌v手术手术v化疗（术前、术中、术后）化疗（术前、术中、术后）v放疗（术前、术中、术后）放疗（术前、术中、术后）v放化疗放化疗希罗达）希罗达）F 5FU 5FU 已经应用于临床治疗乳腺、胃肠道肿瘤近已经应用于临床治疗乳腺、胃肠道肿瘤近4040年年5-FU5-FU开发开发505060607070808090902000200

3、05-FU5-FU针剂针剂非选择性口服非选择性口服5 5FUFUFT207FT207肿瘤选择性肿瘤选择性口服口服5 5FUFU前体药前体药FutulonFutulon5-FU+LV bolus(Mayo Clinic)infusional(DeGramont,AIO,Lokich)bolus(Roswell Park)名称名称 缩写缩写剂量和用法剂量和用法Mayo Clinic FUFOL 5FU 400-600mg/m2 iv FA 20mg/m2 iv d1-5 every 4 Weeks 5FU 375-400mg/m2 Weekly FA 20mg/m2 iv for 6 weeks

4、2 weeks rest名称名称 缩写缩写 剂量和用法剂量和用法De Gramout LV5FU2 5FU 400mg/m2 iv dl FA 200mg/m2 over 2h followed by 5FU 600mg/m2 over 22h d1-2 every 2 weeksAIO-Germany FU24h/FA FA 500mg/m2 over 2h followed by 5FU 2600mg/m2 over 24h weekly for 6weeks then wks rest 683 stage IV patientsIFL:Irinotecan+5-FU/LVIrinotec

5、an5-FU/LV(Mayo)RANDOMIZATION Saltz Trial:Schema4.24.37.0TTP(mo)12.012.614.8Overall Survival(mo)18%21%39%RRIrino5-FU/LVIFLSaltz LB et al.N Engl J Med.2000;343:905.Saltz Trial:Resultsde Gramont Phase III Trial（First-Line）RANDOMIZ ATION FOLFOX4(Infusional 5-FU/LV+Oxaliplatin)LV5FU2(Infusional 5-FU/LV)d

6、e Gramont A et al.J Clin Oncol.2000;18:2938.N=210N=210 FOLFOX4 vs LV5FU2Results.1315.914.7 Median Survival(months).0038.95.9 PFS(months)IFL (NCCTG 9741,Goldberg)F 5FU 5FU 已经应用于临床治疗乳腺、胃肠道肿瘤近已经应用于临床治疗乳腺、胃肠道肿瘤近4040年年5-FU5-FU开发开发50506060707080809090200020005-FU5-FU针剂针剂非选择性口服非选择性口服5 5FUFUFT207FT207肿瘤选择性肿

7、瘤选择性口服口服5 5FUFU前体药前体药FutulonFutulon新一代高新一代高效效肿瘤内激肿瘤内激活活希罗达希罗达 希罗达（能否替代希罗达（能否替代5Fu成为成为CRC治疗的治疗的基本药物？基本药物？IntestineLiverXeloda5-DFCR5-DFURCyD5-DFCR5-DFUR5-FUTumor healthy tissueXelodaCyDCE5-DFCR=5-deoxy-5-fluorocytidine;5-DFUR=5-deoxy-5-fluorouridine;CyD=cytidine deaminase;CE=carboxylesterase希罗达作用机制希罗

8、达作用机制Thymidinephosphorylase(TP)Xeloda SA:CRC 1st L 世界范围内获准为世界范围内获准为MCRC 1st L 美美国国NCCN指南推荐为指南推荐为1st L SA 英国英国NICE 也推荐：费用也推荐：费用NCCN:National Comprehensive Cancer NetworkNCCN:National Comprehensive Cancer NetworkNICE:National Institute of Clinical ExcellenceNICE:National Institute of Clinical Excellen

9、ce希罗达一线治疗希罗达一线治疗CRC希罗达单药与希罗达单药与5FU比较比较希罗达能否替希罗达能否替代代5Fu成为成为CRC一线化疗一线化疗的基本药物？的基本药物？?MCRC 1st L:Xeloda vs bolus 5FU/LV二项欧二项欧/美美IIIIII期国际开放期国际开放RT:n=1207RT:n=1207方案：方案：Xeloda:1250Xeloda:12502 214/21d vs14/21d vs Mayo:LV 20bolus 5-FU 425,d l5/28d Mayo:LV 20bolus 5-FU 425,d l5/28d疗效：疗效：XelodaXeloda(n=603

10、)(n=603)5FU/LV5FU/LV (n=604)(n=604)PR+CR(%)PR+CR(%)26(22-30)26(22-30)17(14-20)17(14-20)0.00020.000222221313 0.0001 0.0001P值值曾曾AC 21 9 806060转移灶转移灶(新新)辅助辅助KPS年龄年龄化疗化疗555561565560546053Cassidy J,et al.Journal of Clinical Oncology.2004;22(11):2084-20911 Cassidy J,et al.Journal of Clinical Oncology.2004

11、;22(11):2084-20912 Goldberg R et al.J Clin Oncol.2004;22:23-303 de Gramont A et al.J Clin Oncol 2000;18:293847XELOX(n=96)1FOLFOX4(n=267)2FOLFOX4(n=210)3PR+CR(%)554550PFS(月月)7.78.78.2OS(月月)19.519.516.2XELOX的结果足以与的结果足以与FOLFOX4相比相比XELOX与与FOLFOX4相比更好的安全性相比更好的安全性3/4级不良反应级不良反应(%)XELOX(n=96)1FOLFOX4(n=267)

12、2FOLFOX4(n=209)3中性粒细胞减少症中性粒细胞减少症74742发热性中性粒细胞减发热性中性粒细胞减少症少症041腹泻腹泻161212恶心恶心/呕吐呕吐1366手足综合征手足综合征3N/R0感觉神经病变感觉神经病变1718181 Cassidy J,et al.Journal of Clinical Oncology.2004;22(11):2084-20912 Goldberg R et al.J Clin Oncol.2004;22:23-303 de Gramont A et al.J Clin Oncol 2000;18:293847XELOX改善患者的利益改善患者的利益1d

13、e Gramont A et al.J Clin Oncol 2000;18:2938-472Cassidy J,et al.Journal of Clinical Oncology.2004;22(11):2084-2091天数天数/患者患者706050403020100FOLFOX与与5-FU/LV1 FOLFOX1住院天数住院天数XELOX2住院天数住院天数相比获得的相比获得的TTPXELOX:治疗治疗MCRC高效的一线方案高效的一线方案高效-总反应率：55%-中位无进展生存期(PFS):7.7个月-中位总生存期(OS):19.5个月-足以与FOLFOX4相比与FOLFOX4相比有更理想

14、的安全性-减少中性粒细胞减少症的发生率(7%vs 4247%)比FOLFOX4改善的方便性从而简化方案XELIRI(卡培他滨+依立替康)一线治疗转移性结直肠癌临床研究Patt YZ et al.Eur J Cancer 2003;1(Suppl.5):S93(Abst 304)US phase II study(n=52)Male/female(%)=56/44;median age=58 yearsPrimary tumour=84%colon,12%rectum,4%both14 patients 65 treated at 750/200Irinotecan 250mg/m2 as a

15、90-minute i.v.infusionXeloda 1,000mg/m2 twice dailyRepeat cycle at day 22DayDay 1(pm)15(am)Rest181521Patt YZ et al.Eur J Cancer 2003;1(Suppl.5):S93(Abst 304)XELIRI and IFL regimens appear to have similar efficacy1Patt YZ et al.Eur J Cancer 2003;1(Suppl.5):S93(Abst 304);2Goldberg R et al.Proc Am Soc

16、Clin Oncol 2003;22:252(Abst 1009);1Patt YZ et al.Eur J Cancer 2003;1(Suppl.5):S93(Abst 304)2Goldberg R et al.Proc Am Soc Clin Oncol 2003;22:252(Abst 1009);XELIRI:favourable safety profile compared with IFL regimens中位总生存期中位总生存期(月月)反应率反应率XELIRIXELOXFOLFOX4FOLFIRIIFLXeloda5-FU/LV各种结直肠癌一线化疗方案比较各种结直肠癌一线化

17、疗方案比较(2)1 Cassidy J et al.J Clin Oncol 2004;22:2084-91;2 Goldberg R et al.J Clin Oncol 2004;22:23-30 3 Patt YZ et al.Proc Am Soc Clin Oncol 2004;23:271(Abst 3602)4 Douillard JY et al.Lancet 2000;355:1041-7 5 Custem EV,et al.British Journal of Cancer 2004;90(6):1190-76 Fyfe GA,et al.Proc Am Soc Clin

18、Oncol 2004;(Abst 3617)月月TTPOSXELOX(n=96)1FOLFOX4(n=267)2XELIRI(n=52)3IFL(n=264)2FOLFIRI(n=145)4Xeloda(n=603)55-FU/LV(n=604)5各种结直肠癌一线化疗方案比较各种结直肠癌一线化疗方案比较(1)IFL+Avastin(n=403)6结直肠癌各种化疗方案每周期费用比较结直肠癌各种化疗方案每周期费用比较RMB*含导管费用含导管费用近期进展：口服替代静脉用药近期进展：口服替代静脉用药 Xeloda 经循证研究，疗效与5-FU/LV方案相同，毒性较低，方便使用。对5-FU耐药者仍有较高疗

19、效。希罗达一线治疗希罗达一线治疗CRC希罗达联合方案在疗效希罗达联合方案在疗效及安全性上优于及安全性上优于5Fu相关方案相关方案 希罗达替代希罗达替代5Fu可以可以成为成为CRC一一线化疗的基线化疗的基本药物。本药物。希罗达单药优于希罗达单药优于5FU/LVXeloda monotherapy:a clear route into the adjuvant setting Convincing evidence in MCRC(n=1 207)Can it replace 5-FU in the adjuvant setting?Potential benefits convenient or

20、al therapy improved tolerability cost savingsDukes C期结肠癌辅助化期结肠癌辅助化疗的疗的X-ACT试验试验第一临床终点第一临床终点：无疾病生存：无疾病生存率率(DFS)第二临床终点：第二临床终点：无复发生存率无复发生存率(RFS)总体生存率总体生存率耐受性耐受性(NCIC CTG)药物经济学药物经济学生活质量生活质量 未经化疗未经化疗 Dukes C,手术后手术后 8周周 卡培他滨卡培他滨1,250mg/m2 每天二次每天二次,d114,q21d n=1,004静脉推注静脉推注5-FU/LV5-FU 425mg/m2+LV 20mg/m2,d

21、15,q28dn=983试验入组试验入组1998200124周周 Cassidy J.,et al.Proc Am Soc Clin Oncol 2004;23(Abst.3509)病例筛选标准病例筛选标准入选标准年龄1875岁组织学确诊的Dukes C期的结肠癌手术后完全康复 ECOG一般状况评分 1 寿命5年 排除标准远处转移灶既往接受过细胞毒化疗或器官移植临床上明显的心脏疾患严重的肾功能不全中枢神经系统障碍 孕妇或哺乳期的妇女 Cassidy J.,et al.Proc Am Soc Clin Oncol 2004;23(Abst.3509)X-ACT两个治疗组患者资两个治疗组患者资料具

22、有很好的可比性料具有很好的可比性 卡培他滨卡培他滨n=1,004(%)静脉推注静脉推注5-FU/LVn=983(%)中位年龄中位年龄(范围范围)62(2580)63(2282)ECOG 0/185/1585/15男性男性/女性女性54/4654/46CEA正常正常8384T1-2T3T4107614107614N1/270/3071/29分化好分化好中度分化中度分化分化差分化差96517106320 Cassidy J.,et al.Proc Am Soc Clin Oncol 2004;23(Abst.3509)1.00.80.60.40123456HR=0.87(95%CI:0.751.0

23、0)p=0.05283年生存率年生存率卡培他滨卡培他滨(n=1,004)64.2%5-FU/LV(n=983)60.6%Cassidy J.,et al.Proc Am Soc Clin Oncol 2004;23(Abst.3509)无疾病生存率无疾病生存率(DFS)改善的趋势改善的趋势(ITT)年年评估概率评估概率第第3年时的绝对差值：年时的绝对差值：3.6%优越的无复发生存率优越的无复发生存率(RFS)3年生存率年生存率卡培他滨卡培他滨(n=1,004)65.5%5-FU/LV(n=983)61.9%01234561.00.80.60.4HR=0.86(95%CI:0.740.99)p=

24、0.0407 Cassidy J.,et al.Proc Am Soc Clin Oncol 2004;23(Abst.3509)年年评估概率评估概率第第3年时的绝对差值：年时的绝对差值：3.6%总生存率总生存率(OS)改善的趋势改善的趋势(ITT)0123456HR=0.84(95%CI:0.691.01)p=0.0706 1.00.80.60.43年生存率年生存率卡培他滨卡培他滨(n=1,004)81.3%5-FU/LV(n=983)77.6%Cassidy J.,et al.Proc Am Soc Clin Oncol 2004;23(Abst.3509)年年评估概率评估概率第第3年时的

25、绝对差值：年时的绝对差值：3.7%X-ACT中中Mayo组与其它临床试验的结组与其它临床试验的结果具有可比性果具有可比性(Dukes C期期,仅结肠癌仅结肠癌)INT0089*n=7691Andre*n=2562IMPACTn=3133X-ACTn=983Mayo3年DFS63616261Mayo3年OS738176781Haller DG et al.In preparation2Andr T et al.J Clin Oncol 2003;15:28969033IMPACT.Lancet 1995;345:93944*数据来源于数据来源于Kaplan-Meier曲线曲线因素因素危险比率危险

26、比率95%CIP值值卡培他滨的治疗0.8260.709-0.9620.0141年龄年龄0.9990.992-1.0070.9010女性性别女性性别0.7640.653-0.8940.0008N10.5830.497-0.6830.001从手术至随机分组的从手术至随机分组的时间时间1.0040.997-1.0110.3125正常的正常的CEA值值0.3890.312-0.4850.001DFS的多变量分析确定总体结果的多变量分析确定总体结果 Cassidy J.,et al.Proc Am Soc Clin Oncol 2004;23(Abst.3509)卡培他滨的治疗预示卡培他滨的治疗预示DF

27、S,RFS和和OS的改善的改善考虑的因素考虑的因素:年龄年龄,性别性别,淋巴结淋巴结,从手术至随从手术至随机分组的时间机分组的时间,CEA基线值基线值多变量分析多变量分析 危险比率危险比率95%CIP值值DFS0.8260.7090.9620.0141RFS0.8090.6910.9460.0080OS0.7880.6430.9640.0208 Cassidy J.,et al.Proc Am Soc Clin Oncol 2004;23(Abst.3509)预后因素的预后因素的DFS分析分析危险比率和危险比率和 95%CI卡培他滨更好卡培他滨更好静脉推注静脉推注5-FU/LV更好更好0.40

28、.60.81.01.21.41.61.8nITT 人群人群1987男性男性女性女性107491240 40-69 岁岁 70761543396N1(1-3个淋巴结个淋巴结)N2(4个淋巴结个淋巴结)1389593CEA基值基值 正正常值上限常值上限1672155 Cassidy J.,et al.Proc Am Soc Clin Oncol 2004;23(Abst.3509)治疗持续时间和剂量强度治疗持续时间和剂量强度卡培他滨卡培他滨n=995(%)静脉推注静脉推注5-FU/LVn=974(%)完成所有治疗周期8488需要减少剂量4244需要减少剂量，中断或延迟治疗5752 Cassidy

29、J.,et al.Proc Am Soc Clin Oncol 2004;23(Abst.3509)*P0.001 实验室数据实验室数据与静脉推注与静脉推注5-FU/LV相比改善相比改善的安全性的安全性(所有分级的毒性所有分级的毒性)治疗相关的不良反应治疗相关的不良反应*卡培他滨卡培他滨(n=993)静脉推注静脉推注5-FU/LV(n=974)*患者患者(%)Scheithauer W et al.Ann Oncol 2003;14:173543%周期周期之前之前 之后之后之前之前之后之后之前之前之后之后手足综合征手足综合征 腹泻腹泻 口腔粘膜炎口腔粘膜炎 2级级3级级4级级调整卡培他滨的剂量

30、减少不良调整卡培他滨的剂量减少不良反应的再次出现反应的再次出现20151050 Cassidy J.,et al.Proc Am Soc Clin Oncol 2004;23(Abst.3509)X-ACT:生活质量的变化生活质量的变化(QLQ C-30)5-FU/LV卡培他滨卡培他滨100806040200基值基值79161725周周(试验治疗期内试验治疗期内)全球健康状况评分全球健康状况评分 Cassidy J.,et al.Proc Am Soc Clin Oncol 2004;23(Abst.3509)X-ACT试验的结论试验的结论 Cassidy J.,et al.Proc Am Soc Clin Oncol 2004;23(Abst.3509)达到了第一临床终点DFS和OS改善的趋势RFS的显著优势安全性的改善卡培他滨可以在结肠癌的辅助化疗中取代5-FU/LV基于此临床研究的结果希罗达已向美国及欧洲基于此临床研究的结果希罗达已向美国及欧洲申请结肠癌辅助治疗的适应症申请结肠癌辅助治疗的适应症