大环内酯类抗生素完整版本课件.ppt

1、第七章第七章 MLSMLS类抗生素及细菌耐药性类抗生素及细菌耐药性第一节第一节 MLSMLS类抗生素的结构特性类抗生素的结构特性 MLSMLS类抗生素的结构特性类抗生素的结构特性 MLS(macrolides-lincosamids-MLS(macrolides-lincosamids-streptogramins)streptogramins)是一类包括：是一类包括：十四、十五和十六元大环内酯类抗生素；十四、十五和十六元大环内酯类抗生素；林可霉素类抗生素；林可霉素类抗生素；链阳性菌素类抗生素。链阳性菌素类抗生素。MLSMLS类抗生素的结构特性类抗生素的结构特性 1、化学结构差异大，但其抗菌机

2、制和细菌化学结构差异大，但其抗菌机制和细菌耐药性机制非常相似；耐药性机制非常相似；2、抗菌谱较窄，对革兰氏阳性球菌（特别抗菌谱较窄，对革兰氏阳性球菌（特别是葡萄球菌、链球菌和肠球菌）和杆菌以是葡萄球菌、链球菌和肠球菌）和杆菌以及革兰阴性球菌有效；及革兰阴性球菌有效；3、这些药物尤其是氯林可霉素对厌氧菌也这些药物尤其是氯林可霉素对厌氧菌也有效；有效；4、革兰氏阴性杆菌通常对这类药物不敏感，革兰氏阴性杆菌通常对这类药物不敏感，但某些肠杆菌和嗜血杆菌在体外对阿齐霉但某些肠杆菌和嗜血杆菌在体外对阿齐霉素敏感。素敏感。OH3COHCH3OCH3OOOHCH3OH3COHH3CCH3OOHCH3OCH3O

3、HOErythromycin ANH3CCH3CH3CH32OOHCH3OOHH3COOH3COHOCH3OOOHCH3OOCH3CH3NH3CCH3Leucomycin A1HCOCH3OOHCH3OOH3COOH3COHOCH3OOOHCH3OCH3ONCH3HCOOCH3Midecamycin A1H3CCH3OCH3ORH3COH3COCHOONCH3Spiramycin IR=HSpiramycin IICH3CH3R=COCH3Spiramycin IIIOOCH3NCH3H3COR=COCH2CH3HOOOHOHCH3CH3OOH3COHOOH3CH3CH3COCH3CH3OOC

4、H3OCH3OHONH3CCH3CH3OHO竹桃霉素竹桃霉素OOH3COOHH3CCH3CH3HCOONH3CCH3HOCH3OOHCH3OHCH3OOOOOCH3OCH3HOH3C泰乐菌素泰乐菌素 H3COOH3COHOOCH3CH3ORCH3OHNH3CCH3OHOOR=OOCH3OCH3CH3CH3OHCO交沙霉素交沙霉素 NOCH3H3CNHCHHOCH3OOHCHSCH3OHHO林可霉素类抗生素的化学结构林可霉素类抗生素的化学结构 链阳链阳性菌性菌素素A链阳性菌素链阳性菌素B B第七章第七章 MLSMLS类抗生素及细菌耐药性类抗生素及细菌耐药性第一节第一节 MLSMLS类抗生素的结构

5、特性类抗生素的结构特性MLSMLS类抗生素的作用机制类抗生素的作用机制 一般认为：MLSMLS类抗生素为第类抗生素为第类型的蛋白类型的蛋白质合成抑制剂，即阻断质合成抑制剂，即阻断50S50S中肽酰转移酶中中肽酰转移酶中心的功能，心的功能，使使P P位上的肽酰位上的肽酰tRNAtRNA不能与不能与A A位位上的氨基酰上的氨基酰tRNAtRNA结合形成肽键。结合形成肽键。大环内酯类抗生素与大环内酯类抗生素与50S50S核糖体亚单位可逆性地结合，阻断肽链的延伸核糖体亚单位可逆性地结合，阻断肽链的延伸 MLSMLSB B类抗生素对类抗生素对50S50S核糖体亚基结合位点的拓模式核糖体亚基结合位点的拓模

6、式 MLSMLS类抗生素对类抗生素对50S50S核糖体上肽酰基转移酶核糖体上肽酰基转移酶结构域的结合位点结构域的结合位点 MLSMLS类抗生素类抗生素肽酰基转移酶结构域肽酰基转移酶结构域III链阳性菌素链阳性菌素B B类类1414元大环内酯类元大环内酯类1616元大环内酯类元大环内酯类链阳性菌素链阳性菌素A A类类林可类林可类 VS ERY LEU/SPM VM LIN MLSMLSB B类抗生素对类抗生素对50S50S核糖体亚基结合位点的拓模式核糖体亚基结合位点的拓模式 一、红霉素的抗菌作用机制一、红霉素的抗菌作用机制 核糖体是细胞中蛋白合成场所，无论原核或真核糖体是细胞中蛋白合成场所，无论

7、原核或真核细胞内核糖体的含量都与细胞蛋白合成活性核细胞内核糖体的含量都与细胞蛋白合成活性直接相关。一旦核糖体功能受到破坏，细胞会直接相关。一旦核糖体功能受到破坏，细胞会由于不能合成蛋白而死亡。由于不能合成蛋白而死亡。红霉素在细胞中的作用对象就是核糖体，其作红霉素在细胞中的作用对象就是核糖体，其作用方式有两种：用方式有两种：一是抑制一是抑制50S50S核糖体大亚基的形成核糖体大亚基的形成;另一个是抑制核糖体的翻译作用。另一个是抑制核糖体的翻译作用。1 1、红霉素抑制、红霉素抑制50S50S核糖体大亚基的形成核糖体大亚基的形成 50S50S大亚基是由大亚基是由23S rRNA23S rRNA、5S

8、 rRNA5S rRNA和和2020多种蛋白组多种蛋白组装而成的，组装过程中先后有装而成的，组装过程中先后有32S32S、42S42S中间产物产中间产物产生。生。当细菌生长环境中存在红霉素时，正在组装中的尚当细菌生长环境中存在红霉素时，正在组装中的尚未有功能的未有功能的50S50S亚单位就可能会和红霉素结合上亚单位就可能会和红霉素结合上（结合位点与红霉素在成熟（结合位点与红霉素在成熟50S50S大亚基上的结合位大亚基上的结合位点相似但不完全相同），于是点相似但不完全相同），于是 50S50S大亚基的组装就大亚基的组装就被停止，而这个无功能的被停止，而这个无功能的50S50S大亚基中间产物因不大

9、亚基中间产物因不能进一步形成有功能的核糖体，最终会被核糖核酸能进一步形成有功能的核糖体，最终会被核糖核酸酶（如酶（如RNaseERNaseE）降解掉。）降解掉。从细胞水平上看，细胞核糖体数量下降，蛋白合成从细胞水平上看，细胞核糖体数量下降，蛋白合成能力降低，细菌的生长被抑制住了。能力降低，细菌的生长被抑制住了。1 1、红霉素抑制、红霉素抑制50S50S核糖体大亚基的形成核糖体大亚基的形成 一般来说，大环内酯类抗生素对于一般来说，大环内酯类抗生素对于50S50S大亚基形成大亚基形成的的抑制作用是特异性的抑制作用是特异性的，即，即30S30S亚基的形成不受抗亚基的形成不受抗生素的影响，而且已组装好

10、了的生素的影响，而且已组装好了的50S50S大亚基也不会大亚基也不会被降解。被降解。但是新近文献报道在流感嗜血细胞中酮内酯类抗但是新近文献报道在流感嗜血细胞中酮内酯类抗生素泰利霉素（生素泰利霉素（telithromycintelithromycin）及）及ABT-773ABT-773能在能在相同程度上抑制相同程度上抑制50S50S和和30S30S亚基的组装。亚基的组装。2 2、红霉素抑制核糖体的翻译、红霉素抑制核糖体的翻译 核糖体是蛋白合成场所，它能把翻译中的各种核糖体是蛋白合成场所，它能把翻译中的各种组分聚集起来完成遗传信息组分聚集起来完成遗传信息mRNAmRNA到多肽链的转变。到多肽链的转

11、变。核糖体上与多肽合成有关的活性位点有核糖体上与多肽合成有关的活性位点有5 5个：个：1 1）mRNAmRNA结合部位；结合部位；2 2）接受接受AA-tRNAAA-tRNA的部位；的部位；3 3）结合或接受肽基结合或接受肽基tRNAtRNA的部位；的部位；4 4）肽基转移部位（肽基转移部位（P P位）；位）；5 5）形成肽链的部位（肽酰转移酶中心）。形成肽链的部位（肽酰转移酶中心）。红霉素抑制核糖体的翻译作用就是通过影响肽链红霉素抑制核糖体的翻译作用就是通过影响肽链转移酶来完成的。转移酶来完成的。2 2、红霉素抑制核糖体的翻译、红霉素抑制核糖体的翻译 肽酰转移酶中心定位在肽酰转移酶中心定位在

12、23S rRNA23S rRNA结构域结构域V V的中心的中心环部位，这个中心环还向外发散着一些发夹环，环部位，这个中心环还向外发散着一些发夹环，发夹环中间的空挡由多个蛋白填充起来，并由这发夹环中间的空挡由多个蛋白填充起来，并由这些蛋白中和些蛋白中和rRNArRNA磷酸骨架所带的电荷在肽链转移磷酸骨架所带的电荷在肽链转移酶中心的下方有一个新生肽释放隧道（见图）；酶中心的下方有一个新生肽释放隧道（见图）；新生肽释放隧道主要是由新生肽释放隧道主要是由RNARNA组成，但它也含有组成，但它也含有L4L4和和L22L22等蛋白，并且这个隧道最狭小的部分就是等蛋白，并且这个隧道最狭小的部分就是由由L22

13、L22和和L4L4组成的（见图），这两个蛋白从隧道的组成的（见图），这两个蛋白从隧道的背面互相靠近形成了一个门防（这种限制的功能背面互相靠近形成了一个门防（这种限制的功能至今未知，推测可能通过由至今未知，推测可能通过由L22L22和和L4L4形成的这个限形成的这个限制来感应释放隧道中蛋白链的信息）。制来感应释放隧道中蛋白链的信息）。新生肽释放隧道的部分示意图新生肽释放隧道的部分示意图 1 1）红霉素在核糖体上的结合位点）红霉素在核糖体上的结合位点 L22L22和和L4L4形成的门防就是红霉素结合的靶位形成的门防就是红霉素结合的靶位点之一。点之一。通过两种放射性标记了的红霉素衍生物通过两种放射性

14、标记了的红霉素衍生物与核糖体结合实验发现与核糖体结合实验发现L22L22及及L4L4上有放射性，上有放射性，并且还发现蛋白质并且还发现蛋白质L15L15能脱离能脱离50S 50S 大亚基在大亚基在溶液中与红霉素作用，但结合作用较为微溶液中与红霉素作用，但结合作用较为微弱。弱。2 2）红霉素抑制核糖体翻译作用的机制）红霉素抑制核糖体翻译作用的机制 红霉素抑制核糖体的翻译作用实际上通过两个效红霉素抑制核糖体的翻译作用实际上通过两个效应实现的：应实现的：一是一是红霉素可抑制蛋白合成延伸；红霉素可抑制蛋白合成延伸；二是二是红霉素能促进肽酰红霉素能促进肽酰tRNAtRNA的脱落，也就是当的脱落，也就是当

15、AA-tRNAAA-tRNA结合到核糖体结合到核糖体A A位并与位并与P P位上的肽链形成肽位上的肽链形成肽键时，红霉素能阻断肽酰键时，红霉素能阻断肽酰tRNAtRNA（ptRNAptRNA）从核糖体）从核糖体A A位到位到P P位的转位，并刺激位的转位，并刺激ptRNA ptRNA 从核糖体上脱落，从核糖体上脱落，脱落下来的脱落下来的ptRNAptRNA会被会被ptRNAptRNA水解酶降解释放出未水解酶降解释放出未成熟的肽链。成熟的肽链。二、链阳性菌素的协同作用机制二、链阳性菌素的协同作用机制链阳菌素链阳菌素A A和和B B组分在体内的协同作用组分在体内的协同作用 链阳菌素链阳菌素A A和

16、和B B组分在体内的协同作用组分在体内的协同作用链阳菌素链阳菌素A A和和B B组分在体内的协同作用组分在体内的协同作用链阳性菌素独特的作用机制表现为链阳性菌素独特的作用机制表现为:1)1)与核糖体非共价结合的强度异常大与核糖体非共价结合的强度异常大;2)2)当其当其A A组分与组分与50S 50S 亚基结合后能够诱导产生亚基结合后能够诱导产生永久性即使永久性即使A A组分去除的构像变化，这种变组分去除的构像变化，这种变化一直保持到核糖体解离至亚基准备进入化一直保持到核糖体解离至亚基准备进入第二次循环。第二次循环。链阳性菌素对链阳性菌素对50S50S核糖体表现有特殊的作用机制：核糖体表现有特殊

17、的作用机制：链链阳性菌素链链阳性菌素A A起着阻断底物附着于肽酰转移酶中起着阻断底物附着于肽酰转移酶中心的供位和受位，即起着阻断肽链延长的开始；心的供位和受位，即起着阻断肽链延长的开始；而链阳性菌素而链阳性菌素B B和其它一些大环内酯类抗生素一样和其它一些大环内酯类抗生素一样阻断蛋白链的延长；阻断蛋白链的延长；另外，链阳性菌素另外，链阳性菌素A A仅能结合在仅能结合在50S50S中不含氨基中不含氨基酰酰tRNAtRNA的的A A位和位和P P位，这种结合后能够诱导核糖位，这种结合后能够诱导核糖体体产生永久性的构像变化并产生一个多余的产生永久性的构像变化并产生一个多余的60S60S亚亚基基（这可

18、能是由（这可能是由70S70S亚基分离而来），从而增加对亚基分离而来），从而增加对B B组分的特殊亲和力，使达到杀菌作用，而链阳性组分的特殊亲和力，使达到杀菌作用，而链阳性菌素菌素B B和其它大环内酯类抗生素能够在任何步骤与和其它大环内酯类抗生素能够在任何步骤与核糖体结合。核糖体结合。因此，链阳性菌素因此，链阳性菌素A A 和和B B的混合物就是通过这种双的混合物就是通过这种双重代谢阻断来达到抗菌作用的。重代谢阻断来达到抗菌作用的。链阳性菌素对链阳性菌素对50S50S核糖体表现有特殊的作用机制：核糖体表现有特殊的作用机制：喹奴普丁喹奴普丁-达福普丁对金黄色葡萄球菌表现有特达福普丁对金黄色葡萄球

19、菌表现有特殊的抗生素后效应，殊的抗生素后效应，它不仅在细菌的对数生长期，它不仅在细菌的对数生长期，同时在迟滞期也有抗生素后效应同时在迟滞期也有抗生素后效应（0.40.46.96.9小小时），而其它诸如万古霉素、庆大霉素、罗红霉时），而其它诸如万古霉素、庆大霉素、罗红霉素和一些素和一些-内酰胺类抗生素在细菌生长的迟滞期内酰胺类抗生素在细菌生长的迟滞期基本上都没有后效应。基本上都没有后效应。这是由于这种药物能够与核糖这是由于这种药物能够与核糖体形成稳定的体形成稳定的喹奴普丁喹奴普丁-核糖体核糖体-达福普丁复合物，达福普丁复合物，使体内的浓使体内的浓度大大地提高（体内浓度高于体外度大大地提高（体内浓

20、度高于体外5858倍）所致。倍）所致。喹奴普丁喹奴普丁-达福普丁具有与链阳性菌素达福普丁具有与链阳性菌素A A和和B B化合物化合物相同的协同作用的抗菌机制。相同的协同作用的抗菌机制。链阳性菌素可能的分子作用模式链阳性菌素可能的分子作用模式第三节第三节 细菌对细菌对MLSMLS类抗生素产生耐药性的作用机制类抗生素产生耐药性的作用机制细菌对细菌对MLSMLS类抗生素产生耐药性的作用机制类抗生素产生耐药性的作用机制 尽管尽管MLSMLS类抗生素的抗菌作用机制与其结构类抗生素的抗菌作用机制与其结构特征基本无关，但细菌对这类抗生素产生特征基本无关，但细菌对这类抗生素产生耐药性的作用机制是不同的，它包括

21、：耐药性的作用机制是不同的，它包括：内在性耐药（内在性耐药（intrinsic resistanceintrinsic resistance）；）；获得性耐药（获得性耐药（acquired resistanceacquired resistance）。）。内在性耐药内在性耐药 所谓的内在性耐药即为细菌的天然耐药性，如许所谓的内在性耐药即为细菌的天然耐药性，如许多革兰氏阴性杆菌尤其是一些肠杆菌、假单孢菌多革兰氏阴性杆菌尤其是一些肠杆菌、假单孢菌和不动杆菌对和不动杆菌对MLSMLS类抗生素的耐药似乎是由于细胞类抗生素的耐药似乎是由于细胞外膜的渗透性所致。外膜的渗透性所致。这些细菌的细胞外膜限制脂溶

22、性抗菌药物和分这些细菌的细胞外膜限制脂溶性抗菌药物和分子量大于子量大于500500的的MLSMLS类抗生素进入胞内。细菌的这类抗生素进入胞内。细菌的这种内在性耐药影响了所有的种内在性耐药影响了所有的MLSMLS类抗生素的抗菌活类抗生素的抗菌活性。性。细菌对细菌对MLSMLS类抗生素获得性耐药的三种机理类抗生素获得性耐药的三种机理 药物作用靶位分子发生了变异；药物作用靶位分子发生了变异；抗生素活性分子被钝化；抗生素活性分子被钝化；细菌产生药物主动转运。细菌产生药物主动转运。其实，这是细菌对所有抗菌药物产生耐其实，这是细菌对所有抗菌药物产生耐药性的主要作用机制。药性的主要作用机制。葡萄球菌对葡萄球

23、菌对MLSMLS类抗生素产生耐药性类抗生素产生耐药性的三种作用机制的三种作用机制 一、细菌对红霉素产生耐药性的作用机制一、细菌对红霉素产生耐药性的作用机制 影响红霉素在胞内的积累（大环内酯的外影响红霉素在胞内的积累（大环内酯的外排机制）；排机制）；破坏红霉素的结构使其失去抗菌作用；破坏红霉素的结构使其失去抗菌作用；改造或修饰红霉素在核糖体上的结合作用改造或修饰红霉素在核糖体上的结合作用位点。位点。（一）外排机制介导的细菌对大环内酯类（一）外排机制介导的细菌对大环内酯类抗生素产生的耐药性抗生素产生的耐药性 革兰阳性菌和革兰氏阴性菌都可以通过过量表达革兰阳性菌和革兰氏阴性菌都可以通过过量表达外排泵

24、这种膜蛋白来产生红霉素抗性作用；外排泵这种膜蛋白来产生红霉素抗性作用；外排泵是一种运输蛋白，用于将有毒物质（包外排泵是一种运输蛋白，用于将有毒物质（包括临床上所用的抗生素）排出细胞外；括临床上所用的抗生素）排出细胞外；当细胞膜上的外排泵蛋白将红霉素泵出细胞外当细胞膜上的外排泵蛋白将红霉素泵出细胞外的速度远远快于红霉素流进细胞内的速度时，胞的速度远远快于红霉素流进细胞内的速度时，胞内的红霉素浓度就会降低，于是大部分核糖体因内的红霉素浓度就会降低，于是大部分核糖体因没有红霉素的结合而继续合成蛋白，细胞也就能没有红霉素的结合而继续合成蛋白，细胞也就能在存在红霉素的环境中存活下来。在存在红霉素的环境中

25、存活下来。外外排排机机制制外排机制外排机制钝化钝化酶机酶机制介制介导的导的细菌细菌对大对大环内环内酯类酯类抗生抗生素产素产生的生的耐药耐药性性红霉素红霉素酯酶的酯酶的作用机作用机制制 ONCH3OHH3CCH312345OCH3OHCH3OCH312345R1desosamineOH3CHOOCH2OOCH3HOCH3CH3OHOCH3R1CH3R2CH3H2OOHOHOH3COHCH3CH3HOCH3CH3OR1OR2CH3OHOC123456789101112131415123456789101112131415R2cladinose（三）核糖体改变或修饰机制介导大的细菌对大（三）核糖体改

26、变或修饰机制介导大的细菌对大环内酯类抗生素产生的耐药性环内酯类抗生素产生的耐药性 抗性细菌第三个产生耐药性的途径就是改抗性细菌第三个产生耐药性的途径就是改造或修饰核糖体上的红霉素作用位点，也造或修饰核糖体上的红霉素作用位点，也就是通过直接作用核糖体上的红霉素作用就是通过直接作用核糖体上的红霉素作用位点来影响红霉素抗菌作用，这种直接作位点来影响红霉素抗菌作用，这种直接作用方式既可以通过突变作用位点的碱基及用方式既可以通过突变作用位点的碱基及蛋白来完成；蛋白来完成；也可以通过产生一种抗性短肽直接将红霉也可以通过产生一种抗性短肽直接将红霉素从核糖体的结合位点上替代下来。素从核糖体的结合位点上替代下来

27、。1 1、核糖体大亚基的、核糖体大亚基的23SrRNA 23SrRNA 碱基突变产生的抗性碱基突变产生的抗性 核糖体大亚基的核糖体大亚基的23 SrRNA 23 SrRNA 碱基突变引起红霉碱基突变引起红霉素耐药性的报道很多，主要集中在结构域素耐药性的报道很多，主要集中在结构域和和结构域结构域V V两个位置上发生突变；结构域两个位置上发生突变；结构域V V的碱基的碱基突变主要在突变主要在G2057G2057、A2058A2058、A2059A2059、C2611C2611位置位置上：上：由于由于G2057G2057C2611C2611碱基对既能稳定核糖体碱基对既能稳定核糖体23S rRNA23

28、S rRNA的三级结构，又是红霉素在结构域上的三级结构，又是红霉素在结构域上的结合位点。的结合位点。所以由所以由G2057G2057、C2611C2611碱基突变引起的碱基突变引起的2057205726112611碱基对破坏能导致组成型核糖体变化，造碱基对破坏能导致组成型核糖体变化，造成红霉素对核糖体亲和力降低，从而产生红霉成红霉素对核糖体亲和力降低，从而产生红霉素抗性。素抗性。肽酰转移酶环结构肽酰转移酶环结构 肽酰转移酶环及邻近碱基的改变对抗生素敏感性的影响肽酰转移酶环及邻近碱基的改变对抗生素敏感性的影响 2 2、甲基转移酶、甲基转移酶ErmErm家族催化的家族催化的A2058A2058甲基

29、化引起的抗性甲基化引起的抗性 最广泛的红霉素抗性产生及传播的机制是最广泛的红霉素抗性产生及传播的机制是通过在通过在A2058A2058的的N6N6上单甲基和双甲基化上单甲基和双甲基化来来降低红霉素与降低红霉素与RNARNA的亲和力而产生抗性，这的亲和力而产生抗性，这个修饰是由个修饰是由S-S-腺苷腺苷-L-L-甲硫氨酸（甲硫氨酸（AdoMetAdoMet）依赖的甲基转移酶依赖的甲基转移酶ErmErm家族催化的，家族催化的，ErmErm家家族成员的序列具有族成员的序列具有24.6%24.6%85%85%的同源性。的同源性。2 2、甲基转移酶、甲基转移酶ErmErm家族催化的家族催化的A2058A

30、2058甲基化引起的抗性甲基化引起的抗性 ErmErm机制是金黄色葡萄球菌产生红霉素抗性的主机制是金黄色葡萄球菌产生红霉素抗性的主要原因，金黄色葡萄球菌主要靠要原因，金黄色葡萄球菌主要靠ermAermA、ermBermB、ermCermC及及ermFermF这四个基因的产物来甲基化修饰碱基这四个基因的产物来甲基化修饰碱基而得到红霉素抗性的，这些红霉素抗性菌株可以而得到红霉素抗性的，这些红霉素抗性菌株可以分成两种类型：分成两种类型：一类是组成型抗性菌株，一类是组成型抗性菌株，其能在超过其能在超过100g/mL100g/mL的红霉素浓度下生长；的红霉素浓度下生长；另一类是诱导型抗性菌株，另一类是诱

31、导型抗性菌株，能在亚抑制单位的抗能在亚抑制单位的抗生素浓度诱导下对高浓度的红霉素形成抗性。这生素浓度诱导下对高浓度的红霉素形成抗性。这种诱导调节的作用机制可以用图来解释。种诱导调节的作用机制可以用图来解释。不不同同微微生生物物来来源源的的甲甲基基化化酶酶的的基基因因 3 3、核糖体大亚基上蛋白质突变引起的抗性、核糖体大亚基上蛋白质突变引起的抗性 核糖体蛋白质核糖体蛋白质L4L4和和L22L22突变能引起红霉素抗性，在突变能引起红霉素抗性，在大肠埃希氏菌和肺炎链球菌的抗性菌株中均发现大肠埃希氏菌和肺炎链球菌的抗性菌株中均发现这一现象。对这一现象。对L4L4和和L22L22蛋白突变所引起的抗性机制

32、蛋白突变所引起的抗性机制的解释是：的解释是：一是一是结合在结合在23S rRNA 23S rRNA 结构域结构域 I I上的上的L4L4和和L22L22突突变会造成整个变会造成整个23S rRNA23S rRNA的整体结构变化，从而影的整体结构变化，从而影响了红霉素作用的其它靶位点与红霉素的结合；响了红霉素作用的其它靶位点与红霉素的结合；二是二是L4L4和和L22L22突变降低了红霉素与核糖体的结合突变降低了红霉素与核糖体的结合作用，因为红霉素是通过结合在肽链释放隧道上作用，因为红霉素是通过结合在肽链释放隧道上L4L4和和L22L22形成的狭小门防位置，而促使肽链无法进形成的狭小门防位置，而促

33、使肽链无法进入才抑制蛋白合成的。入才抑制蛋白合成的。4 4、抗性短肽所引起的抗性、抗性短肽所引起的抗性 近来发现了一种新的红霉素抗性机制，是近来发现了一种新的红霉素抗性机制，是通过一些特殊的短肽与核糖体相互作用而通过一些特殊的短肽与核糖体相互作用而产生的。在大肠埃希氏菌中一些产生的。在大肠埃希氏菌中一些23S rRNA23S rRNA片段（均包含碱基片段（均包含碱基1233123313481348）的过量表）的过量表达能导致产生红霉素抗性的现象，这些片达能导致产生红霉素抗性的现象，这些片段称为段称为E-RNAE-RNA；经缺失分析发现其实只需有小片段（碱基经缺失分析发现其实只需有小片段（碱基1

34、235123512681268）的表达就足以提供红霉素的）的表达就足以提供红霉素的抗性了，这个片段称为抗性了，这个片段称为E-RNA34E-RNA34。二、细菌对链阳性菌素产生耐药性的作用机制二、细菌对链阳性菌素产生耐药性的作用机制 对链阳性菌素产生耐药性的问题首先在葡对链阳性菌素产生耐药性的问题首先在葡萄球菌中发现，其仅对链阳性菌素萄球菌中发现，其仅对链阳性菌素A A组分产组分产生耐药性生耐药性;葡萄球菌中有很多编码对链阳性菌素葡萄球菌中有很多编码对链阳性菌素A A产生产生耐药性的基因如，编码酰基转移酶的耐药性的基因如，编码酰基转移酶的vat(A)vat(A)、vat(B)vat(B)和和v

35、at(C)vat(C)；编码涉及到外；编码涉及到外泵系统的泵系统的ATPATP结合蛋白的结合蛋白的vga(A)vga(A)和和vga(B)vga(B)。二、细菌对链阳性菌素产生耐药性的作用机制二、细菌对链阳性菌素产生耐药性的作用机制n在肠球菌中，粪肠球菌对链阳性菌素在肠球菌中，粪肠球菌对链阳性菌素A A和和B B表现为天然抗性，而分离的大多数屎肠球表现为天然抗性，而分离的大多数屎肠球菌对其是敏感的菌对其是敏感的;n在对链阳性菌素在对链阳性菌素A A和和B B产生耐药性的粪肠球产生耐药性的粪肠球菌中分离到了菌中分离到了satAsatA和和satGsatG两个编码酰基转两个编码酰基转移酶的基因，现

36、在已经分别重新命名为移酶的基因，现在已经分别重新命名为vat(D)vat(D)和和vat(E)vat(E)。链阳性菌素链阳性菌素A A衍生物达福霉素被钝化酶衍生物达福霉素被钝化酶（酰化酶）修饰的位点（酰化酶）修饰的位点 链阳性菌素链阳性菌素B B衍生物喹奴普丁被钝化酶衍生物喹奴普丁被钝化酶（裂合酶）（裂合酶）修饰的作用位点修饰的作用位点 VgbVgb裂合酶最小底物的结构裂合酶最小底物的结构 三、细菌对林可霉素产生耐药性的作用机制三、细菌对林可霉素产生耐药性的作用机制 在在这两种细菌中，通过钝化酶的作用使抗这两种细菌中，通过钝化酶的作用使抗生素分子中的位核苷酰化成为生素分子中的位核苷酰化成为4

37、4（5-5-核核糖核苷）糖核苷）林可霉素或氯林可霉素（如图所林可霉素或氯林可霉素（如图所示），这与在链霉菌中发现的钝化机制不示），这与在链霉菌中发现的钝化机制不同。同。细菌对林可霉素产生耐药性的作用机制细菌对林可霉素产生耐药性的作用机制NNNNNCH2OHHOOO POOHOOSOHOHNH2CH312345CONHCH2NH2CH2CCH3CHHCCH3RAMPR=OH林可霉素R=CL克林霉素第四节第四节 新型大环内酯类抗生素的研究开发新型大环内酯类抗生素的研究开发新型大环内酯类抗生素的研究开发新型大环内酯类抗生素的研究开发OOOOOHOOHOH16891112EM-AOOHOMeONMe2

38、HO423*8-F(氟红霉素)8-OH6-O-甲基(克拉红霉素)*3-C=O 4-OSO2-R 4=O,4=NOH,4-NH-R*4-H,*4-O-R,*4-OCO-NH24-OCO-R 9-氨基乙叉(地红霉素)9=NOH,9=N-NH2,9-NH2 9-NH-Ts,*9-NRR,*9=NO-R*9-SH,*9-deoxo*9-deoxo-aza-homo (阿齐红霉素)9=NO-MEM(罗红霉素)*translactonization (产物)11,12-acetal11,12-carbonate (Davercin)*11-O-R,*11=O *11,12-carbamate*9,11-o

39、r 11,12-methylene *11-NH2-6,9-epopxy *12-O-R *12-carbamate *14-OH *21-OH *21-NMe2*6-OCONH2*6-OAc,*6-deoxy2-propionate 3-lauryl sulfate2-ethyl succinate *2-acetate 3-stearate (Acistrate)*2-O-TMS3-stearate 2-NMe2 3-R3-lactobionate*3-cysteine salt (Stinoprate)3-NMe-R,NMe2R-X(*Motilide,EM 523)4-OH后于克拉红霉

40、素CH3OOH3CNCH3CH3H3COHCH3OHH3COHOOOCH3ONCH3H3CCH3HOOOCH3OOHCH3H3CONHH3CH3CCH3OOCH3OOHCH3OHH3CH3CONCH3H3CCH3OHOOOOCH3OHCH3CH3OH3CO 罗红霉素罗红霉素 地红霉素地红霉素OHH3COH3COHOCH3CH3H3CCH3OCH3OOOH3COOCH3CH3OHCH3OHONCH3H3CCH3克拉红霉素克拉红霉素 氟红霉素氟红霉素NOH3COHOHH3COCH3CH3H3CCH3OHCH3H3COCH3NH3CCH3OHOOOCH3OCH3OHCH3阿齐红霉素阿齐红霉素OOH3

41、COH3COHOHCH3HCOONCH3H3CCH3HOOOOOCH3CH3OCH3OOCH3罗他霉素罗他霉素 OOCH3OOH3COOH3COHOCH3OOOCH3OCH3ONCH3HCOOCH3H3CCH3CH3OCH3O乙酰麦迪霉素乙酰麦迪霉素新大环内酯抗生素特征比较新大环内酯抗生素特征比较 泰利霉素和其它一些抗菌药物的抗肺炎支原体活性比较泰利霉素和其它一些抗菌药物的抗肺炎支原体活性比较泰利霉素的化学结构泰利霉素的化学结构和红霉素对立克次氏体、巴尔通氏体和伯氏考克氏体的和红霉素对立克次氏体、巴尔通氏体和伯氏考克氏体的MICsMICs比较比较Cethromycin的化学结构的化学结构Cet

42、hromycinCethromycin与其它与其它5 5种抗菌药物对种抗菌药物对2020株肺炎衣原体分离株的体外活性株肺炎衣原体分离株的体外活性EA-0769EA-0769的化学结构的化学结构第五节第五节 大环内酯类抗生素的拓宽应用研究大环内酯类抗生素的拓宽应用研究大环内酯类抗生素的拓宽应用研究大环内酯类抗生素的拓宽应用研究 1 1、支气管哮喘；、支气管哮喘；2 2、肺囊性纤维症、肺囊性纤维症(DPB)(DPB)；3 3、肺炎衣原体感染、肺炎衣原体感染；4 4、促进胃排空、促进胃排空；5 5、恶性胸水、恶性胸水；6、抗血管生成；7 7、铜绿假单孢菌感染、铜绿假单孢菌感染；8 8、其它、其它。EM-574、EM523及其类似物的化学结构及其类似物的化学结构EM-574EM-574、EM523EM523及其类似物的药理学活性及其类似物的药理学活性 当前大环内酯类抗生素结构改造的研究方向当前大环内酯类抗生素结构改造的研究方向(1)继续修饰红霉素化学结构；继续修饰红霉素化学结构；(2)寻找具有抗菌特点的新大环内酯；寻找具有抗菌特点的新大环内酯；(3)探索具有抗菌活性以外其他生理活性的物探索具有抗菌活性以外其他生理活性的物质；质；(4)开辟新用途。开辟新用途。谢谢谢谢感谢亲观看此幻灯片，此课件部分内容来源于网络，如有侵权请及时联系我们删除，谢谢配合！