免疫学-主要组织相容性复合体-课件.ppt

1、第十章第十章 主要组织相容性主要组织相容性复合体复合体（major histocompatibility complex,MHC)基本内容基本内容v概述概述vHLAHLA复合体的基因结构复合体的基因结构vHLAHLA复合体的遗传特点复合体的遗传特点vHLAHLA分子结构及其分布分子结构及其分布vHLAHLA分子与抗原肽的相互作用分子与抗原肽的相互作用vMHCMHC的生物学功能的生物学功能vHLAHLA与医学与医学 一、一、概述概述v2020世纪世纪4040年代已发现，小鼠近交系之间年代已发现，小鼠近交系之间皮肤移植物的排斥由分布在不同染色体皮肤移植物的排斥由分布在不同染色体上的多个基因决定上的

2、多个基因决定v代表个体特异性的同种抗原称为移植抗代表个体特异性的同种抗原称为移植抗原或组织相容性抗原原或组织相容性抗原v机体参与排斥反应的抗原系统很多，其机体参与排斥反应的抗原系统很多，其中能引起强而迅速排斥反应的抗原被称中能引起强而迅速排斥反应的抗原被称为主要组织相容性抗原（为主要组织相容性抗原（MHCMHC分子）分子）基本概念：基本概念：vMHC：是脊椎动物某一染色体上编码主要组织是脊椎动物某一染色体上编码主要组织相容性抗原、控制免疫细胞间相互识别、调节相容性抗原、控制免疫细胞间相互识别、调节免疫应答的一组紧密连锁的基因群免疫应答的一组紧密连锁的基因群v小鼠的小鼠的MHCMHC：H-2H-

3、2v人的人的MHCMHC：HLAHLAv概念区分：概念区分：MHCMHC、H-2H-2复合体、复合体、HLAHLA复合体复合体基因基因 MHCMHC分子、分子、H-2H-2分子、分子、HLAHLA分子分子抗原抗原 小鼠的小鼠的MHCMHC：H-2H-2复合体复合体v位于小鼠的第位于小鼠的第1717对染色体对染色体v由由类、类、类、类、类基因组成类基因组成v类和类和类基因参与免疫应答的遗传调控类基因参与免疫应答的遗传调控v类基因编码补体成分和炎症相关的免疫类基因编码补体成分和炎症相关的免疫分子分子v通常所说为通常所说为MHCMHC类和类和MHCMHC类基因类基因 人的人的MHCMHC：HLAHL

4、A复合体复合体vHLAHLA（human leukocyte antigen):human leukocyte antigen):最初在人最初在人的白细胞上发现的的白细胞上发现的vHLA：即人类白细胞抗原即人类白细胞抗原，是人的是人的MHCMHC，位于，位于第第6 6号染色体短臂上的一群紧密连锁的基因群，号染色体短臂上的一群紧密连锁的基因群，其编码产物参与免疫应答和免疫调控其编码产物参与免疫应答和免疫调控 HLA抗原的分子结构抗原的分子结构vHLAHLA基因复合体位于人基因复合体位于人6p21.316p21.31v由由HLAHLA类、类、类、类、类基因组成类基因组成vHLA-IHLA-I类基因

5、集中在远离着丝点的一端，包括类基因集中在远离着丝点的一端，包括B B、C C、A A三个座位（经典基因）三个座位（经典基因）vHLAIIHLAII类基因在复合体中位于近着丝点一端，类基因在复合体中位于近着丝点一端，由由DPDP、DQDQ、DRDR三个亚区组成三个亚区组成vHLAHLA类基因包括编码补体成分的基因和炎症类基因包括编码补体成分的基因和炎症相关基因相关基因二、二、HLAHLA复合体的基因结构复合体的基因结构命名原则命名原则v星号星号*前为基因座位，星号后为等位基因：前为基因座位，星号后为等位基因：HLA-DRB1HLA-DRB1*11021102，1111为主型，为主型，0202为等

6、位基因序号为等位基因序号vHLA-AHLA-A、B B、C C、DRDR、DQDQ抗原特异性用血清学技术抗原特异性用血清学技术检测，检测，HLA-DwHLA-Dw特异性用混合淋巴细胞培养技术特异性用混合淋巴细胞培养技术检测，检测，DwDw代表了激发同种异体淋巴细胞增殖的代表了激发同种异体淋巴细胞增殖的淋巴细胞激活决定基（淋巴细胞激活决定基（LADLAD）（一）（一）HLAHLA类基因类基因v经典的经典的HLAHLA类基因类基因：HLA-AHLA-A、HLA-BHLA-B、HLA-CHLA-C三个基因座位，参与内源性抗原的递呈和免三个基因座位，参与内源性抗原的递呈和免疫调控疫调控v非经典的非经典

7、的HLAHLA类基因：类基因：HLA-EHLA-E、HLA-FHLA-F、HLA-HLA-G G等基因座位，参与免疫调控等基因座位，参与免疫调控vMHCMHC类链相关基因（类链相关基因（MICMIC）：功能基因和假）：功能基因和假基因基因（二）（二）HLAIIHLAII类基因类基因v经典的经典的HLAIIHLAII类基因：类基因：HLA-DPHLA-DP、HLA-DQHLA-DQ、HLA-DRHLA-DR亚区亚区，参与外源性抗原的递呈和免疫调控，参与外源性抗原的递呈和免疫调控v抗原加工相关基因：抗原加工相关基因：HLA-DMHLA-DM：HLA-DMA/DMB-HLA-DMA/DMB-正调作用

8、正调作用 HLA-DOHLA-DO：HLA-DOA/DOB-HLA-DOA/DOB-负调作用负调作用 TAPTAP基因基因 LMPLMP基因基因参与内源性抗原的加工参与内源性抗原的加工 vTAP（transporter associated with transporter associated with antigen processing)antigen processing)：编码抗原加工相关转：编码抗原加工相关转运体。运体。位于内质网膜上，参与对内源性抗原位于内质网膜上，参与对内源性抗原的转运，使其进入内质网腔的转运，使其进入内质网腔vLMP（low molecular weight

9、peptide)low molecular weight peptide)：低分子量多肽基因包括低分子量多肽基因包括LMP2LMP2、LMP7LMP7座位编码座位编码蛋白酶蛋白酶LMP2LMP2和和LMP7LMP7，是免疫蛋白酶体的组成，是免疫蛋白酶体的组成成分，参与内源性抗原的加工、酶解成分，参与内源性抗原的加工、酶解 vHLA-DMHLA-DM基因基因：包括：包括DMADMA、DMBDMB座位，产物参与座位，产物参与APCAPC对外源性抗原的加工提呈，帮助溶酶体中对外源性抗原的加工提呈，帮助溶酶体中的抗原片段进入的抗原片段进入MHC IIMHC II类分子的抗原结合槽类分子的抗原结合槽vH

10、LA-DOHLA-DO基因基因：包括：包括DOADOA、DOBDOB座位，编码的座位，编码的DODO分子是分子是DMDM功能的负向调节蛋白功能的负向调节蛋白（三）（三）HLA HLA 类基因类基因v中央区基因：位于中央区基因：位于HLAHLA类和类和类基因之间类基因之间v补体基因和炎症相关基因补体基因和炎症相关基因三、三、HLAHLA复合体的遗传特征复合体的遗传特征v从遗传水平上调控免疫应答功能从遗传水平上调控免疫应答功能v单元型遗传单元型遗传v共显性遗传共显性遗传v多态性多态性v连锁不平衡连锁不平衡单元型遗传（单元型遗传（haplotypeshaplotypes)v单元型单元型：紧密连锁在一

11、条染色体上的：紧密连锁在一条染色体上的HLAHLA各各位点的基因组合位点的基因组合vHLAHLA单元型作为一个单位遗传给下一代单元型作为一个单位遗传给下一代v基因型基因型：HLAHLA基因在体细胞两条染色体上的基因在体细胞两条染色体上的组合组合vHLA HLA 单元型终生不变，可作为个体的遗传单元型终生不变，可作为个体的遗传标志标志 共显性遗传共显性遗传vHLAHLA基因均为显性基因，都能编码相应的分子基因均为显性基因，都能编码相应的分子v位于一对同源染色体上对应位置的一对基因位于一对同源染色体上对应位置的一对基因称为等位基因称为等位基因v每对等位基因都能转录、翻译成抗原，共同每对等位基因都能

12、转录、翻译成抗原，共同表达于细胞膜上表达于细胞膜上多态性现象（多态性现象（polymorphismpolymorphism）v多态性多态性：是指在一随机婚配的群体中，染色：是指在一随机婚配的群体中，染色体同一基因座位有两种以上基因型，即可能体同一基因座位有两种以上基因型，即可能编码两种以上的产物编码两种以上的产物v即指群体中不同个体在等位基因拥有状态上即指群体中不同个体在等位基因拥有状态上存在差别存在差别v一般认为，一般认为，HLAHLA复合体通过基因突变、基因重复合体通过基因突变、基因重组、基因转换等机制可导致其基因结构发生组、基因转换等机制可导致其基因结构发生变异，这是变异，这是HLAHL

13、A多态性产生的基础多态性产生的基础 连锁不平衡连锁不平衡（linkage disequilibrium)linkage disequilibrium)v由于由于HLAHLA复合体的各座位是紧密连锁的，若各座位复合体的各座位是紧密连锁的，若各座位的等位基因随机组合构成单元型，则某一单元型别的等位基因随机组合构成单元型，则某一单元型别的出现频率应等于组成该单元各基因频率的乘积的出现频率应等于组成该单元各基因频率的乘积v分属两个或两个以上基因座位的等位基因，同时出分属两个或两个以上基因座位的等位基因，同时出现在一条染色体上的几率高于随机出现的频率现在一条染色体上的几率高于随机出现的频率v某些基因比其

14、他基因能更多或更少地连锁在一起，某些基因比其他基因能更多或更少地连锁在一起，从而出现连锁不平衡从而出现连锁不平衡四、四、HLAHLA分子的结构及其分布分子的结构及其分布vHLA HLA 类分子类分子vHLA HLA 类分子类分子 （一）（一）HLA HLA 类分子类分子vHLA-IHLA-I类分子由类分子由链和链和2m2m非共价结合组成非共价结合组成v分为胞外区、跨膜区和胞内区分为胞外区、跨膜区和胞内区v链的胞外区有链的胞外区有1 1、22、33三个结构域三个结构域v1 1 和和22组成肽结合区（结合抗原肽）组成肽结合区（结合抗原肽）v33和和2m2m组成免疫球蛋白样区组成免疫球蛋白样区v33

15、和和T T细胞表面的细胞表面的CD8CD8分子结合分子结合 v抗原是由抗原是由HLA-AHLA-A、B B、C C基因编码的基因编码的链与链与22微球蛋白非共价键结合的糖蛋白微球蛋白非共价键结合的糖蛋白v类抗原分子顶部类抗原分子顶部11和和22区组成的抗原肽区组成的抗原肽结合区呈沟槽状结构，结合区呈沟槽状结构，11和和22区各含区各含4 4股股片层和片层和1 1个个螺旋，呈对称排列而连接成一个螺旋，呈对称排列而连接成一个沟槽，沟槽，片层组成槽底，其两侧由片层组成槽底，其两侧由螺旋组螺旋组成。成。33为为T T细胞细胞CDCD8 8分子的识别部位分子的识别部位MHC I类分子的氨基酸变化频率类分

16、子的氨基酸变化频率抗原结合槽（抗原结合槽（antigen binding cleft)antigen binding cleft)v由由11和和22结构域组成的肽结合区结构域组成的肽结合区v结合、递呈内源性抗原肽给结合、递呈内源性抗原肽给CD8CD8+T T细胞细胞v由由2 2个个螺旋和螺旋和8 8个个片层组成片层组成v两端呈封闭状态两端呈封闭状态v容纳容纳8 81111个氨基酸残基组成的抗原肽个氨基酸残基组成的抗原肽v多态性区：决定多态性区：决定HLAHLA类分子多态性的主要类分子多态性的主要部位部位 分布特点分布特点：v膜型膜型：广泛分布于各组织有核细胞及血小板：广泛分布于各组织有核细胞及

17、血小板和网织红细胞的表面，以外周血白细胞和脾、和网织红细胞的表面，以外周血白细胞和脾、淋巴结、胸腺细胞的抗原量最为丰富，其次淋巴结、胸腺细胞的抗原量最为丰富，其次为肝、肺、肾和皮肤组织，主动脉、肌肉和为肝、肺、肾和皮肤组织，主动脉、肌肉和神经组织中抗原量最少神经组织中抗原量最少v神经细胞、成熟的红细胞和滋养层细胞表面神经细胞、成熟的红细胞和滋养层细胞表面没有表达没有表达v可溶性形式可溶性形式：血清、尿液等：血清、尿液等（二）（二）HLA HLA 类分子类分子vHLA-IIHLA-II类分子由类分子由链和链和链组成的异源二聚体链组成的异源二聚体（糖蛋白）（糖蛋白）v分为胞外区、跨膜区和胞内区分为

18、胞外区、跨膜区和胞内区v胞外区各有两个结构域（胞外区各有两个结构域（1/21/2、1/21/2）v11和和11组成肽结合区（结合抗原肽）组成肽结合区（结合抗原肽）v22和和22组成免疫球蛋白样区组成免疫球蛋白样区v22和和T T细胞表面的细胞表面的CD4CD4分子结合分子结合 v类抗原由类抗原由基因编码基因编码v类基因编码的类基因编码的链和链和链非共价键连接的糖蛋白链非共价键连接的糖蛋白 v链和链和链在内质网分别合成后，很快与第链在内质网分别合成后，很快与第3 3条链条链 链结合成链结合成复合体，当复合体到达内体溶复合体，当复合体到达内体溶酶体结构，酶体结构，链解离、降解。链解离、降解。链的存

19、在使链的存在使、链不能与其他蛋白结合，协助链不能与其他蛋白结合，协助复合体转运到内复合体转运到内体体/溶酶体结构溶酶体结构v11和和11区各自盘绕成一个区各自盘绕成一个螺旋和螺旋和片层构成沟片层构成沟槽的一个侧壁和半个底面。槽的一个侧壁和半个底面。22为为T T细胞细胞CDCD4 4分子的识分子的识别部位别部位HLA 类抗原类抗原 MHC II类分子的氨基酸变化频率类分子的氨基酸变化频率 抗原结合槽（抗原结合槽（antigen binding cleft)antigen binding cleft)v1 1 和和11结构域组成的肽结合区结构域组成的肽结合区v结合、递呈外源性抗原肽给结合、递呈外

20、源性抗原肽给CD4CD4+T T细胞细胞v由由2 2个个螺旋和螺旋和8 8个个片层组成片层组成v两端呈开放结构两端呈开放结构v容纳容纳10103030个氨基酸残基组成的多肽个氨基酸残基组成的多肽v多态性区：决定多态性区：决定HLA HLA 类分子多态性的主要类分子多态性的主要部位（部位（11）分布特点分布特点：v主要分布于主要分布于APCAPC细胞、胸腺上皮细胞和活化细胞、胸腺上皮细胞和活化的的T T细胞表面细胞表面v可溶性形式可溶性形式HLA I HLA I 和和HLAIIHLAII类分子结构比较类分子结构比较v肽链肽链v结构域结构域v抗原结合槽抗原结合槽v与与T T细胞细胞CDCD分子结合

21、分子结合v递呈抗原递呈抗原v分布分布五、五、HLAHLA分子与抗原肽的相互作用分子与抗原肽的相互作用vHLAHLA分子结构上的差异主要集中于分子结构上的差异主要集中于MHCMHC分子的分子的肽结合槽肽结合槽v特定的特定的HLAHLA分子可结合数种、数十种或更多的分子可结合数种、数十种或更多的不同抗原肽不同抗原肽v锚定位：抗原肽上能和锚定位：抗原肽上能和HLAHLA分子抗原结合槽相分子抗原结合槽相互作用的特定位点互作用的特定位点v锚定残基锚定残基抗原肽与抗原肽与HLAHLA分子相互作用的共同基序分子相互作用的共同基序v锚定残基相同的抗原肽可以与同一种锚定残基相同的抗原肽可以与同一种HLAHLA分

22、子分子结合结合v共同基序：一种共同基序：一种HLAHLA分子所能结合的不同抗原分子所能结合的不同抗原肽带有相同或相似的锚定位或锚定残基肽带有相同或相似的锚定位或锚定残基v一种型别的一种型别的HLAHLA分子可以结合多种不同特异性分子可以结合多种不同特异性的抗原肽的抗原肽 HLAHLA分子与抗原肽相互作用的特点分子与抗原肽相互作用的特点vMHCMHC限制性限制性：T T细胞只能识别由细胞只能识别由MHCMHC分子结合、分子结合、递呈的抗原肽递呈的抗原肽vHLAHLA分子与抗原肽的结合是选择性的、低特异分子与抗原肽的结合是选择性的、低特异性的性的 个体差异性：不同个体差异性：不同MHCMHC分子可

23、选择性地结合具有不同锚定分子可选择性地结合具有不同锚定位和锚定残基的肽段，导致不同位和锚定残基的肽段，导致不同MHCMHC基因产物提呈同一抗基因产物提呈同一抗原分子的不同表位，造成不同个体对同一抗原的应答在强原分子的不同表位，造成不同个体对同一抗原的应答在强度上出现差异。度上出现差异。包容性：一类包容性：一类MHCMHC分子识别一群带有特定共同基序的肽段。分子识别一群带有特定共同基序的肽段。组成共同基序的组成共同基序的X X氨基酸的可变性氨基酸的可变性v一种一种MHC MHC 分子结合多种抗原肽，活化多个抗原特异分子结合多种抗原肽，活化多个抗原特异T T细细胞克隆胞克隆v不同不同MHCMHC分

24、子结合的抗原肽，可拥有相似的共同基序分子结合的抗原肽，可拥有相似的共同基序 六、六、MHCMHC的生物学功能的生物学功能v加工、递呈抗原加工、递呈抗原v启动、调节免疫应答启动、调节免疫应答v诱导诱导T T细胞的成熟细胞的成熟-功能性功能性T T细胞库的形成细胞库的形成（T T细胞在胸腺内的分化成熟）细胞在胸腺内的分化成熟）v诱导同种免疫诱导同种免疫一、对蛋白质抗原的处理与加工一、对蛋白质抗原的处理与加工vHLA-IHLA-I类分子：内源性抗原的递呈分子类分子：内源性抗原的递呈分子vHLA-IIHLA-II类分子：外源性抗原的递呈分子类分子：外源性抗原的递呈分子 v v 二、启动、调节免疫应答二

25、、启动、调节免疫应答1.1.形成形成MHC-MHC-抗原肽抗原肽-TCR-TCR复合物，启动免疫应复合物，启动免疫应答答 在在TCRTCR特异性识别特异性识别APCAPC所提呈的抗原肽过程中所提呈的抗原肽过程中必必须同时识别与抗原肽结合成复合物的须同时识别与抗原肽结合成复合物的MHCMHC分子分子才能产生才能产生T T细胞激活的第一信号细胞激活的第一信号 2.MHC2.MHC限制性限制性：免疫细胞间相互作用时，除细胞受体识别免疫细胞间相互作用时，除细胞受体识别相应抗原决定簇外，细胞间还必须识别相相应抗原决定簇外，细胞间还必须识别相应的应的MHCMHC分子分子 3.MHC3.MHC分子是分子是T

26、 T细胞活化的协同刺激分子细胞活化的协同刺激分子v CD4-CD4-MHCIIMHCIIv CD8-CD8-MHCIMHCI v 4.4.调节免疫应答强弱调节免疫应答强弱 v三、参与三、参与T T细胞的分化细胞的分化(T(T在胸腺内的选择在胸腺内的选择)阳性选择过程阳性选择过程 阴性选择过程阴性选择过程v四、诱导同种免疫应答四、诱导同种免疫应答 HLAHLA在同种移植免疫反应中既是免疫在同种移植免疫反应中既是免疫 原，又是靶抗原原，又是靶抗原 NKNK细胞的杀伤机制细胞的杀伤机制vADCCvKAR、KIR 七、七、HLAHLA与临床医学与临床医学vHLAHLA与器官移植与器官移植vHLAHLA与疾病的关联与疾病的关联vHLAHLA与亲子鉴定和法医学与亲子鉴定和法医学 小小 结结v概述：概述：MHCMHC，HLAHLAvHLAHLA复合体的基因结构复合体的基因结构vHLAHLA复合体的遗传特点复合体的遗传特点vHLAHLA分子结构及其分布分子结构及其分布vHLAHLA分子与抗原肽的相互作用分子与抗原肽的相互作用vMHCMHC的生物学功能的生物学功能vHLAHLA与医学与医学