低钾血症与钾缺乏治疗新进展-课件.ppt

1、低钾血症与钾缺乏治疗新进展住院患者的低钾血症发生率约为20%,其中最常见原因为胃肠道疾病及手术。尽管低钾血症中多数患者的血钾水平都在3.03.5 mmol/L之间,但仍有近25%的患者血钾低于3.0 mmol/L。-2-n消化系统疾病引起低钾血症的因素肝性脑病肝肾综合征昏迷的患者消化道梗阻频繁呕吐严重腹泻，长期腹泻使用泻药胃肠引流因此低钾血症成为临床非常常见的病理改变。缺钾症与细胞内钾缺失l机体失钾时，动员细胞内钾这一“巨大的钾贮存池”，释放钾进入血循环池与组织间隙池以阻止血钾降低，细胞内钾外移达到 100-200mmol时血钾浓度才开始降低。l血钾从血钾从4.5mmol/L 4.5mmol/

2、L 降低到降低到3.5mmol/L3.5mmol/L，细，细 胞外液缺钾胞外液缺钾16mmol16mmol，机体总缺钾量已达，机体总缺钾量已达 300mmol 300mmol（主要为细胞内钾缺失），占（主要为细胞内钾缺失），占 机体总贮存量的机体总贮存量的8-10%8-10%。K K+NaNa+-K-K+ATPATP酶ATPATP依赖性K K+通道K K+H H+K K+NaNa+ATPATP-3-细胞内缺钾可增加患者乳酸酸中毒风险，是细胞损害的原因之一。钾缺乏对细胞代谢的影响：钾缺乏对细胞代谢的影响：在体和离体动物实验证明：缺钾可抑制糖原和蛋白质合成，对葡萄糖的耐量降低。低钾培养液可使兔脑片

3、有氧代谢转化为无氧代谢。-4-动物实验证明：动物实验证明：缺钾时细胞内外发生离子交换。即细胞内K+逸出而细胞外Na+和H+进入细胞。缺钾比较严重时，细胞内Na+和H+的积聚可达到足以影响酶活性的程度。有学者研究发现：有学者研究发现：细胞钾后造成细胞代谢障碍，导致大量自由脂肪酸及乳酸在细胞内堆积，使细胞膜的通透性增高，细胞内CK释放入血，使血清CK增高缺钾症治疗的首要目的：缺钾症治疗的首要目的：对于K+缺乏组织或即将进入K+缺乏状态的组织，使K+接近并进入组织细胞内或防止其从组织细胞内漏出。血清钾水平在4.0-3.5mmol/L是钾缺乏的信号。补钾治疗时，在血清钾显著上升前，钾耗竭的细胞必须重新

4、补足钾。应促进钾 从细胞外转移至细胞内,增加细胞膜N a+-K+-ATP酶的活力,促使细胞摄取钾,降低细胞对钠离子的通透性,使细胞发生超极化,由此促进钾在细胞内的被动蓄积力。-5-提高细胞内K+浓度，恢 复 细 胞 K+稳 态优化细胞能量代谢，提高细胞内ATP浓度抑制无氧酵解，缓解细胞酸中毒门冬氨酸钾-6-门冬氨酸盐的体内代谢；日本门冬氨酸盐研究会研究报告集I：24-27门冬氨酸钾小鼠腹腔注射后强制游泳实验；日本门冬氨酸盐研究会研究报告集I：191-196红细胞对钾的吸收对比试验；日本门冬氨酸盐研究会研究报告集I：191-196放射性门冬氨酸铷的血中动态研究；日本门冬氨酸盐研究会研究报告集II

5、：23-25细胞内阳离子的补充；麻醉师（德国），（1987），36（1），26-23静脉给钾引起的体内电解质变化 日本临床与研究 第47卷门冬氨酸钾(Potassium aspartate,PA)是一种钾离子补充剂，在临床广泛使用。门冬氨酸钾的药效既有钾离子的作用，又有门冬氨酸的生化作用，两者协同增效。门冬氨酸钾是目前国际公认的唯一理想的能量型补钾制剂：安全性高，可以大剂量给药；细胞内K+的保有量高；K+容易迅速被细胞摄取利用。l门冬氨酸钾是新型的能量型补钾制剂:研究证实门冬氨酸对细胞的亲和力很强，可作为钾离子的载体（与Na+依赖性谷氨酸转运体系有关）并为钠钾泵提供能量，使K+迅速转运至细胞内

6、，提高细胞内K+浓度。与氯化钾等无机盐相比，在体内的行为有明显差异-7-门冬氨酸对K+的主动转运认为与Na+依赖型谷氨酸转运系统（XAG）有关K K+NaNa+-K-K+ATPATP酶ATPATP依赖性K K+通道细胞损伤细胞内钾离子浓度血钾浓度C CB Ba ab bK K+H H+K K+N Na a+ASP-KASP-K+A AATPATPK+的跨膜转运是机体防止高钾血症的主要机制。门冬氨酸钾：优化细胞能量代谢-同时作用于胞浆与线粒体l胞浆内-通过恢复细胞浆内钾浓度，活化相应酶系，促进丙酮酸向乙酰辅酶A转化 降低氧耗、抑制酸中毒l线粒体内-门冬氨酸提升线粒体琥铂酸脱氢酶和细胞色素氧化酶的

7、活性，促进三羧酸循环及底物水平磷酸化，增加ATP生成,并节约氧耗。门冬氨酸钾氧化磷酸化三羧酸循环ADP+Pi乙酰CoACoA葡萄糖丙酮酸2HCO2ATPO2 H2O线粒体内胞浆内乳酸提高细胞内钾离子浓度草酰乙酸-8-门冬氨酸钾：能够提高肝细胞摄取、转化和排泄胆红素，降低转氨酶，并提高对血氨的解毒能力门冬门冬氨酸氨酸门冬氨酸参与尿素循环，并为尿素合成提供能量-9-门冬氨酸钾：参与细胞内氨基酸与核酸的合成，加速受损细胞的自我修复和再生过程。门冬氨酸 谷氨酸 谷氨酰胺 谷胱甘肽嘌呤碱结构嘌呤碱结构嘧啶碱结构嘧啶碱结构CO2CN NCNCCCNC甲酰基谷氨酰氨甲酰基甘氨酸门冬氨酸特异性提供氨基甲酰磷酸

8、NCN NC CC CC C腺嘌呤A、鸟嘌呤G胞嘧啶C、胸腺嘧啶T门冬氨酸钾参与细胞内氨基酸与核酸的合成，促进细胞三羧酸循环，优化细胞能量代谢，加速受损细胞的自我修复和再生过程。-10-门冬氨酸钾最新实验研究门冬氨酸钾最新实验研究门冬氨酸钾注射液与全静脉营养输液的配伍稳定性考察中国医科大学附属第一医院配液中心徐雅洁教授（投稿中）-12 -方法：将配制好的各个处方溶液在室温及4下放置48h，分别于0、4、8、12、24、28、48h取样，观察外观并测定其pH值、渗透压及粒径分布的变化情况。l配制处方：参照医院静脉药物配置中心常用的TPN处方拟定6组配方进行实验，每组处方中平行4个处方，分别为原处

9、方、等离子浓度的门冬氨酸钾处方、门冬氨酸钾最大量处方*1和氯化钾正常量门冬氨酸钾最大量处方*2，6组配制处方详见表1。第一组第二组第三组第四组第五组第六组复方氨基酸（18AA）注射液500ml500ml500ml500ml20%中长链脂肪乳注射液400ml250ml250ml250ml结构脂肪乳注射液250ml脂肪乳氨基酸葡萄糖注射液1440ml氨基酸葡萄糖注射液1000ml10%葡萄糖注射液500ml1000ml1000ml50%葡萄糖注射液300ml0.9%氯化钠注射液500ml10%氯化钠注射液10ml50ml氯化钾注射液40ml30ml30ml30ml40ml40ml葡萄糖酸钙注射液1

10、0ml10ml10ml10ml10ml30ml硫酸镁注射液2.5ml10ml2.5ml2.5ml脂溶性维生素注射液10ml10ml10ml10ml注射用水溶性维生素1amp1amp1amp2amp多种微量元素注射液10ml10ml10ml10ml注射用多种维生素（12）5ml甘油磷酸钠注射液10ml10ml10ml胰岛素注射液15iu15iu26iu26iu丙胺酰谷氨酰胺注射液100ml注：按照临床应用一价阳离子的总含量为130mmol/L计算1，*1为将氯化钾变成最大量的门冬氨酸钾，其他处方不变；*2为其他处方不变，加入最大量的门冬氨酸钾。测定方法：l室温和4下每组TPN液配制后分别于0、4

11、、8、12、24、28、48h取样，观察外观并测定其pH值、渗透压和粒径分布的变化情况。-14-结 果：l溶液外观：六组实验中分别配制的TPN在4下放置48h溶液稳定，肉眼未见破乳、沉淀、变色等变化，室温下的样品在28h溶液稳定，但在48h处方1、3、4出现微量油滴。lpH值：各组TPN处方的pH值均为5.86.2，室温及4下放置48h均无明显变化。l渗透压：照中国药典方法测定，各组处方渗透压在室温及4下放置48h均无明显变化。l粒径分布和平均粒径：取表1中各组TPN样品，用纯净水稀释后用粒径分析仪测定粒径分布，每个样品测定两次，考察平均粒径变化。结果随着时间的延长，平均粒径无明显变化，均在合

12、格范围内。-15-讨 论l 门冬氨酸钾注射液在临床上作为电解质补充剂，用于各种原因引起的低钾血症。l目前，临床上最常用于补钾的制剂为氯化钾，门冬氨酸钾为有机钾，与氯化钾相比不含氯离子，对机体内氯离子平衡无干扰，可用来解决高氯的低钾血症病人的补钾问题。l门冬氨酸钾在人体内具有跨细胞膜主动转运能力，直接补充细胞内钾，提高了药品的临床疗效，降低了副作用。-16-门冬氨酸钾对肝细胞内钾离子浓度变化及细胞膜Na+-K+-ATP酶活性的影响上海交通大学附属第一人民医院消化科上海交通大学医学院附属仁济医院消化科上海南京军区肝病中心发表于2012年4月第17卷第4期肝脏杂志后续研究国内已完成，现国际投稿翻译中

13、德国部分研究进行中本课题由国家科技部“十二五”科技重大专项基金资助：No.2012ZX09401-004曾民德教授、陆伦根教授、陈成伟将军曾民德、陆伦根等：门冬氨酸钾对肝细胞内钾离子浓度变化及细胞膜Na+K+-ATP酶活性的影响，肝脏 2012年 4月 第17卷 第4期 论著-17-门冬氨酸钾明显促进K+进入细胞内，门冬氨酸钾组人和大鼠细胞内K+浓度均比空白组及KCL组升高（P005)人和大鼠肝细胞内钾离子浓度测定结果人和大鼠肝细胞内钾离子浓度测定结果-18-门冬氨酸钾对细胞膜Na+-K+-ATP酶活性有明显的促进效应，该酶活性的升高显然与门冬氨酸钾促进K+进入胞内和其成分门冬氨酸促进细胞内能

14、量代谢有关细胞株细胞株 空白组空白组 KCl 24h KCl 24h 门门冬氨酸钾冬氨酸钾24h 24h KCl48h KCl48h 门门冬氨酸钾冬氨酸钾48h48h L02 0.890.27 0.980.29 1.031.03 0.31 0.31 1.2050.44 1.331.33 0.30.3 BRL 1.0710.23 1.0820.31 1.261.26 0.11 0.11 1.240.46 1.361.36 0.30.3门冬氨酸钾和氯化钾分别对两株细胞胞膜门冬氨酸钾和氯化钾分别对两株细胞胞膜NaNa+-K-K+-ATP-ATP酶活性的影响酶活性的影响-19-门冬氨酸钾促进K+进入细

15、胞内，门冬氨酸可通过内质网、线粒体发挥能量代谢作用及ATP补充，减轻了细胞内质网应激，抑制内质网相关性细胞凋亡。lL02细胞空白组、软脂酸处理组、门冬氨酸钾干预组图片l图中软脂酸处理组24h时可见大量漂浮的死细胞，48h时已贴壁细胞呈斑片状死亡，软脂酸+门冬氨酸钾处理组在同时间点细胞死亡相对减少。显微镜观察显微镜观察L02细胞超微结构细胞超微结构-20-国内多中心临床研究国内多中心临床研究茅益民等 门冬氨酸钾注射液治疗低钾血症的临床研究 中国实用内科杂志 2009,2,29(2),165-167二期临床，门冬氨酸钾注射液治疗各种原因引起的低钾血症的多中心临床研究 本研究显示：门冬氨酸钾能够有效

16、改善肝细胞损害所致的酶学改变，这种作用有可能与门冬氨酸建立和恢复正常的细胞稳态有关。治疗前后肝功能改善情况比较治疗前后肝功能改善情况比较 ALT(IU/L)AST(IU/L)SB(mmol/L)DSB(mmol/L)TP(g/L)ALT(IU/L)AST(IU/L)SB(mmol/L)DSB(mmol/L)TP(g/L)131.99131.99128.18 187.29128.18 187.29241.15 85.40241.15 85.40105.66 35.41105.66 35.4164.46 53.1164.46 53.116.816.81 代甲组代甲组治疗前治疗前 89.2289.2

17、265.82 81.9065.82 81.9075.71 69.8375.71 69.83123.82 29.23123.82 29.2371.03 58.2971.03 58.298.908.90代甲组代甲组治疗前治疗前 P值值P=0.0021 P=0.0001 P=0.0125 P=0.0117 P=0.0006-21-门冬氨酸钾注射液治疗价值：预防和治疗缺钾症的同时，改善细胞能量代谢、修复肝损害。作用于线粒体作用于线粒体水平，降低细胞耗氧，对缺血性和非缺血性肝损伤均水平，降低细胞耗氧，对缺血性和非缺血性肝损伤均有益有益n轻度缺钾（血钾3.0-3.5mmol/L左右，或长时间不能正常进食）

18、患者，每日需补钾 量30-40mmoln中度缺钾（血钾2.5-3.0mmol左右）患者，每日需钾量50-70mmol，n重度度缺钾（血钾2.5mmol）患者，每日需补钾量80-100mmol，n也可以按照公式计算补钾量：代甲（代甲（mlml）=（4.5-4.5-实测血浆实测血浆K K+浓度）浓度）体重（体重（kgkg）0.4 0.4采用静脉滴注：每500ml液体，可加入2支代甲，滴速每分钟不超过8ml也可采取微量泵大静脉泵入：推荐30ml门冬氨酸钾+20ml液体，3-5小时泵入对于特殊患者可通过鼻饲或口服可与大部分药物安全配伍代甲10ml/支，含门冬氨酸钾1.712g，含钾离子0.39g，10

19、mmol 10%氯化钾10ml/支，含氯化钾1g，含钾离子0.52g，13.3mmol4支门冬氨酸钾与3支KCl含钾量相当-22-门冬氨酸钾注射液与 门冬氨酸钾镁注射液的比较药品不良反应信息通报（第50期）警惕门冬氨酸钾镁注射剂的严重过敏反应 n国家药品不良反应监测中心病例报告数据库数据显示，门冬氨酸钾镁注射剂的安全性问题比较突出，严重过敏反应病例较多，主要不良反应表现为过敏性休克、过敏样反应、呼吸困难等。存在超适应症及超剂量用药现象。游离Mg2+过高易发生过敏反应，而且游离的Mg2+抑制NCX正向转运Ca2+的作用，加重因细胞内Ca2+超载而引起的损伤。相关建议相关建议门冬氨酸钾镁注射剂易发

20、生过敏反应。在给药期间应对患者密切观察，一旦出现过敏症状，则应立即停药或给予适当的救治措施。-23-含钾量不同门冬氨酸钾注射液 10ml含K+10mmol，有效成分全部为L-门冬氨酸钾，药理活性高于消旋体。门冬氨酸钾镁10ml含K+2.92mmol。由DL-门冬氨酸合成。文献报导 D-门冬氨酸钾具有神经毒作用，临床会引起副作用发生率的增加。临床应用最大安全使用剂量不同门冬氨酸钾注射液临床最大安全使用剂量是门冬氨酸钾镁注射液的17倍门冬氨酸钾镁作为钾离子、镁离子的复方制剂，其钾、镁离子的比例不符合人体生理需求（人体钾镁离子的比值为6:1），在使用其补钾时有可能造成患者的血浆镁离子增高，引起患者神

21、经肌肉系统症状：嗜睡、腱反射减弱或消失、肠麻痹以及呼吸功能抑制等一系列危险症状。门冬氨酸钾注射液与 门冬氨酸钾镁注射液的比较-24-与传统补钾制剂KCl的比较n虽然补充氯化钾是纠正低钾血症最常用的办法，但研究表明，在某些情况下，尽管持续低钾，补充的钾也会随尿排出，血钾并不升高。这是因为KClKCl为无机钾，只能补充细胞外钾只能补充细胞外钾。需要细胞膜钠钾泵的耗能转运，才能进入细胞。摄入的KClKCl约90%在4 h内可以从尿中排出。KClKCl与代谢性酸中毒与代谢性酸中毒：K+主要存在于细胞内,K+缺乏亦以细胞内为主,因此,在纠正钾缺失的过程中几乎所有的K+都存留在细胞内。输注KClKCl的净

22、效应是细胞外液的强阴离子(Cl(Cl-)潴留,而大部分强阳离子进入了细胞内。这使血浆和细胞外液的SD 下降，SD(为强离子差=强阳离子-强阴离子)降低引起代谢性酸中毒。n门冬氨酸钾注射液：门冬氨酸钾注射液：具有国家专利，能量型有机钾，优化细胞能量代谢，主动补充细胞内钾，消除细胞肿胀，逆转细胞损伤-25-KCl、门冬氨酸钾补钾效果比较（国外既往研究）给药后尿液中给药后尿液中K K+离子浓度的变化离子浓度的变化代甲组代甲组KClKCl组组注射前注射前 40min 80min 120min 160min40min 80min 120min 160min静脉给钾引起的体内电解质变化 日本临床与研究 第

23、47卷mmol/Kg/40/min耐受性试验测试最大致死剂量耐受性试验测试最大致死剂量结论：相同补钾量下，代钾的血浆钾波动性低于KCl，同时经肾脏以尿液形式的排出少于KCl，因此可以认为其对细胞体内钾的补充较KCl更加安全，有效。单位：mol/L细胞内补钾量=补充的钾量-血钾增加量-尿排泄的钾量-26-门冬氨酸钾注射液对医务人员及患者的益处l促进细胞外K+的跨膜转运，治疗过程中患者血钾波动小，不易发生高钾血症，安全性高。l血管刺激性降低，患者的耐受性提高。l门冬氨酸钾治疗缺钾症，给药过程中经肾脏排出的钾较少，机体K+保有量高，缩短治疗周期，l能够进入线粒体，促进三羧酸循环与鸟氨酸循环，具有改善

24、细胞代谢的作用，促进患者康复。l门冬氨酸钾在体内药代动力学研究：不影响细胞外强离子差，预防代谢性酸中毒的发生。l不含有Cl-、Mg2+，因此不发生高氯血症及高镁血症，提高了输液安全，提高了医疗质量，减少医患矛盾。l为水针制剂，临床使用方便。-27-感谢各位专家、老师长期以来对药联制药及门冬氨酸钾注射液的支持！门冬氨酸钾注射液的相关研究仍在进行中，我们将陆续向各位专家、老师介绍。通通 用用 名名：门冬氨酸钾注射液商商 品品 名名：代甲英英 文文 名名：potassium aspartate injection规规 格格：10ml：1.712g；相当于K+10mmol包包 装装：6支/盒国内独家上市。国内独家上市。3.1类新药为为L-L-门冬氨酸钾门冬氨酸钾，文献报告 D-门冬氨酸钾具有神经毒作用，临床会引起副作用发生率的增加。2011年东北三省首家通过国家新版CGMP认证。辽宁药联制药有限公司辽宁药联制药有限公司本溪药都厂区鸟瞰图-28-