他克莫司治疗肾病综合征优势课件.ppt

1、 他克莫司在肾脏病中的应用进展他克莫司在肾脏病中的应用进展刘丽秋刘丽秋青岛大学医学院附属医院青岛大学医学院附属医院 原发性原发性MCDMCD治疗流程治疗流程Cattran DC,Kidney International(2007)72,14291447原发性微小病变原发性微小病变全剂量激素全剂量激素存在激素禁忌症存在激素禁忌症CsA缓解缓解持续缓解持续缓解逐步减量逐步减量至完全停药至完全停药抵抗或毒性抵抗或毒性依赖依赖重复活检重复活检多次复发多次复发CTX（12周）周）若无效若无效重复激素重复激素3-8周无效周无效CsA缓解缓解维持约维持约2年年逐步减量逐步减量重复活检重复活检(12-18月月

2、)抵抗（抵抗（6月以上）月以上）考虑其它免疫抑制剂考虑其它免疫抑制剂如如MPAINSINS对激素治疗的反应对激素治疗的反应ReferenceNCRPRFailureMiyata.et al3214（44）4（12）14（44）Pei et al187（39）011（61）Banfi et al5936（61）023（39）Agarwal et al 3812（32）10（26）16（42）Rydel et al3010（33）5（17）15（50）总数总数17779（45）19（10）79（45）难治性肾病综合征难治性肾病综合征激素依赖型（激素依赖型（SDNSSDNS）和）和频复发型（频复发型

3、（FRNSFRNS）激素抵抗型（激素抵抗型（SRNSSRNS）多种免疫抑制剂依赖或抵抗多种免疫抑制剂依赖或抵抗International Study of Kidney Disease in Children(ISKDC)1.1.首次复发首次复发 泼尼松龙泼尼松龙 60 mg/m60 mg/m2 2/d(/d(最大最大 80 mg/d)80 mg/d)直到缓解直到缓解,然后然后 40 40 mg/mmg/m2 2/48 h/48 h 4 4周周 ,6,6个月内缓慢减量至停药个月内缓慢减量至停药 2.2.再次复发再次复发 如无激素副作用仍按如无激素副作用仍按1 1进行进行,如存在激素副作用考虑如

4、存在激素副作用考虑CTX(CTX(累计剂量累计剂量 168 mg/kg)168 mg/kg)3.CTX3.CTX后复发后复发 如无激素副作用仍按如无激素副作用仍按1 1进行进行 如存在激素副作用考虑：如存在激素副作用考虑：a.a.再次应用再次应用CTXCTX b.b.环孢素治疗环孢素治疗激素依赖肾病综合征的传统治疗方案激素依赖肾病综合征的传统治疗方案作者作者N N研究对象研究对象药物、方法药物、方法 结果结果Kyrieleis HA.Kyrieleis HA.et alet al9393MCDMCD口服口服 CYCCYC，回顾性，回顾性分析分析疗效不满意疗效不满意Siegel NJ.et al

5、Siegel NJ.et al3838MCD/FSGS/MsPGNMCD/FSGS/MsPGN口服口服 CYCCYC，回顾性，回顾性分析分析复发与病理类型复发与病理类型相关相关Donia AF.et alDonia AF.et al2020MCDMCD静脉静脉CYCCYC，回顾性，回顾性分析分析疗效不满意疗效不满意Bircan Z.et alBircan Z.et al1919MCDMCD静脉静脉 与与 口服口服 CYCCYC比较比较静脉静脉CYCCYC疗效更疗效更佳佳Latta K.et alLatta K.et al1504 1504 SDNSSDNSmeta-analysis meta-

6、analysis CYCCYC略有优势略有优势环磷酰胺治疗环磷酰胺治疗SDNSSDNS文献回顾文献回顾Am J Kidney Dis.2007;49:592-597 Pediatr Int.2003 Feb;45(1):65-7 Kidney Int.1981 Mar;19(3):454-459 Pediatr Nephrol.2001;16(3):271-282 Nephrol Dial Transplant.2003;18(10):2054-2058环孢素治疗环孢素治疗SDNSSDNS文献回顾文献回顾作者作者N N研究对象研究对象方法方法结果结果Inoue Y.et alInoue Y.e

7、t al1313MCDMCD中剂量：中剂量：100-100-150 mg/m150 mg/m2 2/d/d，疗程疗程2 2年年 疗效满意疗效满意,肾毒性肾毒性显著显著 Hino S.et alHino S.et al2424MCD/FSGSMCD/FSGS中剂量，疗程大中剂量，疗程大于于1212个月个月疗效满意疗效满意,肾毒性肾毒性不显著不显著 Wasilewska A.et Wasilewska A.et alal2121MCD/FSGSMCD/FSGS中剂量，中剂量，1 1年年疗效满意疗效满意,注意肾注意肾毒性毒性 Neuhaus TJNeuhaus TJ.et.et alal9 9MCD

8、/FSGSMCD/FSGS低剂量：低剂量：4.1 4.1 mg/kg/dmg/kg/d，长疗程：长疗程：3.1 3.1 年年疗效满意疗效满意,注意肾注意肾毒性毒性 Pronticelli Pronticelli C.et alC.et al7373儿童及成人儿童及成人MCD/FSGSMCD/FSGSCYC CYC 与与 CYACYA比较比较CYCCYC组复发率更低组复发率更低Pediatr Nephrol.1999;13:33-8 Am J Kidney Dis.1998 Jun;31(6):932-9 Pol Merkur Lekarski.2005 18:168-72 Nephrol Di

9、al Transplant.1993;8(12):1326-32 Turk J Pediatr.1999;41(2):225-30 激素抵抗激素抵抗肾病综合征肾病综合征的传统治疗方案的传统治疗方案 环磷酰胺环磷酰胺 瘤可宁瘤可宁 氮芥氮芥 硫唑嘌呤硫唑嘌呤 静脉泼尼松龙静脉泼尼松龙 环孢素环孢素 MMF等等激素激素 作者作者N N研究对象研究对象药物、方法药物、方法 结果结果Bhimma R.et alBhimma R.et al117117SRNSSRNS口服口服 CTXCTX，回顾性分，回顾性分析析疗效满意疗效满意Al Salloum AA.Et Al Salloum AA.Et alal

10、1515SRNSSRNS静脉静脉CTX CTX，回顾性分，回顾性分析析有效率低有效率低Plank C.et alPlank C.et al3232MCD/FSGS/MsPGNMCD/FSGS/MsPGN静脉静脉CTXCTX与与CsACsA比较，比较，RCTRCT疗效差，有效率低疗效差，有效率低明显低于明显低于CsACsABircan Z.et alBircan Z.et al5252MCD/FSGS/MsPGNMCD/FSGS/MsPGN静脉静脉 CTXCTX与与 口服口服 CTXCTX联合联合DXMDXM比较，比较，RCTRCT完全缓解率相近完全缓解率相近（约（约5050）Bajpai A.

11、et alBajpai A.et al2424MCD/FSGS/MsPGNMCD/FSGS/MsPGN静脉静脉CTX CTX，回顾性分，回顾性分析析有效率低有效率低Pediatr Nephrol.2008 Sep;23(9):1483-93 Pediatr Nephrol.2008 Sep;23(9):1495-502 Ann Saudi Med.2004;24:27-30 Pediatr Nephrol.2006;21:1847-53环磷酰胺治疗环磷酰胺治疗SRNSSRNS文献回顾文献回顾环孢素治疗环孢素治疗SRNSSRNS文献回顾文献回顾作者作者N N研究对象研究对象方法方法结果结果Cat

12、tran DC.Et alCattran DC.Et al5151SR-IMNSR-IMNCsACsA联合激素与安慰联合激素与安慰剂联合激素比较剂联合激素比较缓解率缓解率7575,复发率复发率高高Mahmoud I.et alMahmoud I.et al4545FSGSFSGS6 mg/kg/d6 mg/kg/d，6-48 6-48 月月疗效满意疗效满意,复发率高复发率高 Cattran DC.Et alCattran DC.Et al4949SR-FSGSSR-FSGSCsACsA联合激素与安慰联合激素与安慰剂联合激素比较剂联合激素比较缓解率缓解率7070,复发率复发率高高Frassine

13、tti.et alFrassinetti.et al1717SRNSSRNS5 mg/kg/d5 mg/kg/d，3-983-98月月缓解率缓解率70.570.5,肾毒肾毒性发生率性发生率11.7%11.7%Hino S.et alHino S.et al1111SR-MCD/FSGSSR-MCD/FSGS血药浓度血药浓度50 to 120 50 to 120 ng/mL,ng/mL,平均平均 2323月月 缓解率缓解率7373，肾毒性，肾毒性发生率发生率15%15%Am J Kidney Dis.1998;31(6):932-939 J Nephrol.2005;18(6):711-720

14、Kidney Int.1999;56(6):2220-2226Nephrol Dial Transplant.2005;20(4):735-742Kidney Int.2001;59(4):1484-1490 大剂量、长疗程激素重复应用带来的风险大剂量、长疗程激素重复应用带来的风险 CTXCTX等细胞毒类药物应用受限于其严重的副作用等细胞毒类药物应用受限于其严重的副作用 CsACsA长期使用存在肾毒性，撤药后易复发长期使用存在肾毒性，撤药后易复发 对于对于SDNSSDNS，加用其他药物仍不能满意地改变激素依赖状态，加用其他药物仍不能满意地改变激素依赖状态,部分患者转变为部分患者转变为CsACs

15、A依赖依赖 对于对于SRNSSRNS，联合治疗缓解率仍偏低，联合治疗缓解率仍偏低,部分患者出现多种免疫部分患者出现多种免疫抑制药物治疗抵抗抑制药物治疗抵抗肾病综合征治疗的困惑肾病综合征治疗的困惑 高缓解率，且起效快速高缓解率，且起效快速 低复发率低复发率 减少激素用量或无激素治疗减少激素用量或无激素治疗 高治疗耐受性，副作用发生率低高治疗耐受性，副作用发生率低 长期的肾保护作用长期的肾保护作用理想的理想的肾病综合征肾病综合征免疫抑制方案免疫抑制方案 1950 1960 1970 1980 1990 2000 XRT ALG ATG OKT3 Cyc AZA STEROIDS -MIZORIBI

16、NE -DEOXYSPERGUALIN -FK506 -MMF -RAPAMYCIN -BREQUINAR -LEFLUNOMIDE -ANTI-IL2R -CTLA4lg -ANTI-IFA -FK778;FTY720CsA器官移植与免疫抑制剂发展过程器官移植与免疫抑制剂发展过程生存率的提高生存率的提高他山之石 可以攻玉USRDS 2007CD4B7CD28CD40CD40LMHC IITCRCalcineurinMAP kinasesTarget of rapmycin (TOR)MG2G1Sde novo nucleotide synthesisGCGCCTXAzaMMFLEFRitux

17、imabSirolimusanti-IL-2R舒莱、赛尼哌舒莱、赛尼哌CsAFK506OKT3anti-CD40anti-CD40LFTY720免疫抑制剂的作用靶点免疫抑制剂的作用靶点CsACsA和和Tacrolimus Tacrolimus 作用于作用于T T细胞细胞 CsA TacrolimusCyclophilin-CsA-FKBPFK506抑制抑制T T 细胞钙调磷酸酶细胞钙调磷酸酶 抑制细胞因子的产生（抑制细胞因子的产生（ILIL2 2）他克莫司的免疫作用机制他克莫司的免疫作用机制T细胞受体细胞受体细胞外细胞外细胞内细胞内T细胞细胞细胞核细胞核离子离子通道通道信号信号IL-2基因基因

18、脱磷酸作用脱磷酸作用他克莫司免疫作用机制：他克莫司免疫作用机制：FK506-FKBP12FK506-FKBP12复合物通过抑复合物通过抑制钙调蛋白依赖的蛋白磷酸酶制钙调蛋白依赖的蛋白磷酸酶抑制活化抑制活化T T细胞核因子细胞核因子(NF-AT)(NF-AT)活性，从而降低活性，从而降低IL-2IL-2的转录水平，的转录水平，抑制抑制T T细胞活化而发挥免疫抑制作用细胞活化而发挥免疫抑制作用Lancet 1997;349:330Drugs 2003;63:1247-1297FK506FK506能抑制能抑制B B细胞（抑制细胞（抑制IL-10IL-10 、IL-8IL-8、VPFVPF）他克莫司的

19、非免疫作用机制他克莫司的非免疫作用机制足细胞足细胞肾小球肾小球基底膜基底膜胶原胶原IV层粘连蛋白层粘连蛋白TRPC6瞬时受体电位阳离子通道蛋白瞬时受体电位阳离子通道蛋白6 6(TRPC6)(TRPC6)是联系足细胞裂孔隔膜是联系足细胞裂孔隔膜与细胞骨架的重要分子与细胞骨架的重要分子他克莫司能够与他克莫司能够与TRPC6TRPC6结合，抑结合，抑制其活性，发挥抑制足细胞损伤制其活性，发挥抑制足细胞损伤及缓解蛋白尿的作用。及缓解蛋白尿的作用。他克莫司对肾脏的非免疫作用机制：他克莫司对肾脏的非免疫作用机制：J Am Soc Nephrol 2008;17:1071-1075CNICNI作用于足细胞作

20、用于足细胞 使使synaptopodinsynaptopodin磷酸化，稳定足细胞磷酸化，稳定足细胞actinactin细胞骨架，降低尿蛋白细胞骨架，降低尿蛋白Faul C A,Nat Med 2008;14:931-8.他克莫司他克莫司与环孢素与环孢素A A比较比较 他克莫司治疗难治性肾病综合征，他克莫司治疗难治性肾病综合征，Why notWhy not？(影响体液免疫及相关的变化影响体液免疫及相关的变化)激素依赖及反复复发的肾病综合征激素依赖及反复复发的肾病综合征激素抵抗的肾病综合征激素抵抗的肾病综合征多种免疫抑制药物抵抗的肾病综合征多种免疫抑制药物抵抗的肾病综合征特发性膜性肾病特发性膜性

21、肾病难治性狼疮性肾炎难治性狼疮性肾炎乙肝病毒相关性肾炎乙肝病毒相关性肾炎他克莫司的临床应用他克莫司的临床应用有效治疗各种难治性免疫性肾病有效治疗各种难治性免疫性肾病作者作者N N对象对象方法方法结果结果Sinha MD.et alSinha MD.et al1010MCD/FSGSMCD/FSGS剂量剂量0.1mg/kg/d,0.1mg/kg/d,浓度为浓度为5-10ng/ml5-10ng/ml与与CsACsA比较优势不显比较优势不显著著Dittrich K.et alDittrich K.et al5 5MCD/FSGSMCD/FSGS剂量剂量0.1 mg/kg/d,0.1 mg/kg/d,

22、浓度浓度5-10 ng/ml5-10 ng/ml疗效确定疗效确定Arikan H.et alArikan H.et al 8 8MCD/FSGSMCD/FSGS剂量剂量0.05 mg/kg/d0.05 mg/kg/d疗效确定疗效确定Westhoff TH.et Westhoff TH.et alal5 5MCD/FSGSMCD/FSGS浓度浓度5-10 ng/ml5-10 ng/ml疗效确定，有希望代疗效确定，有希望代替替CsACsA他克莫司治疗他克莫司治疗激素依赖肾病综合征激素依赖肾病综合征Clin Nephrol.2006;65:393-400 Nephrol Dial Transplan

23、t.2006;21:1848-1854Pediatr Nephrol.2006;21:958-961J Nephrol 2008;21:713-721一项前瞻、开放性一项前瞻、开放性cohortcohort研究研究 入选标准入选标准:中国籍成年患者中国籍成年患者 (18(18岁以上岁以上)符合肾病综合征诊断符合肾病综合征诊断 经肾穿证实为微小病变性肾病经肾穿证实为微小病变性肾病 处于激素依赖状态：减药过程中或停药后处于激素依赖状态：减药过程中或停药后1414天内复发天内复发 2 2次以上次以上 血清肌酐（血清肌酐（ScrScr）133 133 mol/l.mol/l.Xiayu Li,Heng

24、 Li,Jianghua Chen,Pred Pred 0.5mg/kg/day 0.5mg/kg/day 直至缓解维持直至缓解维持2 2周，每周减周，每周减5mg/d5mg/d至至20mg qod 20mg qod 维持维持4 4周，然后在周，然后在6-86-8周内减至完全停药周内减至完全停药 两组两组Pred Pred 用法：用法：TAC TAC 组：组：合用合用FK506FK506，0.05mg/kg/day0.05mg/kg/day起起,目标血谷浓度：目标血谷浓度：4-8 ng/ml4-8 ng/ml，维持，维持2424周周CYC CYC 组：组：合用静脉环磷酰胺合用静脉环磷酰胺750

25、mg/m750mg/m2 2，每，每4 4周周1 1次，共次，共2424周周Xiayu Li,Heng Li,Jianghua Chen,完全缓解率完全缓解率TACTAC组起效明显快于组起效明显快于CYCCYC组组 Xiayu Li,Heng Li,Jianghua Chen,59.931.5到达完全缓解的平均时间（天）到达完全缓解的平均时间（天）环磷酰胺组环磷酰胺组他克莫司组他克莫司组P=0.031达到完全缓解所需时间达到完全缓解所需时间Xiayu Li,Heng Li,Jianghua Chen,Xiayu Li,Heng Li,Jianghua Chen,研究研究设计设计治疗组治疗组对照

26、组对照组病例数病例数病理病理缓解率缓解率Am J Am J Nephrol Nephrol 20062006前瞻性前瞻性FK+FK+激素激素-2222SRNSSRNS95%95%Pediatr Pediatr Nephrol Nephrol 20042004回顾性回顾性FK+FK+激素激素-1616FSGS/MCD/IgANFSGS/MCD/IgAN9494NDT 1993NDT 1993回顾性回顾性FK+FK+激素激素-7 7FSGS/MCD/MsPGFSGS/MCD/MsPGN N85.785.7Pediatr Pediatr Nephrol Nephrol 20092009回顾性回顾性F

27、K+FK+激素激素-1616SRNSSRNS93.893.8AJKD AJKD 20092009RCTRCTFK+FK+激素激素CsA+CsA+激素激素21/2021/20FSGS/MCDFSGS/MCD85.785.7/80%/80%他克莫司治疗他克莫司治疗激素抵抗肾病综合征激素抵抗肾病综合征Am J Nephrol 2006;26:544-551Pediatr Nephrol.2004;19:281-287 Nephrol Dial Transplant 1993;8:1286-1290 Pediatr Nephrol.2009;24:1517-23Am J Kidney Dis.2009

28、;53:760-769TAC 组组1234567891011120month2yearPred(0.5 mg/Kg.d)Pred 减量期减量期 TAC(血清谷浓度维持在血清谷浓度维持在 5-10 ng/mL)CTX 组组1234567891011120month2yearPred(0.5 mg/Kg.d)Pred 减量期减量期 随访期随访期 随访期随访期 静脉环磷酰胺治疗静脉环磷酰胺治疗(1.0 g/1.73m2 10 times)*终点事件：终点事件：1.1.治疗治疗6 6个月无效；个月无效；2.2.严重并发症严重并发症 Heng Li,Xiayu Li,Jianghua Chen et a

29、l.submitted to AJKD浙江省多中心临床浙江省多中心临床RCTRCT研究研究204060801000Months%Remissions2461224TCTCTCTCTC42610131235752TC1514321321351P=0.027P=0.015Fig.Fig.两组完全缓解率两组完全缓解率 (彩色彩色)和部分缓解率和部分缓解率 (透明透明).Tac).Tac组组(N=19)(N=19)缓解快于环磷酰胺组缓解快于环磷酰胺组(N=14)(N=14)，累计缓解率高于环磷酰胺组，累计缓解率高于环磷酰胺组 (Kaplan-Meier,log-rank test,(Kaplan-Me

30、ier,log-rank test,P P 0.001).7.5mg/7.5mg/天）天）2.2.中剂量组（中剂量组（2.52.57.5mg/7.5mg/天）天）3.3.小剂量组（小剂量组（2.5mg/2.5mg/天），天），4.4.对照组为通过皮肤、对照组为通过皮肤、ENTENT途径使用患者途径使用患者 临床特点临床特点 骨折风险性明显增加骨折风险性明显增加 英国全科医师研究数据英国全科医师研究数据Von Staa TP et al:JBMR,2000,15:993-1000用药三个月后用药三个月后 骨损害明显，骨折风险增加骨损害明显，骨折风险增加 髋部髋部1.61 1.61 （9595CI

31、 1.471.76CI 1.471.76）椎体椎体2.6 2.6 （9595CI 2.31CI 2.312.922.92）与服用剂量与服用剂量呈依赖关系呈依赖关系2121例成人微小病变肾病患者例成人微小病变肾病患者 治疗方案：治疗方案：研究开始研究开始静脉甲基泼尼松龙静脉甲基泼尼松龙40mg(40mg(体重体重60Kg)60Kg)或或60mg(60mg(体重体重60Kg)60Kg)1010天停用天停用治疗第治疗第8 8天开始加用他克莫司天开始加用他克莫司起始剂量起始剂量0.5-1mg 0.5-1mg q12hq12h目标血清谷浓度为目标血清谷浓度为5-10 ng/ml5-10 ng/ml获完全

32、缓解获完全缓解后后8 8周周(他克莫司治疗至少他克莫司治疗至少1212周）周）开始减量开始减量维持血清谷浓度为维持血清谷浓度为3-8 ng/ml3-8 ng/ml总疗程约总疗程约3636周周他克莫司单药他克莫司单药治疗成人微小病变肾病治疗成人微小病变肾病 Heng Li,Xiayu Li,Jianghua Chen et al.submittedD0D0D7D7D10D10MP 0.8mg/kg.dMP 0.8mg/kg.dFK506 0.5mg BidFK506 0.5mg Bid（60kg60kg以下）以下）或或1.0mg Bid1.0mg Bid（60kg60kg以上），调以上），调整至

33、谷浓度于整至谷浓度于4-10ng/mL4-10ng/mL*最早最早5 5例为完全单用例为完全单用FK506FK506方案方案他克莫司单药他克莫司单药治疗成人微小病变肾病治疗成人微小病变肾病 Heng Li,Xiayu Li,Jianghua Chen et al.submitted 结果：结果：2020例完成至少例完成至少1212周疗程，周疗程，1 1例因例因ARFARF退出退出 临床治疗反应：临床治疗反应：完全缓解完全缓解:15:15 例例 (75%)(75%)部分缓解部分缓解:4:4 例例 (20%)(20%)达到临床缓解所需的时间达到临床缓解所需的时间:32.4 32.421.8(7-5

34、8)21.8(7-58)天天他克莫司单药他克莫司单药治疗成人微小病变肾病治疗成人微小病变肾病 Heng Li,Xiayu Li,Jianghua Chen et al.submitted D0D7D14D30D60他克莫司单药他克莫司单药治疗成人微小病变肾病治疗成人微小病变肾病 Heng Li,Xiayu Li,Jianghua Chen et al.submitted D0D7D14D30D60他克莫司单药他克莫司单药治疗成人微小病变肾病治疗成人微小病变肾病 Heng Li,Xiayu Li,Jianghua Chen et al.submitted TamerTamer研究研究 他克莫司单

35、药方案与传统激素方案比较治他克莫司单药方案与传统激素方案比较治疗成人微小病变性肾病的多中心、疗成人微小病变性肾病的多中心、RCTRCT研究研究 小小 结结 他克莫司治疗免疫性肾病具有高缓解率、快速起他克莫司治疗免疫性肾病具有高缓解率、快速起效、安全性高等独特的临床优势效、安全性高等独特的临床优势 他克莫司具有多重的免疫及非免疫作用机制他克莫司具有多重的免疫及非免疫作用机制 利用他克莫司的作用机制及临床优势，可能利用他克莫司的作用机制及临床优势，可能挑战挑战免疫性肾病的传统治疗理念免疫性肾病的传统治疗理念 他克莫司的临床优势及应用突破仍需进一步临床他克莫司的临床优势及应用突破仍需进一步临床研究证实研究证实