乳腺癌分子靶向药物治疗进展-课件.ppt
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- 关 键 词:
- 乳腺癌 分子 靶向 药物 治疗 进展 课件
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1、 ChemotherapyEndocrine therapyTargeted therapiesTreatmentofBCHIGHLIGHTS IN BREAST CANCER DISEASE BIOLOGY针对针对HER2受体的靶向药物受体的靶向药物针对表皮生长因子受体针对表皮生长因子受体(EGFR)的靶向治疗的靶向治疗针对肿瘤血管生成的分子靶向药物针对肿瘤血管生成的分子靶向药物其他信号通路抑制剂其他信号通路抑制剂mTOR,Ras,MEK等等乳腺癌分子靶向药物治疗乳腺癌分子靶向药物治疗中位生存期的缩短HER2 扩增/过度表达3 年HER2 正常表达6-7 年HER2 原癌基因扩增原癌基因扩增
2、HER2在约在约20%30%的乳腺癌组织中过度表达的乳腺癌组织中过度表达Slamon DJ et al.Science 1987;235:17782HER2阳性与内分泌治疗及部分化疗耐药密切相关,是重要的预后指标阳性与内分泌治疗及部分化疗耐药密切相关,是重要的预后指标HER2成为乳腺癌治疗的理想靶点,是预测赫赛汀疗效的重要指标成为乳腺癌治疗的理想靶点,是预测赫赛汀疗效的重要指标l全球第一种治疗实体瘤的单克隆抗体全球第一种治疗实体瘤的单克隆抗体Inhibition of HER2-mediated signallingActivation of ADCC赫赛汀的作用机制赫赛汀的作用机制Addit
3、ional mechanismsPrevents formation of truncated HER2(p95)Inhibition of HER2-regulated angiogenesisADCC,antibody-dependent cellular cytotoxicity赫赛汀已成为赫赛汀已成为HER2阳性乳腺癌的基础治疗阳性乳腺癌的基础治疗1st lineHO648gM77001 US OncologyBCIRG 007CHATTAnDEMRHEARelapse2nd+linesGBG-26BO17929EGF104900Numerous Phase II studiesMBC
4、ProgressionHERANSABP B-31NCCTG N9831BCIRG 006AdjuvantNOAHMDACCGeparQuattroNumerous Phase II studiesNeoEBCHER2,human epidermal growth factor receptor 2 EBC,early breast cancer;MBC,metastatic breast cancer13,000 13,000 患者入组的赫赛汀四大辅助临床研究患者入组的赫赛汀四大辅助临床研究Piccart-Gebhart et al 2005 Romond et al 2005;Slamon
5、 et al 2006NCCTG N9831(USA)HERA(ex-USA)BCIRG 006(global)NSABP B-31(USA)IHC/FISH(n=5,090)Observation1 year2 yearsIHC/FISH(n=3,505)1 year1 yearFISH(n=3,222)1 year1 yearIHC/FISH(n=2,030)1 yearDocetaxelDocetaxel+carboplatinDoxorubicin+cyclophosphamideHerceptinStandard CTxPaclitaxelIHC,immunohistochemist
6、ry FISH,fluorescence in situ hybridisation CTx,chemotherapy赫赛汀可减少三分之一的死亡风险赫赛汀可减少三分之一的死亡风险012B-31/N9831 ACPH 3HERA CTxH 1 year2Median follow-up,yearsOverall survival benefitBCIRG 006 ACDH3BCIRG 006 DCarboH3FavoursHerceptinFavours noHerceptinHRSlamon et al 2006 Perez et al 2007;Smith et al 2007H,Herce
7、ptin;AC,doxorubicin,cyclophosphamide P,paclitaxel;D,docetaxel;Carbo,carboplatin HR,hazard ratioSize of square represents sample size;horizontal bars indicate 95%confidence intervals无论肿瘤大小,赫赛汀均显示无论肿瘤大小,赫赛汀均显示DFS获益获益Slamon et al 2006 Perez et al 2007;Smith et al 20072-5 cmBCIRG 0062-5 cm5 cm0.00.52.51
8、.01.52.00-2 cmN9831/B-310-2 cm5 cmACDH2 cmDCarboH10+nodesDCarboHN-N+N+BCIRG 006N-ACDHN-HERAHRSlamon et al 2006 Perez et al 2007;Smith et al 2007无论年龄大小,赫赛汀均显示无论年龄大小,赫赛汀均显示DFS获益获益35-49 years0.00.52.51.01.52.0HERA35 years50-59 years60 yearsN9831/B-3140 years60 years40-49 years50-59 yearsFavours Hercept
9、inFavours no HerceptinHRPerez et al 2007;Smith et al 2007赫赛汀的新辅助治疗研究进展赫赛汀的新辅助治疗研究进展1st lineHO648gM77001 US OncologyBCIRG 007CHATTAnDEMRHEARelapse2nd+linesGBG-26BO17929EGF104900Numerous Phase II studiesMBCProgressionHERANSABP B-31NCCTG N9831BCIRG 006AdjuvantNOAHMDACCGeparQuattroNumerous Phase II stud
10、iesNeoEBCNOAH study:neoadjuvant Herceptin for LABCaHormone receptor-positive patients receive adjuvant tamoxifen AP,doxorubicin 60 mg/m2,paclitaxel 150 mg/m2;H,Herceptin 8 mg/kg loading then 6 mg/kg P,paclitaxel 175 mg/m2;CMF,cyclophosphamide 600 mg/m2,methotrexate 40 mg/m2,5-fluorouracil 600 mg/m2
11、LABC,locally advanced breast cancer;q3w,every 3 weeks;q4w,every 4 weeksHER2-positive LABC(IHC 3+and/or FISH+)n=113H+APq3w x 3H+Pq3w x 4H q3w x 4+CMF q4w x 3Surgery followed byradiotherapyaH continued q3wto Week 52n=115Pq3w x 4CMFq4w x 3Surgery followed byradiotherapyaAPq3w x 3APq3w x 3Pq3w x 4CMFq4w
12、 x 3Surgery followed byradiotherapyan=99HER2-negative LABC(IHC 0/1+)p=0.002p=0.004pCR(%)Baselga et al 2007;Gianni et al 2007HER2 positive(n=228)HER2 positive(n=62)NOAH研究中赫赛汀新辅助显著提高了研究中赫赛汀新辅助显著提高了pCR率率Without HerceptinWith Herceptin9080706050403020100HER2 negative(n=99)HER2 negative(n=14)234317195529
13、Total populationIBC populationpCR,pathological complete response in the breastIBC,inflammatory breast cancer新辅助化疗中加入赫赛汀新辅助化疗中加入赫赛汀 明显提高疗效明显提高疗效(16(16个相关研究个相关研究,1,226,1,226例患者入组例患者入组)aX was given either concurrently or sequentially with D+HEC,epirubicin,cyclophosphamide;FEC,5-fluorouracil,epirubicin,
14、cyclophosphamide My,Myocet;X,Xeloda0102030405060708090100pCR(%)Antn et al 2007,n=26My+P+HaUntch et al 2008,n=452EC+H D+H X HCoudert et al 2007,n=70D+HMarty et al 2007,n=30EC D+HLimentani et al 2007,n=31D+V+H(including IBC)Bines et al 2003,n=32D+HBurstein et al 2003,n=40P+H(including IBC)Kelly et al
15、2006,n=37AC P+H(including IBC)Harris et al 2003,n=40V+H(including IBC)Hurley et al 2002,n=48D+cisplatin+H(including IBC)Tripathy et al 2007,n=28P+X+HLybaert et al 2006,n=25X+D+HBuzdar et al 2007,n=45P FEC+HPernas et al 2007,n=33P FEC+HGianni et al 2007,n=115AP P CMF+H(including IBC)Untch et al 2005,
16、n=174EC P+H赫赛汀已成为赫赛汀已成为HER2阳性乳腺癌的基础治疗阳性乳腺癌的基础治疗1st lineHO648gM77001 US OncologyBCIRG 007CHATTAnDEMRHEARelapse2nd+linesGBG-26BO17929EGF104900Numerous Phase II studiesMBCProgressionHER2,human epidermal growth factor receptor 2 EBC,early breast cancer;MBC,metastatic breast cancer EBCHERANSABP B-31NCCTG
17、 N9831BCIRG 006AdjuvantNOAHMDACCGeparQuattroNumerous Phase II studiesNeo一线赫赛汀治疗显著延长患者的生存时间一线赫赛汀治疗显著延长患者的生存时间Median survival(months)IHC,immunohistochemistry;P,paclitaxel H,Herceptin;D,docetaxel;Carbo,carboplatinH0648g(IHC 3+)M77001BCIRG 007US Oncology(IHC 3+)Smith et al 2001;Marty et al 2005 Robert e
18、t al 2006;Pegram et al 2007TAnDEM-TAnDEM-赫赛汀联合阿那曲唑治疗赫赛汀联合阿那曲唑治疗HER-2(+HER-2(+)激素敏感性转移性乳腺癌激素敏感性转移性乳腺癌 临床研究结果(2006年圣安东尼奥)H+AIAIORR20.3%6.8%CBR42.7%27.9%PFS4.8 月2.4月TTP4.8 月2.4月OS28.5月23.9月 2007年3月欧洲推荐赫赛汀联合芳香化酶抑制剂治疗HER2与激素受体阳性转移性乳癌疾病进展后如何合理疾病进展后如何合理选择赫赛汀个体化治疗方案选择赫赛汀个体化治疗方案1st lineHO648gM77001 US Oncolo
19、gyBCIRG 007CHATTAnDEMRHEARelapse2nd+linesGBG-26BO17929EGF104900Numerous Phase II studiesMBCProgressionEBCHERANSABP B-31NCCTG N9831BCIRG 006AdjuvantNOAHMDACCGeparQuattroNumerous Phase II studiesNeoHerceptin improves OS if continued beyond progressionOS(months)Continued HerceptinDiscontinued Herceptin
20、Extra et al 2006Jackisch et al 2007;Menard et al 2008p0.0001p50(5.1%-5.4%)Use of hypertensive medications(6.8%)Baseline LVEF 50-54(12.9%)Rastogi et al.Abstract LBA513 ASCO 2007考虑到心脏不良反应事件,临床上不建议Trastuzumab与蒽环类药物联合。Trastuzumab可以在AC方案后与紫杉醇联合使用或者在化疗完成后序贯使用。目前Trastuzumab治疗疗程为1年,建议每三个月一次进行心功检查。心功能监测心功能监测
21、LVEF低于低于50%恢复至恢复至50%以上以上不恢复、或继续恶化不恢复、或继续恶化终止终止Herceptin治疗治疗继续用药继续用药暂停暂停Herceptin治疗,观察或对症处理治疗,观察或对症处理 赫赛汀临床应用赫赛汀临床应用2008年年NCCN复发或复发或IV期乳腺癌指南期乳腺癌指南HR阴性,HER2阳性具有内脏危象复发或IV期乳腺癌曲妥珠单抗曲妥珠单抗化疗化疗赫赛汀联合辅助化疗方案赫赛汀联合辅助化疗方案AC THAC DHTCH化疗HDH FEC用法:每周方案 首剂4mg/kg,维持2mg/kg 三周方案 首剂8mg/kg,维持6mg/kg帕妥珠单抗帕妥珠单抗Pertuzumab(2C
22、4):anti HER2 agent 以HER-2为靶位的人源化单克隆抗体与HER-2 受体胞外结构域区结合,抑制二聚体的形成抑制HER2 与 EGFR 和 HER3形成二聚体。Herceptin+pertuzumab provides clinical benefit to patients progressing on HerceptinGelmon et al 2008ResponseCRPRORRSD for 6 months(Cycle 8)CBRPDMedian PFSn(%)n=665(7.6)11(16.7)16(24.2)17(25.8)33(50.0)33(50.0)24
23、weeksHerceptin+pertuzumab is a well-tolerated combinationPatients(%)Adverse events,all gradesAdverse events,grades 3/4Gelmon et al 2008针对针对HER2受体的靶向药物受体的靶向药物针对表皮生长因子受体针对表皮生长因子受体(EGFR)的靶向治疗的靶向治疗针对肿瘤血管生成的分子靶向药物针对肿瘤血管生成的分子靶向药物其他信号通路抑制剂其他信号通路抑制剂mTOR,Ras,MEK等等针对针对EGFR的靶向治疗的靶向治疗 小分子酪氨酸激酶抑制剂(SMTKIs)EGFR单克隆
24、抗体(MAbs)多靶点抗肿瘤抑制剂酪氨酸激酶抑制剂酪氨酸激酶抑制剂拉帕替尼(拉帕替尼(Lapatinib,Tykerb)吉非替尼(吉非替尼(ZD1839,Iressa,Gefitinib,易瑞沙),易瑞沙)埃罗替尼(埃罗替尼(Tarceva,erlotinib)Lapatinib(Tykerb)口服的TKI双重抑制剂:EGFR 和HER-2 Geyer CE,et al.ASCO 2006.Clinical Science Symposium.EGF100151:Lapatinib+Capecitabine in Advanced Breast CancerRefractory,progres
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