《药物化学》化学治疗药物-课件.ppt

1、药物化学教研室重点药物地西泮地西泮 美沙酮美沙酮 氯丙嗪氯丙嗪 唑吡坦唑吡坦 苯妥英钠苯妥英钠 卡马西平卡马西平 氟哌啶醇氟哌啶醇 丙咪嗪丙咪嗪 吗啡吗啡 喷他佐辛喷他佐辛溴新斯的明溴新斯的明 氯贝胆碱氯贝胆碱 阿托品阿托品 阿曲库铵阿曲库铵 肾上腺素肾上腺素 氯苯那敏氯苯那敏 普鲁卡因普鲁卡因 利利多卡因多卡因普萘洛尔普萘洛尔 硝苯地平硝苯地平 胺碘酮胺碘酮 卡托普利卡托普利 氯沙坦氯沙坦 硝酸甘油硝酸甘油 洛伐他丁洛伐他丁西米替丁西米替丁 雷尼替丁雷尼替丁 法莫替丁法莫替丁 奥美拉唑奥美拉唑 阿司匹林阿司匹林 对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚 吲哚美辛吲哚美辛 双氯芬酸钠双氯芬酸钠 布洛芬布洛芬

2、萘普生萘普生 环磷酰氨环磷酰氨 氟尿嘧啶氟尿嘧啶青霉素钠青霉素钠 头孢噻污钠头孢噻污钠 红霉素红霉素 氯霉素氯霉素环丙沙星环丙沙星 左氧氟沙星左氧氟沙星 异烟肼异烟肼 甲氧苄啶甲氧苄啶 氟康唑氟康唑 奥司他韦奥司他韦 阿昔洛韦阿昔洛韦 齐多齐多夫定夫定利巴韦林利巴韦林 青蒿素青蒿素甲磺丁脲甲磺丁脲 格列苯脲格列苯脲雌二醇雌二醇 丙酸睾酮丙酸睾酮 氢化可的松氢化可的松维生素维生素A A 维生素维生素C C第九章第九章 化学治疗药物化学治疗药物Chemotherapeutic AgentsChemotherapeutic Agents前言前言化学治疗药的概念化学治疗药的概念化学治疗（化学治疗（ch

3、emotheraphychemotheraphy，简称化疗）是对机体内，简称化疗）是对机体内的病原体，包括微生物、寄生虫及恶性肿瘤所致疾的病原体，包括微生物、寄生虫及恶性肿瘤所致疾病的药物治疗。病的药物治疗。化学治疗药，简称化疗药。化疗药物根据病原体的化学治疗药，简称化疗药。化疗药物根据病原体的不同，分为三大类：不同，分为三大类：1 1、抗微生物药（抗菌药），根、抗微生物药（抗菌药），根据其来源、化学结构与病原微生物的特点，又可分据其来源、化学结构与病原微生物的特点，又可分为若干类，主要是抗生素和合成抗菌药。为若干类，主要是抗生素和合成抗菌药。2 2、抗寄生、抗寄生虫病药。虫病药。3 3、抗恶

4、性肿瘤药。、抗恶性肿瘤药。本章学习药物本章学习药物喹诺酮类抗菌药喹诺酮类抗菌药抗结核病药抗结核病药磺胺类药物磺胺类药物抗真菌药抗真菌药抗病毒药抗病毒药抗寄生虫病药抗寄生虫病药(自学自学)第一节 喹诺酮类抗菌药 Quinolone Antimicrobial AgentsQuinolone Antimicrobial Agents基本结构XNOOOHR1R3R2R4羧基酮基可引入不同的取代基发现及研究进展发现及研究进展喹诺酮药物的开发始喹诺酮药物的开发始于抗疟药于抗疟药氯喹氯喹的发现的发现.对氯喹进行结构改造对氯喹进行结构改造得到得到7-7-氯氯-1-1-乙基乙基-4-4-氧代氧代-喹啉喹啉-3

5、-3-羧酸羧酸,发发现其有抗菌活性现其有抗菌活性.NClNNHNOOOHCl发现及研究进展NNH3CCOOHONNNNCOOHONNNNCOOHOHNNNCOOHOHNFNNCOOHOHNFNNNCOOHOHNFC2H51962,萘啶酸吡咯米酸吡哌酸C2H5诺氟沙星环丙沙星依诺沙星第一代第一代第二代G+G-C2H5C2H5C2H5耐药性QSARG-第三代发现及研究进展经过十多年的努力,已上市的氟喹诺酮类药物有12 个,它们是诺氟沙星、培氟沙星、氧氟沙星、环丙沙星、依诺沙星、洛美沙星、托氟沙星(to suf loxacin)、氟罗沙星、芦氟沙星(ruf loxacin)、那氟沙星(nadif l

6、oxacin)、斯帕沙星(sparf loxacin)和左氟沙星(levof loxacin)发现及研究进展1 1 第一代喹诺酮抗菌药第一代喹诺酮抗菌药药效学特征为药效学特征为 对革兰氏阴性菌有抗菌作用对革兰氏阴性菌有抗菌作用化学结构特征化学结构特征 氮杂萘核氮杂萘核4酮酮3羧酸羧酸萘啶酸和吡咯酸萘啶酸和吡咯酸（Piromidic Acid)NNNCH3OHOONNNCH3OOHOCH3 萘啶酸萘啶酸吡咯酸吡咯酸2 2 第二代喹诺酮类抗菌药第二代喹诺酮类抗菌药药效学特征药效学特征 抗菌活性增大抗菌活性增大革兰氏阴性菌革兰氏阴性菌化学结构特征化学结构特征 7 7位引入位引入哌嗪基团哌嗪基团-碱性

7、水溶性增加碱性水溶性增加 NNC H3OO HOOONNNCH3OOHONNH西诺沙星西诺沙星CinoxacinCinoxacin吡哌酸吡哌酸(Pipemidic Acid(Pipemidic Acid)3 3 第三代喹诺酮类抗菌药第三代喹诺酮类抗菌药药效学特征药效学特征 抗菌谱范围扩大（阴性菌和阳性菌）抗菌谱范围扩大（阴性菌和阳性菌）化学结构特征化学结构特征 6 6位引入氟原子位引入氟原子7 7为哌嗪基为哌嗪基 良好的组织渗透性良好的组织渗透性 NOOHONNHF诺氟沙星诺氟沙星环丙沙星环丙沙星NOOHONNHFCH3NOOHONNHFCH3O氧氟沙星氧氟沙星二二 喹诺酮类药物的作用机制喹诺

8、酮类药物的作用机制 抑制细菌抑制细菌DNADNA螺旋酶（螺旋酶（gyrase)gyrase)和拓扑异构酶和拓扑异构酶IV,IV,从而影响从而影响DNADNA的正常形态与的正常形态与功能，达到抗菌的目的。功能，达到抗菌的目的。DNADNA螺旋酶（螺旋酶（gyrase)gyrase)又称又称拓扑异构酶拓扑异构酶 喹诺酮类药物喹诺酮类药物作用的靶点作用的靶点 DNADNA回旋酶和拓扑异构酶回旋酶和拓扑异构酶IVIV DNA DNA回旋酶和拓扑异构酶回旋酶和拓扑异构酶IVIV抑制剂抑制剂喹诺酮类药物的作用机制喹诺酮类药物的作用机制染色体长度为1300m大小为2m*1m细胞壁RNA核心DNA Gysas

9、e螺旋酶喹诺酮类药物高度卷紧RNA核心喹诺酮类作用机制为抑制DNA螺旋酶(gyrase)，从而影响DNA的正常形态与功能达到抗菌目的。DNA是以高度螺旋卷紧的形式存在于菌体内，如果不卷紧，则其长度远远超过细胞壁，根本无法容纳在胞壁中，也无法进行正常的DNA复制、转录、转运与重组。DNA螺旋酶的作用就是使DNA保持高度卷紧状态。构效关系构效关系可以引入氨基，但活性有所影响6位取代基对活性影响很重要，FClCN=NH2=H，F可比H大30倍以引入哌嗪基活性最好，其次为二甲氨基、甲基及卤素，可增大抗菌谱可以被供电子基及吸电子基取代，尚无规律可循，发现以F取代为最佳，也可与N形成环状取代基，如吗啉环1

10、位由烃基,环烃基取代增加活性，其中以乙基、氟乙基环丙基取代最佳基本母核，它必须与芳环或杂环骈合氧及羧基对活性是不可缺少的NHNNOOOHF12345678喹诺酮类药物分类喹诺酮类药物分类-化学结构化学结构萘啶酸类萘啶酸类 NNOCOOHR1R2R3NOCOOHR1OONNNOCOOHR1R2NOCOOHR1R2R3噌啉羧酸类噌啉羧酸类l吡啶并嘧啶羧酸吡啶并嘧啶羧酸 喹啉羧酸类喹啉羧酸类结构化学名理化代谢结构类型构效关系性质体内临床用途作用特点代表药物代表药物（一）（一）吡哌酸吡哌酸（Pipemidic Acid)Pipemidic Acid)NNNCH3OOHONNH结构特点结构特点NNNCH

11、3OOHONNH哌嗪基哌嗪基1 1，4 4二氢吡啶二氢吡啶4 4酮酮3 3羧酸药效羧酸药效结构结构吡啶并嘧啶吡啶并嘧啶理化性质理化性质酸碱性酸碱性 溶于溶于酸性酸性和和碱性碱性溶液溶液NNNCH3OOHONNHCH2H5C2OOCH5C2OOC合成合成+CHOC2H5OC2H5H5C2OCOOC2H5CCHOC2H5OH5C2O+NH2NH2OCHNHCNHCOOC2H5OONNOHOHCOOC2H5CH3ONaCH3OHPOCl3NNCOOC2H5ClClNHCH3COOC2H5NNClNCH3CH2COOC2H5COOC2H5t-BuOHt-BuONa起始原料：丙二酸二乙酯、原甲酸三乙酯起

12、始原料：丙二酸二乙酯、原甲酸三乙酯NNNOCH3OCH3OClBr2NNNOCH3OCH3OBrCl-HBrNNNOCH3OCH3OClNHNHNaOHNNNOCH3OHONNH体内代谢与用途体内代谢与用途 体内代谢稳定体内代谢稳定，在尿中，在尿中2424小时回收率为小时回收率为9090，原药占原药占5050。用于敏感性用于敏感性革兰氏阴性菌革兰氏阴性菌和和葡萄球菌葡萄球菌所致的所致的尿道、肠道及耳道感染。尿道、肠道及耳道感染。（二）诺氟沙星（二）诺氟沙星Norfloxacin 氟哌酸氟哌酸NHNNOOOHF结构和化学名结构和化学名1-1-乙基乙基-6-6-氟氟-4-4-氧代氧代-1-1，4-

13、4-二氢二氢-7-7-（1-1-哌嗪基）哌嗪基）-3-3-喹啉羧酸喹啉羧酸 （1-Ethyl-6-fluoro-4-oxo-1，4-dihydro-7-（1-piperazinyl）-3-quinolinecarboxylic acid）NOO HONNHFC H31245673NCH3OOHONNHF结构特点结构特点哌嗪基哌嗪基氟原子氟原子1，4二氢二氢4吡啶酮吡啶酮3羧酸的药效基本羧酸的药效基本结构结构合成合成NH2ClFC2H5OCH=C(COOC2H5)2ClFNHCHCOC2H5OCOOC2H5NHOClFCOOC2H5(C2H5)2SO4DMFNOClFCOOC2H5CH3液体石蜡

14、或二苯醚液体石蜡或二苯醚原料：原料：3-3-氯氯-4-4氟氟-苯胺、乙氧甲烯基丙二酸二乙酯苯胺、乙氧甲烯基丙二酸二乙酯NaOHHClNOClFCOOHCH3NHNHNONFCOOHCH3NH理化性质理化性质l在醋酸，盐酸或氢氧化钠液中易溶在醋酸，盐酸或氢氧化钠液中易溶NOO HONNHFC H3（2 2）稳定性）稳定性室温下相对稳定室温下相对稳定 光照分解光照分解 脱羧脱羧 NCH3OOHONHNH2FNCH3OOHONH2FCHNCH3ONNHFNCH3OOHONNHF脱羧脱羧分解分解临床用途临床用途对对G G+菌和菌和G G-菌均有明显的抑制作用菌均有明显的抑制作用.尤其是对绿脓杆菌等尤其

15、是对绿脓杆菌等G G-菌的作用比庆大霉素等氨基糖苷类抗生素菌的作用比庆大霉素等氨基糖苷类抗生素强强.临床上用于敏感菌所致的尿道、肠道等感染性疾病临床上用于敏感菌所致的尿道、肠道等感染性疾病.（三）（三）盐酸环丙沙星盐酸环丙沙星NOOHONNHFHClH2O.1 1环丙基环丙基6 6氟氟1 1，4 4二氢二氢4 4氧代氧代7 7（1 1哌嗪基）哌嗪基）3 3喹啉羧酸喹啉羧酸盐酸盐水合物盐酸盐水合物1cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7-(1piperazinyl)3-quinoline-carboxylic acid hydrochloride mon

16、ohydrateNOO HONNHF1463HClH2O.理化性质理化性质1.1.性状性状:Ciprofloxacin Hydrochloride为白色或为白色或微微黄色黄色结晶性粉末结晶性粉末,味苦味苦.溶于水溶于水,甲醇中微溶甲醇中微溶,氯仿中几乎不溶氯仿中几乎不溶.游离碱游离碱微黄色或黄色微黄色或黄色结晶性粉末结晶性粉末.几乎不溶于水或乙醇几乎不溶于水或乙醇,溶于冰乙酸或稀酸溶于冰乙酸或稀酸.2.2.酸碱两性酸碱两性.3.3.哌嗪环开环或哌嗪环开环或 3-3-位位 脱羧脱羧.或光合成合成ClClFCH3COClAlCl3ClClFCH3ONaOClClClFOHOSOCl2ClClFCl

17、OMg(OC2H5)2(COOC2H5)2H2CClClFCHOCOOC2H5COOC2H5CH3SO3HClClFCH2OCOOC2H5(OC2H5)3HC(CH3CO)2O起始原料：起始原料：2 2，4 4二氯氟苯二氯氟苯ClClFOCOOC2H5H5C2ONFONOHONHClClFOCOOC2H5H5C2ONH2ClClFOCOOC2H5NHNaOHNaHClFONOHODMSONHNHNFONOHONH体内代谢体内代谢Ciprofloxacin Ciprofloxacin 口服生物利用度口服生物利用度38%60%,38%60%,血药浓度血药浓度较低较低.半衰期半衰期3.35.83.3

18、5.8小时小时,分布广泛分布广泛.可采用静脉注射可采用静脉注射.代谢物代谢物:3-COOH与葡萄糖醛酸的结合物与葡萄糖醛酸的结合物.哌嗪环容易被代谢哌嗪环容易被代谢:3位碳原子位碳原子 羟化羟化 氧化成氧化成酮酮 N-氧化氧化 开环开环临床用途临床用途抗菌谱与抗菌谱与NorfloxacinNorfloxacin类似类似.临床应用广临床应用广泛泛.对肠杆菌、绿脓杆菌、流感嗜血杆菌、淋球菌、链球菌、军团菌、金对肠杆菌、绿脓杆菌、流感嗜血杆菌、淋球菌、链球菌、军团菌、金黄色葡萄球菌、脆弱拟杆菌等的活性优于其它同类药物及头孢菌素和黄色葡萄球菌、脆弱拟杆菌等的活性优于其它同类药物及头孢菌素和氨基糖苷类抗

19、生素氨基糖苷类抗生素.对耐对耐-内酰胺类或耐庆大霉素的病原菌也有效内酰胺类或耐庆大霉素的病原菌也有效.X8NR6R7R1O-OOR5与 DNA结合部位与酶的结合部位与酶的结合部位自动组装区NHNNOOOHF氧氟沙星氧氟沙星(Ofloxacin)(Ofloxacin)*NNNOFOOHO用于用于G-菌感染、免疫损伤病人的预防感染菌感染、免疫损伤病人的预防感染.左氧氟沙星左氧氟沙星(Levofloxacin)(Levofloxacin)NNNOFOOHO氧氟沙星的氧氟沙星的S(-)左旋体左旋体:常用喹诺酮类药物常用喹诺酮类药物萘啶酸Nalidixic acid吡咯酸Piromidic acid西诺

20、沙星CinoxacinNNOOOHNNNNOOOHNOOOHOO常用喹诺酮类药物常用喹诺酮类药物NNNOOOHF培氟沙星培氟沙星PefloxacinPefloxacinNHNNOOOHFF洛美沙星洛美沙星LomefolxacinLomefolxacinNHNNOOOHFF氟罗沙星氟罗沙星FleroxacinFleroxacin常用喹诺酮类药物常用喹诺酮类药物NHNNOOOHF环丙沙星环丙沙星NNNOOOHFOH左氧氟沙星左氧氟沙星 2.2.抗结核药物抗结核药物 TuberculostaticsTuberculostatics概 述 发展结构类型结构类型合成抗结核药合成抗结核药:异烟肼异烟肼、对

21、氨基水杨酸钠、盐酸乙胺丁对氨基水杨酸钠、盐酸乙胺丁醇醇抗结核抗生素抗结核抗生素:硫酸链霉素、利福霉素、硫酸链霉素、利福霉素、利福定、利福利福定、利福平、平、利福喷丁利福喷丁一一.合成抗结核药合成抗结核药异烟肼异烟肼(Isoniazid):(Isoniazid):NNONH2H 4-吡啶甲酰肼（吡啶甲酰肼（4-pyridinecarboxylic acid hydrazide)rimifon发现NHNNH2OOHOOHOOHOHOOHH2N代谢拮抗学说-NH-CH=SNNNHNH2S194419461952NNNOR3R2R1NHCH3NNHNH2OS理化性质理化性质1.1.性状性状:Isoni

22、azid为无色结晶或白色结晶性粉为无色结晶或白色结晶性粉末末,无臭无臭,味微甜后苦味微甜后苦.易溶于水易溶于水,在醇中微溶在醇中微溶.2.2.稳定性稳定性:肼基具强还原易被氧化肼基具强还原易被氧化.遇光变质遇光变质.4 4.络合反应络合反应:Isoniazid可与铜离子铁离子锌离子等金可与铜离子铁离子锌离子等金属离子络合变色属离子络合变色.配制注射剂时配制注射剂时,应避免与金属器皿接触应避免与金属器皿接触.H+Cu2+pH7.5Cu2+一分子螯合物二分子螯合物(红色)5.5.鉴别反应鉴别反应:在弱酸性条件下在弱酸性条件下,与弱氧化剂如溴碘溴酸钾等反与弱氧化剂如溴碘溴酸钾等反应应,生成异烟酸生成

23、异烟酸,放出氮气放出氮气.与硝酸银作用与硝酸银作用,被氧化成异烟酸被氧化成异烟酸,析出金属银析出金属银.OH+N2溴酸钾异烟酸KBrO氨制硝酸银异烟酸铵+N2Ag(银镜反应)体内代谢体内代谢IsoniazidIsoniazid口服吸收迅速口服吸收迅速 .但宜空腹服用但宜空腹服用.食物和各种耐酸药物食物和各种耐酸药物,特别是含铝的耐酸药物特别是含铝的耐酸药物(氢氧化铝凝胶氢氧化铝凝胶),),可干扰可干扰或延迟吸收或延迟吸收.N-N-乙酰化乙酰化 (由乙酰化酶控制由乙酰化酶控制)根据乙酰化速度差异根据乙酰化速度差异,调节病人药量调节病人药量.代谢途径NHNNH2ONHNNOOHONHNNOOHOO

24、HONHNNHOONO-ONH2NH2+NOHONH2NHONHNHOO+作用机制作用机制IsoniazidIsoniazid可干扰细菌细胞壁的合成可干扰细菌细胞壁的合成,使结核杆菌失去耐酸性使结核杆菌失去耐酸性.临床用途临床用途IsoniazidIsoniazid具有强抑制具有强抑制(非复制的非复制的)和杀灭和杀灭(复制的复制的)结核杆菌作用结核杆菌作用.抗结核首选药之一抗结核首选药之一.联合用药联合用药,降低耐药性降低耐药性.合成合成:NO2,V2O5H2ONOHONH2NH2NNONH2H对氨基水杨酸钠对氨基水杨酸钠 (Sodium Aminosalicylate)OHNH2ONaO.2

25、H2O4-氨基氨基-2-羟基苯甲酸钠羟基苯甲酸钠作用特点作用特点Sodium AminosalicylateSodium Aminosalicylate能与对氨基苯甲酸竞争二氢叶酸合成酶能与对氨基苯甲酸竞争二氢叶酸合成酶,细细菌蛋白质的合成受阻菌蛋白质的合成受阻,抑制结核杆菌的生长抑制结核杆菌的生长.体内体内N-N-乙酰化乙酰化.主要用于耐药性、复发性结核的治疗及某些抗结核药不能耐受时使用主要用于耐药性、复发性结核的治疗及某些抗结核药不能耐受时使用.联合用药联合用药,降低耐药性降低耐药性.盐酸乙胺丁醇盐酸乙胺丁醇 (Ethambutol Hydrochloride):HCl2.HHNNOHOH

26、2个手性碳个手性碳,3个异构体个异构体作用特点作用特点活性活性:右旋体右旋体 内消旋体内消旋体 左旋体左旋体药用药用 (R,R)(R,R)右旋体右旋体.盐酸乙胺丁醇临床上主要用于对异烟肼、链霉素耐药的结核杆菌引起盐酸乙胺丁醇临床上主要用于对异烟肼、链霉素耐药的结核杆菌引起的各种肺结核及肺外结核的各种肺结核及肺外结核.可单用可单用,多与异烟肼、链霉素合用多与异烟肼、链霉素合用.二二.抗结核抗生素抗结核抗生素硫酸链霉素硫酸链霉素 (Streptomycin Sulfate):临床用于治疗各种结核病临床用于治疗各种结核病.常与常与IsoniazidIsoniazid和和 Sodium Aminosa

27、licylateSodium Aminosalicylate合用合用,以克服其耐药性等以克服其耐药性等缺点缺点.OOOHOHOHOOO*为手性碳萘环上都有取代醛环合时成烯醇醚四个甲基共轭双键环合后成酰胺四个羟基，其中乙酰化、甲醚化各一个ONHOOHOHOOHOHHHHOHHHOOHOHOHR利福霉素利福霉素B的结构剖析的结构剖析 利福平利福平(Rifampicin):OOHOHNHOOOHHOOOOOHNNNO大环内酰胺大环内酰胺,1,4-萘二酚萘二酚8位位:N-甲基哌嗪亚氨基甲基甲基哌嗪亚氨基甲基作用特点作用特点抑制分枝杆菌依赖抑制分枝杆菌依赖 DNADNA的的RNARNA聚合酶聚合酶,对结

28、核杆菌产生抑制作用对结核杆菌产生抑制作用.体内酯体内酯(21(21位位 )水解水解,药效药效.尿、粪、唾液、痰液、汗液排泄尿、粪、唾液、痰液、汗液排泄,带红色带红色.利福定利福定 (Rifandine):OOHOHNHOOOHHOOOOOHNNNON-异丁基哌嗪作用增强异丁基哌嗪作用增强利福喷汀利福喷汀(Rifapentine):OOHOHNHOOOHHOOOOOHNNNON-环戊基哌嗪作用增强环戊基哌嗪作用增强3.3.磺胺类药物及抗菌增效剂磺胺类药物及抗菌增效剂Antimicrobial Sulfonamides and Antibacterial Synergists一一.磺胺类抗菌药磺胺

29、类抗菌药:发现及发展发现及发展磺胺类药物的作用机制磺胺类药物的作用机制Wood-FieldsWood-Fields学说学说:抑制二氢叶酸合成酶抑制二氢叶酸合成酶与细菌生长所必需的对氨基苯甲酸与细菌生长所必需的对氨基苯甲酸(PABA)(PABA)产生竞争性拮抗产生竞争性拮抗,取代取代PABAPABA的位置的位置,生产无功能的化合物生产无功能的化合物,妨碍了细菌的妨碍了细菌的DNADNA合成合成,影响细菌的生长繁殖影响细菌的生长繁殖对氨基磺胺类药物二氢叶酸二氢叶酸二氢叶酸还原酶四氢叶酸甲氧苄啶苯甲酸合成酶四氢叶酸合成过程与磺胺药物作用机制四氢叶酸合成过程与磺胺药物作用机制HNNNNHOH2NOPO

30、POHOOOHOHH2NOOHSNHROOH2NSNHROONHHNNNNHOH2NNHOOHHNNNNHOH2NPABA二氢喋啶焦磷酸酯二氢喋啶对氨基苯甲酸L-谷氨酸磺胺药物作用部位TMP作用部位二氢叶酸四氢叶酸”假的”类似物二氢叶酸还原酶(DMFR)二氢叶酸合成酶二氢叶酸合成酶代谢拮抗代谢拮抗设计与生物体内基本代谢物的结构具有某种程度相似设计与生物体内基本代谢物的结构具有某种程度相似的化合物的化合物,使与基本代谢物竞争性或干扰基本代谢物使与基本代谢物竞争性或干扰基本代谢物的利用的利用,或掺入生物大分子的合成中形成伪生物大分或掺入生物大分子的合成中形成伪生物大分子子,导致致死合成导致致死合成

31、,从而影响细胞的生长从而影响细胞的生长.Wood-FieldsWood-Fields学说开辟了从代谢拮抗寻找新药的途径学说开辟了从代谢拮抗寻找新药的途径,这也是磺胺药在药物化学理论研究方面的巨大贡献这也是磺胺药在药物化学理论研究方面的巨大贡献.抗代谢物的设计多采用生物电子等排原理抗代谢物的设计多采用生物电子等排原理.代谢拮抗的概念已广泛应用于抗菌、抗疟和抗癌药物代谢拮抗的概念已广泛应用于抗菌、抗疟和抗癌药物的设计中的设计中.抗代谢抗肿瘤药抗代谢抗肿瘤药:5-FU、MTX构效关系构效关系SNHOOH2NR以其它基团取代或置换可保持或丧失活性，氨基的游离或潜在的游离状态是活性的关键与氨基必须互成对

32、位，邻位或间位异构体无活性；以其它酰胺基团代替，活性降低其它芳环或引入其它基团，活性降低或丧失单取代活性增加，杂环取代更好，双取代活性丧失磺胺嘧啶磺胺嘧啶(Sulfadiazine):SDHNNNH2NSOON-2-嘧啶基嘧啶基-4-氨基苯磺酰胺氨基苯磺酰胺临床用途临床用途SulfadiazineSulfadiazine在脑脊液中的浓度高在脑脊液中的浓度高.预防和治疗流行性脑膜炎预防和治疗流行性脑膜炎.静脉注射静脉注射.用用SD-NaSD-Na盐盐.属于中效磺胺属于中效磺胺.磺胺磺胺(sulfanilamide):NH2H2NSOO对氨基苯磺酰胺对氨基苯磺酰胺磺胺醋酰磺胺醋酰(Sulfacet

33、amide):NOH2NSOOH磺胺嘧啶银磺胺嘧啶银(Sulfadiazinum Argenticum):NNNAgH2NSOO具有抗菌作用和收敛作用具有抗菌作用和收敛作用,可抑制绿脓杆菌感染可抑制绿脓杆菌感染.用于烧伤和烫伤创面的抗感染用于烧伤和烫伤创面的抗感染.磺胺甲噁唑磺胺甲噁唑(Sulfamethoxazol):HNONH2NSOOSMZ与甲氧苄啶与甲氧苄啶(TMP)合用合用:复方制剂复方制剂:复方新诺复方新诺明明.作用作用,应用范围应用范围.临床用于泌尿道、呼吸道感染、临床用于泌尿道、呼吸道感染、伤寒、布氏杆菌病等伤寒、布氏杆菌病等二二.抗菌增效剂抗菌增效剂:NNNH2H2NOOOo

34、5-(3,4,5-三甲氧基苯基三甲氧基苯基)甲基甲基-2,4-嘧啶二胺嘧啶二胺甲氧苄啶甲氧苄啶(Trimethoprim):增效的机制增效的机制对氨基磺胺类药物二氢叶酸二氢叶酸二氢叶酸还原酶四氢叶酸甲氧苄啶苯甲酸合成酶体内代谢体内代谢口服可完全吸收口服可完全吸收分布于全身组织和体液分布于全身组织和体液 在胃、肝、肺、前列腺及阴道分泌液的浓度，多高于血药浓度在胃、肝、肺、前列腺及阴道分泌液的浓度，多高于血药浓度本品本品1020%1020%的药量在肝中代谢，大部分以原药由尿中排泄的药量在肝中代谢，大部分以原药由尿中排泄可通过胎盘，并分泌于乳汁可通过胎盘，并分泌于乳汁临床用途临床用途与磺胺甲噁唑、磺

35、胺嘧啶合用增效与磺胺甲噁唑、磺胺嘧啶合用增效 治疗呼吸道感染、尿路感染、肠道感染、脑膜炎和败血症治疗呼吸道感染、尿路感染、肠道感染、脑膜炎和败血症 对伤寒、副伤寒疗效不低于氨苄西林对伤寒、副伤寒疗效不低于氨苄西林 与长效磺胺类药物合用，用于耐药恶性症的防治与长效磺胺类药物合用，用于耐药恶性症的防治 复方新诺明复方新诺明 磺胺甲噁唑（磺胺甲噁唑（SMZ）与甲氧苄啶）与甲氧苄啶(TMP)合用的复方制剂合用的复方制剂 合成合成:OHOHOHOHOOOOOHOCH3OHH2SO4OOOOOOOOOH2NHNK3Fe(CN)6NH4OHOOOOOOONONNNH2H2NOOONaOH(CH3)2SO4H

36、2O.NH2NH2CH3OCH2CH2CNCH3ONaHNO3.H2NCNHNH24.4.抗真菌药物抗真菌药物Antifungal Drugs抗真菌抗生素类抗真菌抗生素类 多烯类多烯类 非多烯类非多烯类唑类抗真菌药物唑类抗真菌药物其他类抗真菌药物其他类抗真菌药物抗真菌抗生素类抗真菌抗生素类多烯类多烯类 制霉菌素制霉菌素 两性霉素两性霉素 主要用于深部真菌感染主要用于深部真菌感染非多烯类非多烯类 灰黄霉素灰黄霉素 主要用于浅表真菌感染主要用于浅表真菌感染抗真菌抗生素结构特点抗真菌抗生素结构特点 抗真菌抗生素作用机制抗真菌抗生素作用机制两性霉素两性霉素B(Amphotericin B):NH2OO

37、OHOHOHOHOHOHOHHOOOHOOOHOH两性霉素两性霉素B B:七个共轭双键七个共轭双键NH2OOOHOHOHOHOHOHOHHOOOHO OH HOOOHOH内酯内酯羧基羧基氨基氨基制霉菌素制霉菌素(Nystatin A1):OOOHOHOHOHOHOOOHOHOOHOHOOHNH2OH制霉菌素制霉菌素:六个双键六个双键OOOHOHOHOHOHOOOHOHOOHOHOOHNH2OH内酯内酯羧基羧基氨基氨基灰黄霉素灰黄霉素 (Griseofulvin):OOOClOOO多烯类多烯类对皮肤真菌有效，但有一定的毒性，一般外用对皮肤真菌有效，但有一定的毒性，一般外用唑类抗真菌药物唑类抗真菌

38、药物:唑类结构特点构效唑类结构特点构效:1.分子中至少含一个唑环(咪唑或三氮唑)2.唑环的1-位 N 原子 通过中心碳原子与芳烃基相连.3.芳烃基一般为一卤或二卤取代苯环.氟康唑氟康唑 (Fluconazole):NNNHONNNFF-(2,4-二氟苯基二氟苯基)-(1H-1,2,4-三唑三唑-1-基甲基基甲基)-1H-1,2,4-三唑三唑-1-基乙醇基乙醇合成合成:NNNMgCl+FFOONNNHONNNFF理化性质理化性质作用机制作用机制对真菌细胞色素P450有高选择性，使真菌细胞失去正常的甾醇，而使14a-甲基甾醇在真菌细胞内蓄积临床用途临床用途新型隐球菌、白色念珠菌、黄曲菌等有作用 克

39、霉唑克霉唑 (Clotrimazole):(Clotrimazole):外用;口服吸收无规律.NNCl硝酸益康唑硝酸益康唑 (Econazole nitrate):ClOHNNClCl.HNO3咪康唑咪康唑 (Miconazole):(Miconazole):深部感染和浅部感染,广谱.ClOHNNClClCl酮康唑酮康唑 (Ketoconazole):(Ketoconazole):NNOOOOHNNClCl其他类其他类:萘替芬萘替芬NaftifineNaftifine具有较高的抗真菌的活性具有较高的抗真菌的活性局部使用治疗皮肤癣菌病的效果优于克霉唑与益康唑局部使用治疗皮肤癣菌病的效果优于克霉唑

40、与益康唑 N烯丙胺烯丙胺1981进临床进临床5.5.抗病毒药物抗病毒药物 Antiviral Agents抗病毒治疗抗病毒药物干扰素(interferon,IFN)基因治疗(genetherapy)疫苗微生态制剂中医药 1影响病毒核酸复制的药物影响病毒核酸复制的药物 2 3盐酸金刚烷胺盐酸金刚烷胺(AmantadineHydrochloride):NH2.HCl结构特点结构特点对称的三环状胺临床用途临床用途抑制病毒颗粒穿入宿主细胞,也可以抑制病毒早期复制和阻断病毒的脱壳,用于预防和治疗所有A型流感毒株1.三环胺类三环胺类 利巴韦林利巴韦林 (Ribavirin):1-1-D-D-呋喃核糖基呋喃

41、核糖基-1H-1,2,4-1H-1,2,4-三氮唑三氮唑-3-3-羧酰胺羧酰胺病毒唑病毒唑 三氮唑核甘三氮唑核甘OHOOHOHNNNH2NO理化性质理化性质1.1.白色白色,无臭无臭,无味无味,易溶于水易溶于水.2.2.两种晶型两种晶型用途用途广谱抗病毒广谱抗病毒.体内磷酸化后抑制病毒的聚合酶和体内磷酸化后抑制病毒的聚合酶和mRNA.mRNA.抑制抑制HIVHIV患者出现艾滋病前期症状患者出现艾滋病前期症状.合成NNNNOHOHOOHOHCaCl2Ac2O/HOAcOAcOOAcOAcOAcNNNH2NOH(p_NO2_C6H4O)2PO2HOAcOOAcOAcNNNH2NONH3/CH3OH

42、OHOOHOHNNNH2NO构效关系OHOOHOHNNNH2NO将1,2,4-三氮唑变成1,2,3-三氮唑或进行取代 活性降低或消失进行取代或修饰活性降低或消失换成脒基 硫代氨甲酰基 活性保持毒性下降成磷酸酯有一定的活性齐多夫定齐多夫定 (Zidovudine):(Zidovudine):OHON3NNOOH1964年首次合成抗逆转录酶1984年上市用于艾滋病.拉米夫定拉米夫定 (Lamivudine):OSHONNONH2第一个上市的开环核苷类药物第一个上市的开环核苷类药物.广谱广谱,抗疱疹病毒首选药抗疱疹病毒首选药.干扰病毒干扰病毒DNA合成合成.膦甲酸钠膦甲酸钠 (Foscarnet S

43、odium):结构最简单的抗病毒药物。结构最简单的抗病毒药物。抑制病毒的抑制病毒的DNADNA聚合酶和逆转录酶。聚合酶和逆转录酶。用于治疗巨细胞病毒用于治疗巨细胞病毒CMVCMV感染，尤其是感染，尤其是AIDSAIDS患者的患者的CMVCMV感染。感染。OPOOOO_3Na+。1 2 33 。青蒿素对疟原虫红细胞内型裂殖体有高度的杀灭作用，对抗青蒿素对疟原虫红细胞内型裂殖体有高度的杀灭作用，对抗chloroquine株恶性疟原虫引起的感染同样具高效、迅速的抗疟作用，株恶性疟原虫引起的感染同样具高效、迅速的抗疟作用，是目前用于临床的各种抗疟药中起效最快的一种，但具有口服活性低、是目前用于临床的各

44、种抗疟药中起效最快的一种，但具有口服活性低、溶解度小、复发率高、半衰期短等缺点。因此，以其为先导化合物相溶解度小、复发率高、半衰期短等缺点。因此，以其为先导化合物相继合成或半合成了大量的衍生物。其中将继合成或半合成了大量的衍生物。其中将C-10羰基还原得到的双氢青羰基还原得到的双氢青蒿素（蒿素（dihydroartemisinin），抗疟作用比），抗疟作用比artemisinin强强1倍，它也是倍，它也是artemisinin在体内的还原代谢物，在体内的还原代谢物，dihydroartemisinin经醚化后可得蒿经醚化后可得蒿甲醚（甲醚（artemether）、蒿乙醚（）、蒿乙醚（artee

45、ther），其构型均为），其构型均为-构型。蒿构型。蒿甲醚与甲醚与artemisinin的抗疟作用方式相似，与的抗疟作用方式相似，与chloroquine几乎无交叉耐几乎无交叉耐药性。蒿乙醚对耐药性。蒿乙醚对耐chloroquine原虫株的作用比原虫株的作用比artemisinin高。为解决高。为解决artemisinin水溶性低的缺点，将水溶性低的缺点，将dihydroartemisinin进行酯化后得进行酯化后得artemisinin的琥珀酸酯的琥珀酸酯青蒿琥酯青蒿琥酯青蒿琥酯（青蒿琥酯（artesunat），为），为-构型，其钠盐水溶液不稳定，可制成构型，其钠盐水溶液不稳定，可制成粉针临用时配制成水溶液用于静脉注射。作用强度与粉针临用时配制成水溶液用于静脉注射。作用强度与chloroquine相当，但起效比相当，但起效比chloroquine快，适用于抢救脑疟和危重昏迷的疟快，适用于抢救脑疟和危重昏迷的疟疾患者。疾患者。dihydroartemisinin的醚、酯和羧酸衍生物都具有抗疟活的醚、酯和羧酸衍生物都具有抗疟活性。性。结束