《医学免疫学》免疫耐受与免疫调节-课件.ppt
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- 医学免疫学 医学 免疫学 免疫 耐受 免疫调节 课件
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1、第十一讲免疫耐受与免疫调节第一节第一节 免疫耐受免疫耐受(immune tolerance)一一 免疫耐受的概述免疫耐受的概述二二 免疫耐受形成和维持的因素免疫耐受形成和维持的因素三三 免疫耐受的机制免疫耐受的机制四四 免疫耐受与临床医学免疫耐受与临床医学一 免疫耐受概述免疫耐受免疫耐受:是指免疫活性细胞接触抗原性物质时所表现的对该抗原的是指免疫活性细胞接触抗原性物质时所表现的对该抗原的特异特异性免疫无应答状态性免疫无应答状态。即抗原不能有效激活。即抗原不能有效激活T、B淋巴细胞,完成免疫应答,淋巴细胞,完成免疫应答,产生免疫效应。产生免疫效应。负免疫应答负免疫应答免疫特异性、记忆性、可转移性
2、和不可遗传性免疫特异性、记忆性、可转移性和不可遗传性固有免疫耐受和获得性免疫耐受固有免疫耐受和获得性免疫耐受1945年,年,Owen免疫耐受的研究简史免疫耐受的研究简史Medawar胚胎诱导耐受实验胚胎诱导耐受实验(1953年年)免疫原免疫原耐受原耐受原免疫原免疫原耐受原耐受原免疫反应免疫反应 +4-6周周4-6周周7-14天天7-14天天免疫正应答免疫正应答免疫负应答免疫负应答免疫正应答和免疫耐受的异同免疫正应答和免疫耐受的异同 免疫正应答免疫正应答 免疫耐受免疫耐受抗原刺激抗原刺激 需要需要 需要需要潜伏期潜伏期 有有 有有抗原特异性抗原特异性 +免疫记忆免疫记忆 +免疫反应免疫反应 强强
3、 无或弱无或弱效效 应应 排斥异己排斥异己 保护自身保护自身 由试验来分析自身耐受会遇到两个非常重要的技术问题。其一是:不可能通过功能分析来鉴定自身反应性淋巴细胞,因为自身反应性淋巴细胞或被清除或是无反应性;其二是:在正常动物和人类非常困难或不可能知道自身抗原的性质、分布及表达水平,特别是那些和T细胞相关的MHC抗原肽。过去研究免疫耐受的方法是将抗原或外来细胞植入动物体内,观察在不同情况下,T、B细胞的反应情况。这些方法主要用于研究人工诱导的免疫耐受,但不完全适用于阐明自身免疫耐受现象。转基因技术为研究自身耐受提供了一十分有用的工具。将重排的抗原受体基因转入小鼠,在小鼠的T、B淋巴细胞中表达,
4、由于等位基因排斥的作用,转入的抗原受体基因就会抑制内源性基因的重组,从而在转基因小鼠体内就有很大一部分T、B淋巴细胞表达导入的由转基因编码的抗原受体,因此就可对那些已知特异性 的淋巴细胞进行检测和定量分析。转基因技术的另一应用是在不同组织中表达已知蛋白,这些转基因编码的抗原在动物一生中均存在,因而这些抗原对小鼠来说是有效的自身抗原。二 免疫耐受形成和维持的因素一、抗原方面1.抗原的结构和性质抗原的结构和性质耐受原:小分子、可溶性、单体耐受原:小分子、可溶性、单体免疫原:大分子、颗粒性、聚合体免疫原:大分子、颗粒性、聚合体2.抗原剂量抗原剂量T I 抗原:高剂量抗原:高剂量 B细胞耐受细胞耐受T
5、D抗原:高剂量抗原:高剂量 T、B细胞耐受(高带耐受)细胞耐受(高带耐受)低剂量低剂量 T细胞耐受(低带耐受)细胞耐受(低带耐受)T细胞耐受易于诱导,所需抗原量低,耐受持续细胞耐受易于诱导,所需抗原量低,耐受持续时间长(数月时间长(数月数年)数年)B细胞耐受的诱导,需要较大剂量的抗原,细胞耐受的诱导,需要较大剂量的抗原,B细细胞耐受持续时间短(数周胞耐受持续时间短(数周)T T细胞耐受和细胞耐受和B B细胞耐受细胞耐受3.抗原免疫途径抗原免疫途径静脉注射静脉注射/口服口服腹腔注射腹腔注射皮下皮下/肌肉注射肌肉注射4.其他因素其他因素用佐剂:刺激辅助性用佐剂:刺激辅助性T细胞,促进引起免疫应答细
6、胞,促进引起免疫应答无佐剂:无免疫原性或耐受原性,促进引起免无佐剂:无免疫原性或耐受原性,促进引起免疫耐受疫耐受二、机体方面*免疫系统的成熟程度(年龄)免疫系统的成熟程度(年龄)胚胎期胚胎期 新生期新生期 成年期成年期*动物的种属和品系(遗传)动物的种属和品系(遗传)大鼠、小鼠大鼠、小鼠 兔、有蹄类、灵长类兔、有蹄类、灵长类*机体生理状态机体生理状态 用用免疫抑制剂破坏成熟淋巴细胞,造成类似新生免疫抑制剂破坏成熟淋巴细胞,造成类似新生期免疫不成熟状态,有利于诱导免疫耐受。期免疫不成熟状态,有利于诱导免疫耐受。*中枢免疫耐受中枢免疫耐受 胚胎期免疫系统未成熟的胚胎期免疫系统未成熟的T、B细胞在细
7、胞在中枢性免疫器官中枢性免疫器官接触抗原接触抗原所形成的免疫耐受。所形成的免疫耐受。*外周免疫耐受外周免疫耐受 成熟的成熟的T、B细胞细胞在外周淋巴器官接触抗原在外周淋巴器官接触抗原所形成的免疫耐受。所形成的免疫耐受。三三 免疫耐受的机制免疫耐受的机制一、一、T细胞免疫耐受细胞免疫耐受(一)中(一)中 枢枢 耐耐 受受(二)外(二)外 周周 耐耐 受受(一)(一)T T细胞中枢耐受细胞中枢耐受(二)(二)T T细胞外周免疫耐受机制细胞外周免疫耐受机制*自身反应性淋巴细胞克隆清除自身反应性淋巴细胞克隆清除*自身反应性淋巴细胞克隆无能自身反应性淋巴细胞克隆无能*自身反应性淋巴细胞克隆忽视自身反应性
8、淋巴细胞克隆忽视*自身反应性淋巴细胞克隆抑制自身反应性淋巴细胞克隆抑制1、克隆清除、克隆清除 Clonal deletion:Activation-induced cell death(AICD)2、克隆无能、克隆无能 clonal anergy3、免疫忽视、免疫忽视(Immunological ignorance)T细胞克隆的细胞克隆的TCR对组织特异性自身抗原的对组织特异性自身抗原的亲和力低亲和力低,或这类自身抗原浓度很低或这类自身抗原浓度很低,经经APC提提呈呈,不足以活化相应的初始不足以活化相应的初始T T细胞细胞,这种自身应答这种自身应答T细胞克隆与相应组织特异细胞克隆与相应组织特异
9、性性抗原抗原并存并存,在正常情况在正常情况下下,不引起自身免疫病的发生不引起自身免疫病的发生,称为免疫忽视。称为免疫忽视。4、调节性、调节性T 细胞的作用细胞的作用细胞因子在抑制细胞免疫应答中的作用细胞因子在抑制细胞免疫应答中的作用二、二、B细胞免疫耐受细胞免疫耐受(一)中(一)中 枢枢 耐耐 受受(二)外(二)外 周周 耐耐 受受(一)中枢免疫耐受(一)中枢免疫耐受1、克隆清除机制、克隆清除机制(阴性选择)(阴性选择)自身反应性自身反应性B细胞细胞在骨髓发育过程中,在骨髓发育过程中,其其BCR与微环境基质与微环境基质细胞表面表达的多价自身抗原细胞表面表达的多价自身抗原结合结合,使,使SmIg
10、发生交联,导致发生交联,导致未成熟未成熟B细胞凋亡细胞凋亡。2、B细胞克隆无能细胞克隆无能骨髓中未成熟细胞骨髓中未成熟细胞之之BCR与可溶性自身与可溶性自身抗原的抗原的亲和力低亲和力低,不,不足以引起克隆清除,足以引起克隆清除,而转变为而转变为“无能无能”细细胞,不表达胞,不表达SmIgMSmIgM,虽能,虽能表达正常水平表达正常水平SmIgDSmIgD,但,但由于存在信号传导障碍,由于存在信号传导障碍,也不能诱导也不能诱导B B细胞激活。细胞激活。(二)外周免疫耐受(二)外周免疫耐受1、未进入淋巴滤泡而凋亡、未进入淋巴滤泡而凋亡2、缺少刺激信号而凋亡、缺少刺激信号而凋亡3、AICD致致B细胞
11、凋亡细胞凋亡4、成熟、成熟B细胞处于无能状态细胞处于无能状态1、未进入淋巴滤泡而凋亡Cyster等提出等提出B细胞竞争进入淋巴滤泡的概念:只有进入淋巴滤泡的细胞竞争进入淋巴滤泡的概念:只有进入淋巴滤泡的B细胞才能继续分化成抗体生成细胞和记忆性细胞。当细胞才能继续分化成抗体生成细胞和记忆性细胞。当B细胞在外周细胞在外周淋巴器官与自身抗原相遇时,失去进入淋巴滤泡的能力,而不能产生淋巴器官与自身抗原相遇时,失去进入淋巴滤泡的能力,而不能产生针对自身抗原的抗体。未进入的针对自身抗原的抗体。未进入的B细胞只能在胸腺依赖区停留细胞只能在胸腺依赖区停留1-3天,天,然后死亡。然后死亡。2、缺少刺激信号而凋亡
12、无能无能B细胞在缺少细胞因子(如细胞在缺少细胞因子(如IL-2、4)或)或CD4+T细胞提供的细胞提供的CD40L协同刺激信号时,则发生协同刺激信号时,则发生凋凋亡。亡。3、AICD致B细胞凋亡活化的活化的CD4+T细胞能表达细胞能表达FasL,与,与B细胞上的细胞上的Fas分子结合,分子结合,启动了启动了B细胞凋亡信号细胞凋亡信号.4、成熟B细胞处于无能状态成熟成熟B细胞与大量可溶性自身抗原接触后,可导致细胞与大量可溶性自身抗原接触后,可导致SmIgM表达的表达的下调,成为下调,成为“无无能能”B细胞。细胞。“无无能能”B细胞对抗原抗原受体信号的传递能力显著下降。细胞对抗原抗原受体信号的传递
13、能力显著下降。T细胞耐受与细胞耐受与B细胞耐受的区别细胞耐受的区别T细胞耐受细胞耐受 B细胞耐受细胞耐受诱导耐受的诱导耐受的 胸腺;外周胸腺;外周 骨髓;外周骨髓;外周 主要部位主要部位对耐受敏感对耐受敏感 CD4+CD8+双阳性胸腺细胞双阳性胸腺细胞 未成熟未成熟B细胞(细胞(IgM+IgD-)的成熟阶段的成熟阶段耐受诱导耐受诱导 中枢:在胸腺对抗原的高亲和力识别中枢:在胸腺对抗原的高亲和力识别 中枢:在骨髓对多价抗原的高亲和力识别中枢:在骨髓对多价抗原的高亲和力识别刺激刺激 外周:外周:APC提呈抗原缺乏共刺激分子提呈抗原缺乏共刺激分子 外周:抗原识别时缺乏外周:抗原识别时缺乏T细胞辅助细
14、胞辅助 自身抗原反复刺激自身抗原反复刺激耐受的主要机制耐受的主要机制 中枢耐受:克隆清除(凋亡)中枢耐受:克隆清除(凋亡)中枢耐受:克隆清除(凋亡),克隆无能中枢耐受:克隆清除(凋亡),克隆无能 外周耐受:克隆无能,外周耐受:克隆无能,AICD,抑制,抑制 外周耐受:克隆无能,未进入淋巴滤泡外周耐受:克隆无能,未进入淋巴滤泡*诱导口服耐受诱导口服耐受*阻断免疫应答诱导免疫耐受阻断免疫应答诱导免疫耐受*移植骨髓及胸腺移植骨髓及胸腺,建立或恢复免疫耐受建立或恢复免疫耐受四四 免疫耐受与临床医学免疫耐受与临床医学(一一)建立免疫耐受建立免疫耐受*诱导调节性诱导调节性T T细胞细胞*耐受性耐受性DCD
15、C*基因改造基因改造*主动免疫激发和增强免疫应答主动免疫激发和增强免疫应答*细胞因子的合理使用细胞因子的合理使用(二二)打破免疫耐受打破免疫耐受第二节 免免 疫疫 调调 节节 (immune regulation)免疫调节包括正负反馈两个方面,是由免疫调节包括正负反馈两个方面,是由多因子参与的十分复杂的免疫生物学过多因子参与的十分复杂的免疫生物学过程,任何一个环节的不正常均可引起全程,任何一个环节的不正常均可引起全身或局部免疫应答的异常,最终导致过身或局部免疫应答的异常,最终导致过敏、自身免疫病、肿瘤等疾病。敏、自身免疫病、肿瘤等疾病。基因基因水平:水平:MHCMHC分子,非分子,非MHCMH
16、C分子分子分子分子水平:抗原、抗体、水平:抗原、抗体、ICIC、补体、激活或抑、补体、激活或抑 制性受体制性受体细胞细胞水平:水平:APCAPC细胞、细胞、T/BT/B细胞、细胞、NKNK细胞细胞独特型网络独特型网络:独特型和抗独特型:独特型和抗独特型整体整体水平:神经水平:神经-内分泌内分泌-免疫系统免疫系统群体群体水平:水平:TCR/BCRTCR/BCR多样性、多样性、MHCMHC多态性多态性不同水平的免疫调节不同水平的免疫调节抗原的分解、中和及清除抗原的分解、中和及清除 ,引起抗原浓度,引起抗原浓度的减少或消失,相应免疫应答的总体幅度的减少或消失,相应免疫应答的总体幅度逐渐下降。逐渐下降
17、。抗原特性决定的免疫调节抗原特性决定的免疫调节:抗原竞争:抗原竞争:结构相似的抗原之间相互干扰结构相似的抗原之间相互干扰特异性抗体应答的现象。竞争特异性抗体应答的现象。竞争APC一、抗原的调节作用一、抗原的调节作用一一 分子水平的免疫调节分子水平的免疫调节二、抗二、抗 体体 的的 调调 节节 作作 用用负调:抑制免疫应答,其机制:负调:抑制免疫应答,其机制:抗原的封闭抗原的封闭-抗原的清除抗原的清除 :抗体数量的增加,加速了机体:抗体数量的增加,加速了机体对抗原的清除。对抗原的清除。-受体交联受体交联抗独特型抗体的产生:抗独特型抗体的产生:BCR-Ab-FcRIIb可溶性抗体可通过结合抗原表位
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