12细胞信号转导课件.ppt

1、12标题添加点击此处输入相关文本内容点击此处输入相关文本内容前言点击此处输入相关文本内容标题添加点击此处输入相关文本内容3Gene transcriptionCell proliferationCell survivalCell deathCell differentiationCell functionCell motilityImmune responsesFUNCTIONS OF CELL COMMUNICATION45678v信号转导（signal transduction）：指外界信号（如光、电、化学分子）与细胞细胞表面受体作用，通过影响细胞内信使的水平变化，进而引起细胞应答反应的一

2、系列过程,简单地说就是细胞外的信号转换为细胞内信使的过程.9细胞感知环境中各种信号，把这种信号转导入细胞内并作出一定反应的过程。包括要素：1.1.第一信使(first messenger)(first messenger)2.2.受体(receptor)(receptor)3.3.第二信使(second messenger)(second messenger)4.4.细胞内反应(cellular reaction)(cellular reaction)（Signal transduction）:1011细胞信号分子：生物细胞所接受的信号既可以使物理信号（光、热、电流），也可以是化学信号，但是在

3、有机体间和细胞间的通讯中最广泛的信号是化学信号。第一节 细胞外信号12各种化学信号根据其溶解性通常可分为亲脂性和亲水性两类。亲脂性信号分子：主要代表是甾类激素和甲状腺素，这类亲脂性分子小、疏水性强，可穿过细胞膜进入细胞，与细胞质或细胞核中受体结合形成激素一受体复合物，进而调节基因表达；亲水性信号分子：包括神经递质、局部介质和大多数肽类激素，它们不能透过靶细胞质膜，只能通过与靶细胞表面受体结合，经信号转换机制，在细胞内产生第二信使或激活蛋白激酶或蛋白磷酸酶的活性，引起细胞的应答反应。此外，一氧化氮(NO)(NO)在生物体内也是一种重要的信号分子和效应分子。13v从产生和作用方式来看化学信号可分为

4、激素、神经递质、局部化学介质等三类。14激素激素内分泌细胞血液靶细胞受体低浓度，仅为10-8-10-12M；全身性长时效15神经递质神经元胞体轴突靶细胞受体神经递质突触16分泌细胞靶细胞局部化学介质1718配体(ligand)(ligand)：细胞外的信号分子以及其它 有生物活性的化学物质统称配体。（如激素.神经递质.抗原药物等）第二节 受体19受体特性v受体（receptor）多为糖蛋白，一般至少包括两个功能区域，与配体结合的区域和产生效应的区域，当受体与配体结合后，构象改变而产生活性，启动一系列过程，最终表现为生物学效应。v受体与配体间的作用具有三个主要特征：特异性；饱和性；高度的亲和力。

5、2021 离子通道受体：G蛋白偶联受体：具备酶活性的受体：。胞内受体：受体的类型膜受体22232425Acetylcholine receptor乙酰胆碱受体型受体26离子通道耦联受体质膜信号分子离子27型受体脊椎动物视杆细胞的光感效应：在暗处，cGMPcGMP合成，NaNa+通道开放，入胞，使膜去极化，产生光感效应。在亮处，光子光受体（RhRh）转导蛋白（GtGt）的亚单位被活化，改变结合GDPGDP为GTPGTP，构象改变，与脱离 Gt Gt依赖cGMP-cGMP-磷酸二酯酶（cGMP-PDEcGMP-PDE）cGMP cGMP NaNa+通道关闭，细胞超极化，光信号转变成电信号光敏感。2

6、82930活化的效应酶信号分子活化的G蛋白效应酶G蛋白耦联受体G蛋白3132G G蛋白由、三个亚基组成，和亚基通过共价结合的脂肪酸链尾结合在膜上，G G蛋白在信号转导过程中起着分子开关的作用，静息状态下亚基与GDPGDP结合，以三聚体形式存在。配体与受体结合后，亚基构象改变与GTPGTP结合，G G蛋白活化，亚基与、分离，与下游效应蛋白作用。亚基具有GTPGTP酶活性，能催化所结合的ATPATP水解，恢复无活性的三聚体状态33343536cAMP信号体系甘油二脂（DG)和三磷酸肌醇（IP3）cGMP信号体系Ca2+信号体系偶联G-蛋白受体信号转导的类型和机制37G G蛋白偶联受体激活心肌质膜的

7、K K+离子通道（a a）神经递质乙酰胆碱与心肌细胞的膜受体结合，使得G G蛋白的亚基与、亚基分开；（b b）激活的、亚基复合物同K K+离子通道结合并将K K+离子通道打开；（c c）亚基中的GTPGTP水解，导致亚基与、亚基重新结合，使G G蛋白处于非活性状态，使K K+离子通道关闭。383940信号分子间的识别结构域 信号转导分子中存在着一些大约由5050100100个氨基酸构成的结构域，它们在不同的信号转导分子中具有很高的同源性。这些结构域的作用是在细胞中介导信号介导分子的相互识别和连接，共同形成不同的信号转导途径（Signal transduction Signal transduc

8、tion pathwaypathway）。vSH2结构域（Src Homology 2 结构域）：约100个氨基酸组成，介导信号分子与含磷酸酪氨酸的蛋白分子结合。vSH3结构域（Src Homology 3 结构域）：约50100个氨基酸组成，介导信号分子与富含脯氨酸的蛋白分子结合。vPH结构域（Pleckstrin Homology 结构域）：约100120个氨基酸组成，可以与膜上磷脂类分子PIP2、PIP3、IP3等结合，使含PH结构域蛋白由细胞质中转位到细胞膜上。41酪氨酸蛋白激酶型受体的共同点：单次跨膜蛋白；接受配体后发生二聚化，起动下游信号转导。本身具有酪氨酸激酶活性，可以连接非受体

9、酪氨酸激酶，如细胞因子受体超家族。羧基端位于细胞内，具有酪氨酸激酶活性，该区有与底物和ATP结合的两个位点。42Receptor tyrosine kinases6个亚族无活性受体酪氨酸激酶酪氨酸激酶结构域磷酸化的酪氨酸残基活化的受体酪氨酸激酶与磷酸化的酪氨酸残基结合的胞内信号蛋白Receptor tyrosine kinases44（二）胞内受体4546474849一类开关蛋白的活性由蛋白激酶使之磷酸化而开启，由蛋白磷酸酯酶使之去磷酸化而关闭；一类主要开关蛋白由GTP结合蛋白组成，结合GTP而活化，结合GDP而失活。50第三节 细胞内信使第一信使（第一信号）：与膜受体结合的配体（化学信号），

10、不直接参与细胞的物质和能量代谢，而作为一种信使起传递信息的作用。第二信使（第二信号）：可改变靶细胞中已存在的酶或非酶蛋白的活性，引起细胞对外界信号的反应。第二信使学说1965Sutherland52v在cAMPcAMP信号途径中，细胞外信号与相应受体结合，调节腺苷酸环化酶活性，通过第二信使cAMPcAMP水平的变化，将细胞外信号转变为细胞内信号。主要组分：受体：RsRs、RiRi G G蛋白：GsGs、GiGi53胞外基质激活性激素受体激活性激素肾上腺素 胰高血糖素促肾上腺皮质激素抑制性激素前列腺素E1 腺苷酶的激活酶的抑制腺苷酸环化酶cAMP激活型G G蛋白复合物抑制型G G蛋白复合物抑制性

11、激素受体54G蛋白偶联受体+配体G蛋白亚基激活腺苷酸环化酶ACATP 环腺苷酸cAMPcAMP 转变为5-AMP，信号终止激活蛋白激酶A PKA，信号传递活化的亚基复合物也可直接激活胞内靶分子，具有传递信号的功能，如心肌细胞中G蛋白耦联受体在结合乙酰胆碱刺激下，活化的亚基复合物能开启质膜上的K+通道，改变心肌细胞的膜电位。此外亚基复合物也能与膜上的效应酶结合，对结合GTP的亚基起协同或拮抗作用。55腺苷酸环化酶AC：跨 膜 1 2 次。在Mg2+或Mn2+的存在下，催化ATP生成cAMP。Adenylate cyclase5657 蛋白激酶A（Protein Kinase A，PKA）：由两个

12、催化亚基和两个调节亚基组成。cAMP与调节亚基结合，使调节亚基和催化亚基解离，释放出催化亚基，激活蛋白激酶A的活性。5859 环腺苷酸磷酸二酯 酶（c A M P phosphodiesterase,P D E）：降 解c A M P 生 成 5 -AMP，起终止信号的作用。Degredation of cAMP60cAMP的主要作用61cAMP activate protein kinase A,which phosphorylate CREB（CRE binding protein）protein and initiate gene transcription.CRE is cAMP re

13、sponse element in DNA with a motif 5TGACGTCA3 CREB:(binding protein of cAMP-respones element),核内与cAMP应答元件结合的蛋白。62 肾上腺素能受体 胰高血糖素受体激活Gs增加AC活性cAMPPKA促进心肌钙转运心肌收缩性增强增加肝脏糖原分解进入核内PKA激活靶基因转录 使许多Pr特定Ser/Thr残基磷酸化从而调节物质代谢和基因表达例：通过GsGs，激活ACAC，并引发cAMP-PKAcAMP-PKA途径6310-10M的肾上腺素可使胞内cAMP浓度达到10-6M并引起糖原分解,意味信息放大了104

14、M,随后，cAMP先激活 PKA，后者激活糖原磷酸化激酶，此激酶再激活糖原磷酸化酶，从而催化糖原形成磷酸葡萄糖。经测定横纹肌细胞内上述三种酶浓度之比为1：10：240，表明信息得到进一步放大。646566NO NO作用于邻近细胞。NO在血管内皮细胞和神经细胞中生成，由一氧化氮合酶（NOS）催化，以L精氨酸为底物，NADPH为电子供体，生成NO和L瓜氨酸。67 NO的作用机理：乙酰胆碱血管内皮Ca2+浓度升高一氧化氮合酶NO进入平滑肌细胞鸟苷酸环化酶cGMP血管平滑肌细胞的Ca2+离子浓度下降平滑肌舒张血管扩张、血流通畅。硝酸甘油治疗心绞痛具有百年的历史，其作用机理是在体内转化为NO。68697

15、0黑暗条件下视细胞中cGMP cGMP 浓度较高，cGMP cGMP 门控钠离子通道开放，钠离子内流，引起膜去极化，突触持续向次级神经元释放递质。光信号视紫红质 (Rh)(Rh)激活GG蛋白 (Gt)(Gt)活化cGMPcGMP磷酸二酯酶激活胞内cGMPcGMP减少Na+Na+离子通道关闭离子浓度下降胞内超极化神经递质释放减少视觉反应。视觉感受器的换能 71 胞外信号分子与细胞表面G G蛋白耦联受体结合，激活质膜上的磷脂酶C C（PLC-PLC-），使质膜上4 4，5-5-二磷酸磷脂酰肌醇（PIPPIP2 2）水解成1 1，4 4，5-5-三磷酸肌醇（IPIP3 3）和二脂酰甘油（diacyl

16、glycerol,DAGdiacylglycerol,DAG）。（双信使系统）DAGDAG激活蛋白激酶C C（PKCPKC）：IPIP3 3开启胞内IPIP3 3门控钙通道，CaCa2+2+浓度升高，激活钙调蛋白。三 二脂酰甘油/三磷脂酰肌醇途径72PIP2 Hydrolysis7374信号+R Gp磷脂酶CPIP2IP3PKC微管相关蛋白、辅肌动蛋白、Pr合成起始因子等（NC兴奋、C分裂等）DG促癌剂沸波酯（TPA）代替DG与PKC结合细胞恶变75 IP3信号的终止是通过去磷酸化形成IP2，或被磷酸化形成IP4。Ca2+由质膜上的Ca2+泵和Na+-Ca2+交换器将抽出细胞，或由内质网膜上的

17、钙泵抽进内质网。76 DAG通过两种途径终止其信使作用：一是被DAG-激酶磷酸化成为磷脂酸，进入磷脂酰肌醇循环；二是被DAG酯酶水解成单酯酰甘油。由于DAG代谢周期很短，不可能长期维持PKC活性，而细胞增殖或分化行为的变化又要求PKC长期活性所产生的效应。现发现另一种DAG生成途径，即由磷脂酶催化质膜上的磷脂酰胆碱断裂产生的DAG，用来维持PKC的长期效应。77787980 细胞对Ca2+的反应取决于细胞内钙结合蛋白和钙调素依赖性激酶的种类。如：在哺乳类脑神经元突触处钙调素依赖性激酶十分丰富，与记忆形成有关。该蛋白发生点突变的小鼠表现出明显的记忆无能。81第四节、信号转导与蛋白激酶（一）信号转

18、导的特点 信号转导分子激活机理的类同性；信号转导过程的级联式反映；信号转导途径的通用性与特异性；信号转导途径相互交叉。信号转导机制的放大效应 一个信号多个受体（R）；一个活化R多个G蛋白；一个G蛋白多个效应器（酶）许多第二信使磷酸化更多靶蛋白（酶）产生放大效应。因此，一个信号转导机构好比一个信号扩大器，将细胞外微小的信号逐级放大，产生明显效应。如引起糖原分解的必需肾上腺浓度为1010mol/L，可产生106mol/LcAMP（万倍）。828384858687蛋白激酶是一类磷酸转移酶，其作用是将ATP 的 磷酸基转移到底物特定的氨基酸残基上，使蛋白质磷酸化888990(二)丝氨酸/苏氨酸激酶ST

19、K 通过变构激活蛋白质,催化底物蛋白丝氨/酸/苏氨酸残基磷酸化 种类:PKA,PKC,PKG,钙调蛋白依赖性蛋白激酶和丝裂原激活蛋白激酶(MAPK)等.91级联效应/cascade信号转导过程中,很多胞内信号分子本身为蛋白激酶,同时可为上游蛋白激酶磷酸化.由此细胞内产生一系列蛋白磷酸化,信号被逐渐放大,短时间内引起细胞效应.92四 几种细胞信号通路93(一)MAPK信号通路 8080年代早期，研究者发现血小板衍生生长因子PDGFPDGF和表皮生长因子EGF EGF 刺激可以诱导一个42KD42KD蛋白TyrTyr基团磷酸化。后在佛波醇脂刺激的细胞中及一些病毒转化的细胞中，均发现了相同的现象。与

20、此同时的研究发现胰岛素受体在活化后可以激活一个42KDSer/Thr42KDSer/Thr蛋白激酶，它的激活需要TyrTyr磷酸化和ThrThr的双重磷酸化。研究者将其命名为MAPKMAPK（有丝分裂原激活的蛋白激酶）。该42KD蛋白，就是在哺乳动物细胞中最早发现的MAPK途径的核心成员之一ERK1（extracellular signal regulated kinase 1），94三酶级联反应 三个激酶构成一个最小的功能模块，被级联激活MAPKKKMAPKKK是一个Ser/ThrSer/Thr蛋白激酶，它直接的激活因素也有多种：MKKKKMKKKK、小G G蛋白家族成员RasRas、Rho

21、Rho、寡聚化、胞内位置的变化等等。MKKKMKKK激活后可Ser/ThrSer/Thr磷酸化激活下游激酶MKKMKKMAPKKMAPKK被Ser/ThrSer/Thr磷酸化后激活，作为一个极具特色的TyrTyr、ThrThr双功能激酶发挥作用。它识别下游MAPKMAPK分子中“Thr-X-TyrThr-X-Tyr”模序，将两种不同的氨基酸分别磷酸化后激活MAPKMAPK。MAPKMAPK是一个双磷酸化激活的Ser/ThrSer/Thr蛋白激酶，是MAPKMAPK途径的核心。MAPKMAPK底物包括一些胞质蛋白激酶、磷脂酶、骨架蛋白，但绝大部分是核内转录因子。95哺乳动物细胞MAPK信号通路9

22、697(二)JAK-STAT信号通路 JAKJAK即Janus Kinase(Janus Kinase(两面神激酶),),非受体型酪氨酸蛋白激酶(PTK)(PTK)。该族成员有7 7个同源区(JH1-7),JH1(JH1-7),JH1区为激酶区,JH2,JH2区为伪激酶区。JAKJAK内无SrcSrc同源区2(SH2)2(SH2)结构.其既能催化与之相连的细胞因子受体发生酪氨酸磷酸化,又能磷酸化多种含特定SH2SH2区的信号分子从而使其激活,故称之为JanusJanus。STATSTAT即Signal transducers and activators of Signal transduce

23、rs and activators of transcription(transcription(信号传导及转录激活因子),),含有SH2SH2和SH3SH3结构域,可与特定的含磷酸化酪氨酸的肽段结合。当STATSTAT被磷酸化后,发生聚合成为活化的转录激活因子形式,进入胞核内与靶基因结合,促进其转录。98基本作用模式 配体诱发相应受体形成二聚体或寡聚体,引起与受体结合的JAK相互作用,发生自身酪氨酸磷酸化而激活;同时催化受体发生酪氨酸磷酸化,继而以这些磷酸化的酪氨酸为锚点,招引多种含特定SH2区的信号分子,并将其活化,通过这些分子的作用使胞外信号传入胞核内。99100Wnt信号通路 Wnt:

24、Wnt:分泌型糖蛋白，通过自分泌或旁分泌发挥作用。在小鼠中，肿瘤病毒整合在WntWnt之后而导致乳腺癌，命名为Int1Int1，它与果蝇的无翅基因（WinglessWingless，wgwg）有高度同源性。WntWnt信号途径能引起胞内-连锁蛋白（-catenin-catenin）积累。-catenin-catenin（在果蝇中叫做犰狳蛋白ArmadilloArmadillo）是一种多功能的蛋白质，在细胞连接处它与钙粘素相互作用，参与形成粘合带，而游离的-catenin-catenin可进入细胞核，调节基因表达。WntWnt信号在动物发育中起重要作用，其异常表达或激活能引起肿瘤。101 Wnt

25、Wnt的受体是卷曲蛋白（frizzledfrizzled，FrzFrz），为7 7次跨膜蛋白，结构类似于G G蛋白偶联型受体，FrzFrz胞外N N端具有富含半胱氨酸的结构域（cysteine rich domaincysteine rich domain，CRDCRD），能与WntWnt结合。FrzFrz作用于胞质内的蓬乱蛋白（DishevelledDishevelled，DshDsh或DvlDvl），DshDsh能切断-catenin-catenin的降解途径，从而使-catenin-catenin在细胞质中积累，并进入细胞核，与T T细胞因子（T cell factor/lymphoid

26、 T cell factor/lymphoid enhancer factorenhancer factor，TCF/LEFTCF/LEF）相互作用，调节靶基因的表达，TCF/LEFTCF/LEF是一类具有双向调节功能的转录因子，它与GrouchoGroucho结合抑制基因转录，而与结合-catenin-catenin则促进基因转录。WntWnt信号途径可概括为：WntFrzDsh-cateninWntFrzDsh-catenin的降解复合体解散-catenin-catenin积累，进入细胞核TCF/LEFTCF/LEF基因转录（如c-mycc-myc、cyclinD1cyclinD1）102

27、103TGF-信号转导通路转化生长因子(transforming growth factor)家族 特征:N-端有信号肽序列,可借以跨过内质网紧挨着生物活性区有由4个氨基酸(RSRR)组成的蛋白酶加工位点 C-末端包含9个保守的半胱氨酸的生物活性区,靠分子间的二硫键形成二聚体。104105NF-B信号通路 核转录因子NF-B最初发现于B淋巴细胞，与免疫球蛋白的轻链基因增强子的B位点结合，调控免疫球蛋白轻链的转录，故命名为核转录因子B。核转录因子NF-B家族成员通常以同源二聚体或异源二聚体形式与其抑制蛋白IB形成复合物，以非活性形式存在于细胞质中，只有在受到各种活化因素的作用，NF-B才能被激活

28、。106 IB IB可被IBIB蛋白激酶（IKKsIKKs）磷酸化，磷酸化的IBIB被泛素化，进一步被蛋白酶降解，使NF-B NF-B 从NF-B-IBNF-B-IB复合物中解离出并转位于细胞核，与相应的靶基因结合。但同时IBsIBs在被降解后又迅速地再合成，并能进入细胞核与NF-BNF-B结合，而NF-B-IBsNF-B-IBs复合物的形成使NF-NF-BB从其结合的DNA BDNA B位点上脱离，并重新转位于细胞质，由此实现NF-BNF-B活化与失活的循环，完成NF-BNF-B作为一种核转录因子而调控基因转录的功能 107第五节、信号异常与疾病一 受体异常引起的疾病 因受体的数量、结构或调

29、节功能变化，使之不能介导配体在靶细胞中应有的效应所引起的疾病称为受体病（receptor disease)。受体异常可以表现为受体下调(down regulation)或减敏（desensitization）,前者指受体数量减少，后者指靶细胞对配体刺激的反应性减弱或消失。1081.遗传性受体病：细胞表面纤连蛋白受体缺陷；血小板表面粘着受体缺陷；白人（5%10%）抗爱滋病。2.自身免疫性受体病：甲亢3.继发性受体病：肥胖胰岛素受体糖尿病1091.遗传性受体病：如家族性高胆固醇血症(familial hypercholesterolemia,FH)在肝细胞及肝外组织的细胞膜表面广泛存在着低密度脂蛋

30、白（LDL）受体，它能与血浆中富含胆固醇的LDL颗粒相结合，并经受体介导的内吞作用进入细胞。在细胞内受体与LDL解离，再回到细胞膜，而LDL则在溶酶体内降解并释放出胆固醇，供给细胞代谢需要并降低血浆胆固醇含量。人LDL受体为160kD的糖蛋白，由839个氨基酸残基组成，其编码基因位于19号染色体上。FH是由于基因突变引起的LDL受体缺陷症，为常染色体显性遗传1102.自身免疫性受体病：如重症肌无力是一种神经肌肉间传递功能障碍的自身免疫病，主要特征为受累横纹肌稍行活动后即迅速疲乏无力，经休息后肌力有程度不同的恢复。轻者仅累及眼肌，重者可波及全身肌肉，甚至因呼吸肌受累而危及生命。正常情况下，当神经

31、冲动抵达运动神经末梢时，后者释放乙酰胆碱（Ach），Ach与骨骼肌的运动终板膜表面的烟碱型乙酰胆碱（n-Ach）受体结合，使受体构型改变，离子通道开放，Na+内流形成动作电位，肌纤维收缩。患者体内产生抗 n-Ach受体抗体,其通过干扰Ach与受体的结合；或是加速受体的内吞与破坏，最终导致运动神经末梢释放的Ach不能充分与运动终板上的n-Ach受体结合，使兴奋从神经传递到肌肉的过程发生障碍，从而影响肌肉的收缩。1113.继发性受体病：肥胖胰岛素受体功能下降糖尿病112二 G蛋白异常引起的疾病G蛋白的-亚单位上有细菌毒素糖基化修饰的位点：霍乱（毒素争夺肠上皮细胞膜受体，提高cAMP酶活性，使分泌的

32、碱性液体增加1015倍，导致脱水及死亡）：霍乱毒素选择性催化Gs亚基的精氨酸201核糖化，此时Gs仍可与GTP结合，但GTP酶活性丧失，不能将GTP水解成GDP，从而使Gs处于不可逆性激活状态，不断刺激AC生成cAMP，胞浆中的cAMP含量可增加至正常的100倍以上，导致小肠上皮细胞膜蛋白构型改变，大量氯离子和水分子持续转运入肠腔，引起严重的腹泻和脱水 113 淋巴细胞中酪氨酸激酶异常可引发淋巴细胞功能异常,导致免疫功能障碍.三 蛋白激酶与疾病114章节要点 信号转导各组分概念 受体分类 细胞内信使 蛋白激酶115 信号转导 受体 配体 第二信使116 根据胞外信号特点及作用方式可将其分为（）

33、、（）和（）三类 膜受体包括（）、（）和（）三类 水溶性的信息分子与（）结合,经信号转导的级联反应将细胞外信号跨膜转导至胞内,脂溶性的信息分子与（）结合,改变靶基因的转录活性。目前已知最重要的第二信使有（）、（）、（）、（）和（）。G蛋白由（），（）和（）三亚基组成。G蛋白激活后可调节腺苷酸环化酶活性改变细胞内第二信使（）的浓度。G蛋白激活磷脂酶C(PLC)，催化膜磷脂水解，使第二信使（），（）和（）增多。117下列不属于细胞内第二信使的是：A.cAMP B.cGMP C.IP3 D.IP2 118Q&A问答环节敏而好学，不耻下问。学问学问，边学边问。Heisquickandeagertolearn.Learningislearningandasking.119结束语感谢参与本课程，也感激大家对我们工作的支持与积极的参与。课程后会发放课程满意度评估表，如果对我们课程或者工作有什么建议和意见，也请写在上边点击进入120感谢您的观看与聆听本课件下载后可根据实际情况进行调整