最新乙肝防治指南-课件.ppt

1、最新乙肝防治指南最新乙肝防治指南 pptppt课件课件7.18%我国159岁人群HBsAg携带率9300万万2000万万HBV感染者CHB患者1.中华医学会肝病学分会、感染病学分会.慢性乙肝防治指南（2010年版）.中华肝脏病杂志 2011;5:13-24 人群HBsAg流行率下降 但数量仍然巨大 2006年我国乙型肝炎流行病学调查表明：159岁人群HBsAg携带率为7.18%；现有的慢性HBV感染者约9300万人，其中慢性乙型肝炎患者约2000万例3肝细胞癌肝细胞癌急性急性HBVHBV感染感染慢性慢性 HBV HBV 感染感染5 5%-10%-10%成年期感染195%95%围产期/婴幼儿期感

2、染1肝硬化肝硬化慢性肝炎慢性肝炎HBeAgHBeAg阳性：阳性：5 5年內年內8%-17%28%-17%2HBeAgHBeAg阴性：阴性：5 5年內年內13%-38%213%-38%2年发生率年发生率3%-6%13%-6%15 5年內约年內约20%220%2失代偿肝硬化失代偿肝硬化 乙肝感染自然史4中华医学会肝病学分会、感染病学分会.慢性乙肝防治指南（2010年版）.中华肝脏病杂志 2011;5:13-24Vallet-Pichard A,et al.Expert Rev Anti Infect Ther.2009;7(5):527-35.临床诊断临床诊断l既往有乙型肝炎病史或既往有乙型肝炎病

3、史或HBsAg阳性超过六阳性超过六个月，现个月，现HBsAg阳性和（或）阳性和（或）HBV DNA仍仍为阳性者，可诊断为慢性为阳性者，可诊断为慢性HBV感染。感染。l根据根据HBV感染者的血清学、病毒学、生物感染者的血清学、病毒学、生物化学试验及其他临床辅助检结果可将慢性化学试验及其他临床辅助检结果可将慢性HBV感染分为感染分为:（一）（一）慢性乙型肝炎慢性乙型肝炎1、HBeAg阳性慢性乙型肝炎：血清学阳性慢性乙型肝炎：血清学HBsAg、HBeAg阳阳 性性、抗抗-HBe阴性，阴性，HBV DNA阳性，阳性，ALT 持续或反复升持续或反复升高，或肝组织学检查有肝炎病变。高，或肝组织学检查有肝炎

4、病变。2、HBeAg阴性慢性乙型肝炎：血清学阴性慢性乙型肝炎：血清学HBsAg阳性，阳性，HBeAg持续阴性，抗持续阴性，抗-HBe阳性或阴性，阳性或阴性，HBV DNA阳性阳性ALT 持续或反复异常，或肝组织学检查有肝炎病变。持续或反复异常，或肝组织学检查有肝炎病变。（二）乙型肝炎肝硬化（二）乙型肝炎肝硬化 乙型肝炎肝硬化是慢性乙型肝炎发展的结果，乙型肝炎肝硬化是慢性乙型肝炎发展的结果，其病理学定义为弥漫性纤维化伴假小叶形成。其病理学定义为弥漫性纤维化伴假小叶形成。1、代偿性肝硬化：肝功、代偿性肝硬化：肝功 Child-Pugh A级，影像、级，影像、生化或血液学检查有肝细胞合成功能障碍或门

5、脉生化或血液学检查有肝细胞合成功能障碍或门脉高压症证椐或组织学符合肝硬化，但无食管静脉高压症证椐或组织学符合肝硬化，但无食管静脉曲张破裂出血，腹水，或肝性脑病等严重并发症。曲张破裂出血，腹水，或肝性脑病等严重并发症。据 （二）乙型肝炎肝硬化（二）乙型肝炎肝硬化 、失代偿性肝硬化：失代偿性肝硬化：肝功肝功Child-Pugh B、级，级，已发生食管静脉曲张破裂出血、已发生食管静脉曲张破裂出血、腹水或肝性脑病等严重并发症。腹水或肝性脑病等严重并发症。亦可将代偿性肝硬化和失代偿性肝硬化亦可将代偿性肝硬化和失代偿性肝硬化 再分为活动期或静止期。再分为活动期或静止期。（三）（三）携携 带带 者者、慢性、

6、慢性HBV携带者：多为免疫耐受期的携带者：多为免疫耐受期的HBsAg、HBeAg阳性和阳性和HBV DNA阳性者，一年内连续随访阳性者，一年内连续随访3次以上显示血次以上显示血清清ALT和和AST在正常范围在正常范围，肝组织学检查无明显异常。，肝组织学检查无明显异常。2、非活动性非活动性HBsAg携带者：血携带者：血HBsAg阳性阳性、HBeAg阴性阴性、抗抗-HBe阳性或阴性，阳性或阴性，HBV DNA低于最低检测限，一年内低于最低检测限，一年内连续随访连续随访3次以上显示血清次以上显示血清ALT和和AST在正常范围在正常范围。肝组。肝组织学检查织学检查Knodell肝炎活动指数（肝炎活动指

7、数（HAI）4或病变轻微。或病变轻微。（四）隐匿性慢性乙型肝炎（四）隐匿性慢性乙型肝炎 血清血清HBsAg阴性，阴性，但血清和（或）肝组织中但血清和（或）肝组织中HBVDNA阳性阳性,并有慢性乙型肝炎的临床表现。除并有慢性乙型肝炎的临床表现。除HBVDNA阳性外，患者可有血清抗阳性外，患者可有血清抗-HBs、抗抗-HBe和（或）抗和（或）抗-HBc阳性，但约阳性，但约20%隐匿性慢性隐匿性慢性乙型肝炎的血清的标志均为阴性。诊断需排除其乙型肝炎的血清的标志均为阴性。诊断需排除其他病毒及非病毒因素引起的肝损伤。他病毒及非病毒因素引起的肝损伤。治疗的总体目标治疗的总体目标和原则和原则l 慢性乙型肝炎

8、治疗的总体目标是：最大限度地长慢性乙型肝炎治疗的总体目标是：最大限度地长期抑制期抑制HBV，减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化，减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化，延缓和减少肝脏失代偿、肝硬化、延缓和减少肝脏失代偿、肝硬化、HCC及其并发及其并发症的发生，从而改善生活质量和延长存活时间。症的发生，从而改善生活质量和延长存活时间。l 慢性乙型肝炎治疗主要包括抗病毒、免疫调节、慢性乙型肝炎治疗主要包括抗病毒、免疫调节、抗炎和抗氧化、抗纤维化和对症治疗，抗炎和抗氧化、抗纤维化和对症治疗，其中抗病其中抗病毒治疗是关键，只要有适应症，且条件允许，就毒治疗是关键，只要有适应症，且条件允许，就应进行规范的抗病毒治疗。应

9、进行规范的抗病毒治疗。抗病毒治疗的一般适应症抗病毒治疗的一般适应症（1）HBeAg阳性者，阳性者，HBV DNA 05拷贝拷贝/mL（相（相当于当于20000IU/mL）；）；HBeAg阴性者，阴性者，HBV DNA 04拷贝拷贝/mL（相当（相当2000IU/mL）；）；（2）ALT2ULN；如用；如用IFN治疗，治疗，ALT应应10ULN，血清总胆红素应血清总胆红素应2ULN（3）ALT 2ULN，但肝组织学显示，但肝组织学显示Knodell（HAI）4，或炎症坏死，或炎症坏死，或纤维化，或纤维化。抗病毒治疗推荐意见抗病毒治疗推荐意见（一）慢性慢性HBV携带者和非活动性携带者和非活动性HB

10、sAg携带者携带者 慢性慢性HBV携带者暂时不需抗病毒治疗携带者暂时不需抗病毒治疗；但应每；但应每月进行生物化学、病毒学、月进行生物化学、病毒学、AFP和影像学和影像学检查，若符合抗病毒治疗适应症，可用检查，若符合抗病毒治疗适应症，可用IFNa或核或核苷（酸）类药物治疗。苷（酸）类药物治疗。对年龄对年龄40岁，特别是男性或有岁，特别是男性或有HCC家属史家属史者，即使者，即使ALT正常或正常或轻度升高也强烈建议做肝组轻度升高也强烈建议做肝组织学检查确定是否需抗病毒治疗。织学检查确定是否需抗病毒治疗。非活动性非活动性HBsAg携带者一般不需抗病毒治疗携带者一般不需抗病毒治疗，但，但应每月进行生物

11、化学、应每月进行生物化学、HBV DNA、AFP和肝超和肝超声影像学检查。声影像学检查。HBeAg阳性慢性乙型肝炎阳性慢性乙型肝炎 HBeAg阴性慢性乙型肝炎阴性慢性乙型肝炎 可用普通可用普通IFNa（2a,2b,1b）或或聚乙二醇干聚乙二醇干 扰素，扰素，PegIFNa（2a和和2b）及核苷（酸）及核苷（酸）类药物治疗。类药物治疗。(详细描述见指南详细描述见指南)l普通普通IFN治疗慢性乙型肝炎患者，治疗慢性乙型肝炎患者，HBeAg血清转换率，血清转换率，HBsAg消失率，肝硬化发生消失率，肝硬化发生率，率，HCC发生率均优于未经发生率均优于未经IFN治疗者，治治疗者，治疗结束时应答率为疗结

12、束时应答率为38%90%，但持久应答，但持久应答率仅为率仅为10%47%（平均（平均24%），有研究认），有研究认为普通为普通IFN治疗至少一年才能获得较好疗效。治疗至少一年才能获得较好疗效。国际多中心试验显示：国际多中心试验显示：HBeAg阳性慢性乙型肝炎阳性慢性乙型肝炎 PegIFNa 2a治疗治疗48周周停停药药24周周HBeAg血清转换率为血清转换率为32%、停药、停药48周周HBeAg血清转换率为血清转换率为43%，PegIFNa 2b亦可取得类似亦可取得类似HBV DNA抑制抑制HBeAg血清转换率血清转换率HBsAg消失率。消失率。HBeAg阴性慢性乙型肝炎阴性慢性乙型肝炎 Pe

13、gIFNa 2a治疗治疗48周、停周、停药药24周时周时HBV DNA2104拷貝拷貝43%、停药、停药48周时周时为为42%HBsAg消失率停药消失率停药24周时为周时为3%三年为三年为 8%。IFN治疗治疗 一定要监测和随访及重视不良反应处理。一定要监测和随访及重视不良反应处理。核苷（酸）类药物核苷（酸）类药物拉米夫定拉米夫定阿德福韦阿德福韦恩替卡韦、恩替卡韦、替比夫定。替比夫定。治疗选择见下述。治疗选择见下述。慢性乙型肝炎慢性乙型肝炎抗病毒治疗的停药标准l中国指南（中国指南（2010）：）：HBeAg阳性慢性乙型肝炎：在到达阳性慢性乙型肝炎：在到达HBV DNA低于检测下限、低于检测下限

14、、ALT复常、复常、HBeAg血清转换后、再巩固至少一年（经过至血清转换后、再巩固至少一年（经过至少二次复查，每次间隔少二次复查，每次间隔6月）仍保持不变，月）仍保持不变，且总疗程至少已达且总疗程至少已达2年者，可考虑停药，年者，可考虑停药，但延长疗程可减少复反。但延长疗程可减少复反。慢性乙型肝炎慢性乙型肝炎抗病毒治疗的停药标准HBeAg阴性慢性乙型肝炎阴性慢性乙型肝炎:此类患者复发率高，疗程宜长。最好选用此类患者复发率高，疗程宜长。最好选用IFN类或耐药率低核苷（酸）类药物治疗。在到达类或耐药率低核苷（酸）类药物治疗。在到达HBV DNA低于检测下限、低于检测下限、ALT复常、再巩固至复常、

15、再巩固至少一年半（经过至少三次复查，每次间隔少一年半（经过至少三次复查，每次间隔6月）月）仍保持不变，且总疗至少已达仍保持不变，且总疗至少已达2年半者，可考年半者，可考虑停药，由于停药后复发率高可以延长疗程。虑停药，由于停药后复发率高可以延长疗程。乙肝肝硬化抗病毒治疗乙肝肝硬化抗病毒治疗必要性及治疗策略必要性及治疗策略（作为重点叙述）（作为重点叙述）21 内内 容容l乙肝肝硬化抗病毒的必要性乙肝肝硬化抗病毒的必要性l乙肝肝硬化治疗药物选择需要考虑的因素乙肝肝硬化治疗药物选择需要考虑的因素l从指南谈乙肝肝硬化治疗策略从指南谈乙肝肝硬化治疗策略22HBV复制疾病进展肝衰竭肝癌死亡肝移植Chen C

16、-J,et al.JAMA 2006;295:6573；Ganem D&Prince AM.N Eng J Med 2004;350:11181129；Fattovich G.Semin Liver Dis 2003;23:4758组织学恶化炎症坏死纤维化肝硬化肝脏炎症宿主免疫应答 乙肝病毒复制是导致疾病进展的主要原因乙肝病毒复制是导致疾病进展的主要原因23l 腹水是失代偿期最常见的并发症，患者一旦发生腹水，2年死亡率高达50%1发生率.1.Lefton HB,et al.Med Clin N Am.2009;787-99.2.Das K,et al.Liver International.2

17、010;1033-1042.一项失代偿期乙肝肝硬化患者的回顾性一项失代偿期乙肝肝硬化患者的回顾性/前瞻性队列研究前瞻性队列研究2失代偿期肝硬化患者常伴有严重并发症失代偿期肝硬化患者常伴有严重并发症24l 东亚地区，HCC的5年累积发生率分别为：非活动性携带者1%、非肝硬化的慢性肝炎者3%、肝硬化者17%11.Fattovich G,et al.J Hepatology.2008;335-352.肝硬化慢性肝炎非活动性携带者台湾、中国、新加坡、韩国、日本东亚地区肝癌东亚地区肝癌5年累积发生率年累积发生率1年17%3%1%肝硬化继发肝癌的几率较高肝硬化继发肝癌的几率较高25l代偿期患者的中位生存期

18、代偿期患者的中位生存期12年年，而一旦进，而一旦进展为失代偿，患者的死亡风险增加，中位展为失代偿，患者的死亡风险增加，中位生存期仅约生存期仅约2年年。l另有研究显示，代偿期肝硬化和失代偿期另有研究显示，代偿期肝硬化和失代偿期肝硬化患者肝硬化患者5年的生存率分别为年的生存率分别为84%和和14%.21.DAmico G,et al.J Hepatology.2006;44:217-231.2.Zoulim F,et al.Liver Transpl.2008;14(Suppl 2):S1-7.月26l COX回归分析显示，肝硬化发生的危险因素与患回归分析显示，肝硬化发生的危险因素与患者年龄者年龄

19、、性别及合并的基础疾病显著相关性别及合并的基础疾病显著相关1.Huo TI,et al.Eur J Gastroenterol Hepatol.2000;12:687-693.年龄性别糖尿病随访（年）随访（年）随访（年）年龄45岁年龄45岁男性女性糖尿病无糖尿病慢乙肝肝硬化发生的危险因素慢乙肝肝硬化发生的危险因素肝硬化累积发生率27随访年数肝硬化累积发生率(%受试者)基线 HBV DNA 水平,拷贝/ml趋势时序检验p0.001106 (n=602)105106 (n=333)104105(n=628)300104(n=1,150)300(n=869)201001234567891011121

20、3040304.5%5.9%9.8%23.5%36.2%所有受试者肝硬化的累积发生率所有受试者肝硬化的累积发生率(N=3,582)(N=3,582)1.Iloeje UH,et al.Gastroenterology.2006;130;678-86.患者基线病毒载量越高肝硬化发生率越高肝硬化发生率与血清肝硬化发生率与血清HBV-DNAHBV-DNA水平密切相关水平密切相关28肝癌的累计发生率肝癌的累计发生率:所有受试者所有受试者(n=3,653)14106420012345678910111213肝癌累计发生率（肝癌累计发生率（%）随访年数随访年数10610510610410530010430

21、0基线病毒载量，基线病毒载量，拷贝拷贝/mL1612814.89%12.17%3.57%1.37%1.30%Chen CJ,et al.JAMA.2006;295:65-73.肝细胞肝癌的发生率与血清肝细胞肝癌的发生率与血清HBV-DNA水平密切相关水平密切相关患者基线病毒载量越高肝细胞肝癌的发生率越高1.Chen C-J,et al.JAMA 2006;295:6573；291.Shim,et al.Journal of Hepatology 2010;52:176182对于各个阶段的乙肝肝硬化病人，恩替卡韦均能强效抑制病毒载量1治疗时间（月）肝硬化患者接受抗病毒治疗后HBV DNA下降幅度

22、抗病毒治疗可抗病毒治疗可持续抑制病毒复制持续抑制病毒复制30 疾病进展定义为：进展为失代偿期、肝癌、自发性细菌性腹膜炎、食管静脉曲张破裂出血、肝病引起的死亡。1.Liaw YF,et al.N Engl J Med 2004;351:1521-31.9.9%P=0.001拉米夫定拉米夫定7.8%安慰剂安慰剂17.7%月疾病进展发生率（）抗病毒治疗可抗病毒治疗可阻断疾病进展阻断疾病进展31抗病毒疗法对肝病进展的影响BAR/JAN/2009/SL02 Date of Prep Jan 09“以前普遍认为，肝硬化属于不可以前普遍认为，肝硬化属于不可逆的疾病；但最近研究显示，即使逆的疾病；但最近研究显

23、示，即使晚期肝纤维化也是可逆的晚期肝纤维化也是可逆的。”慢性乙型肝炎肝脏损伤的机制晚期肝纤维化健康的肝脏慢性肝损伤HBV 感染导致肝损伤慢性炎症星状细胞活化纤维化纤维化肝硬化肝硬化肝细胞增殖功能障碍肝脏干细胞增加肝细胞增殖功能障碍圆细胞(肝脏干细胞)更为频密抑制乙肝病毒所致肝脏组织学改善的机制Liver injury by HBV infection慢性炎症星状细胞活化纤维化纤维化肝硬化肝硬化抗病毒疗法抗病毒疗法肝细胞增殖肝细胞增殖正常正常晚期肝纤维化健康的肝脏慢性肝损伤肝脏干细胞肝脏干细胞 正常正常抑制乙肝病毒导致抑制乙肝病毒导致组织学改善的机制晚期肝纤维化健康的肝脏?1.Bataller

24、R,et al.J Clin Invest 2005;115:209218.2.Iredale JP.J Clin Invest 2007;117:539548.目前认为目前认为:纤维化是炎症与纤维化是炎症与修复过程中的修复过程中的 动态伤口愈合反应动态伤口愈合反应1,2 1,2 Knodell炎症坏死评分炎症坏死评分n=570346791014脱落脱落0102030405060基线基线第第48周周长期长期*长期治疗期间活检的中位时间长期治疗期间活检的中位时间：6年（年（3-7年）年）.患者患者数（例）数（例）1.Chang TT,et al.HEPATOLOGY 2010;52:886-89

25、3基线、第基线、第1年、第年、第3-7年时年时 Knodell 炎症坏死评分的分布炎症坏死评分的分布1长期抗病毒治疗可长期抗病毒治疗可促进组织学改善促进组织学改善3637 Ishak 纤维化评分纤维化评分123456脱落脱落0n=570102030405060基线基线第第48周周长期长期*长期治疗期间活检的中位时间长期治疗期间活检的中位时间：6年（年（3-7年）。年）。患者数（例）患者数（例）1.Chang TT,et al.HEPATOLOGY 2010;52:886-893基线、第基线、第1年、第年、第3-7年时年时 Ishak纤维化评分纤维化评分分布分布恩替卡韦的长期治疗使恩替卡韦的长期

26、治疗使88%患患者的者的IshakIshak纤维化评分得到改善纤维化评分得到改善(减少减少1 1分分 )长期抗病毒治疗可长期抗病毒治疗可促进组织学改善促进组织学改善38接受恩替卡韦治疗患者的肝活检显示，显著改善肝纤维化接受恩替卡韦治疗患者的肝活检显示，显著改善肝纤维化基线基线 Ishak 纤维化评分纤维化评分=6第第 1年年Ishak 纤维化评分纤维化评分=6第第 5年年 Ishak纤维化评分纤维化评分=21.Chang TT,et al.Hepatology.Manuscript submitted.长期抗病毒治疗可长期抗病毒治疗可促进组织学改善促进组织学改善1.52.02.53.03.54

27、.02.80.53.20.6P0.001 0 2 4 6 810123.02.21.90.9P=0.001 81012治疗12个月后，血清白蛋白水平的改变治疗12个月后，血清总胆红素水平的改变 101520253016.32.813.91.9P0.001治疗12个月后，凝血酶原时间的改变1.Shim,et al.Journal of Hepatology 2010;52:176182ETV治疗失代偿肝硬化患者韩国数据14.539Child-Turcotte-Pugh评分改善评分改善2 分分患者比例患者比例MELD评分改善评分改善Liaw,et al.Poster 266 2010 APASLL

28、iaw,et al.Poster PP13-104 2011 APASL.Hepatol Int 2011;5:3558ETV与与ADV治疗慢性乙肝肝硬化失代偿患者疗效（治疗慢性乙肝肝硬化失代偿患者疗效（048研究）研究）96周结果周结果40l 对6项研究（3644例患者）进行meta分析，其中有4项研究中报告了代偿期肝硬化患者的数据。l 研究显示接受核苷(酸)类药物治疗的肝硬化患者，长期并发症*发生率（8.5%，65/745）明显低于未接受治疗的患者（26.9%，125/465）(RR:0.28,95%CI:0.13-0.58)1.Zhang QQ,et al.Virol J.2011;8:

29、72*长期并发症定义为：CHB引起的致死、HCC、或失代偿期肝硬化。411.Liaw,et al.Poster 266 2010 APASLETV与与ADV治疗慢性乙肝肝硬化失代偿患者长期疗效（治疗慢性乙肝肝硬化失代偿患者长期疗效（288周生存曲线）周生存曲线）周患者生存率（%）42l 肝硬化处于肝硬化处于HBV病毒感染自然病程较晚阶段，具有并发病毒感染自然病程较晚阶段，具有并发症多、进展快、病死率高等特点，危害极大；症多、进展快、病死率高等特点，危害极大；l HBV病毒持续复制是肝硬化进展的重要因素，其中病毒持续复制是肝硬化进展的重要因素，其中HBV病毒载量是影响肝硬化的独立预测因子；病毒载

30、量是影响肝硬化的独立预测因子；l 有效的抗病毒治疗可以阻止肝硬化进展、促进组织学改有效的抗病毒治疗可以阻止肝硬化进展、促进组织学改善、减少并发症发生、改善肝功能及延长患者生存期。善、减少并发症发生、改善肝功能及延长患者生存期。43 内内 容容l乙肝肝硬化抗病毒的必要性乙肝肝硬化抗病毒的必要性l乙肝肝硬化治疗药物选择需要考虑的因素乙肝肝硬化治疗药物选择需要考虑的因素l从指南谈乙肝肝硬化治疗策略从指南谈乙肝肝硬化治疗策略441992IFN 被批准CHB 治疗11998LAM22002200520072008PegIFN4ADV3ETV5LdT6TDF7*核准上市的首年 1.Zoulim F,et

31、al.J Hepatol 2008;48(Suppl.1):S2S19.2.GSK.Zeffix(LAMivudine)EU SPC.Feb 2007.3.Gilead.Hepsera(adefovir)EU SPC.20084 Roche.Pegasys(pegylated interferon alfa-2a)EU SPC.Jun 2007.5.BMS.Baraclude(entecavir)SPC.Jan 2008.76.Novartis.Sebivo(telbivudine)EU SPC.Feb 2007.7.Gilead.Viread(tenofovir)EU SPC.Feb 200

32、7.抗病毒治疗药物不断问世抗病毒治疗药物不断问世45ETV治疗1年HBV DNA下降幅度HBeAg(+)和HBeAg(-)分别为平均6.9/5.0 log10copies/ml1.Chang T-T,et al.N Engl J Med 2006;354(10):1001-1010.2.Lai C-L,et al.N Engl J Med 2006;354(10):1011-1020.3.Marcellin P,et al.N Engl J Med 2008;359(23):2442-2455.4.Marcellin P,et al.N Engl J Med2003;348:808-816.5

33、.Hadziyannis SJ,et al.N Engl J Med 2003;348:800-807.6.Lai C-L,et al.N Engl J Med 2007;357:2576-2588.ETV1,2ETV1,20 0-2-2-4-4-6-6-8-8TDF3TDF3ADV4,5ADV4,5LdT6LdT6LAM6LAM66.95.06.26.24.64.63.63.63.93.96.56.55.25.25.55.54.44.4所有数据来自非头对头比较研究，因此未作研究间的交叉比较核苷（酸）类药物治疗核苷（酸）类药物治疗1 1年年HBV DNA降幅降幅HBeAg+HBeAg-46核苷

34、（酸）类药物治疗慢乙肝短期疗效（4852周）（非头对头比较）HBV DNA300400 copies/ml（%）*6890886044732164恩替卡韦替比夫定拉米夫定阿德福韦100806040200HBeAg+HBeAg-*阿德福韦研究中，HBV DNA 1000 copies/ml1.Dienstag JL,et al.Hepatology.2009;49(suppl 5):S112-S121.核苷（酸）类药物治疗核苷（酸）类药物治疗1 1年年HBVHBV-DNADNA不可测率不可测率47010204060达到ALT复常的患者比例%8075%61%68%77%77%HBeAg阳性阳性HB

35、eAg阴性阴性79%77%78%74%79%核苷（酸）类药物治疗慢乙肝短期疗效（4852周）（非头对头比较）1.Dienstag JL,et al.Hepatology.2009;49(suppl 5):S112-S121.核苷（酸）类药物治疗核苷（酸）类药物治疗1 1年年ALTALT的复常率的复常率48020406080达到血清HBV DNA不可测的患者比例%10040%-50%48.8%94%60%-70%1.Robert S.Brown,et al.Gastroenterology&Hepatology 2011;7(3,S4):6-7.86%核苷（酸）类药物治疗核苷（酸）类药物治疗HB

36、VDNA不可测率不可测率非头对头比较非头对头比较 49拉米夫定1N=63HBeAg（+）阿德福韦酯2N=45HBeAg（-）恩替卡韦3n5772%为HBeAg（+）随访时间3年4年5年6年组织学改善（KnodeII HAI下降2分）56%86%83%96%Knodell HAI评分下降幅度-4.5-5-6.7Ishak纤维化评分改善（1分）55%71%88%Ishak纤维化评分下降幅度-1.0-1.0-1.5早期肝硬化患者的Ishak纤维化评分改善比例73(8/11)75%(3/4)100(4/4)非头对头研究，数据来自于以上核苷（酸）类药物注册临床研究的后续研究，拉米夫定、阿德福韦酯和恩替卡

37、韦患者基线时为重度肝纤维化/肝硬化的患者比例分别为17%、9%、18%。核苷类药物组织学改善数据比较核苷类药物组织学改善数据比较Dienstag JL,et al.Gastroenterology 2003;124:105-17Hadziyannis S,et al.Gastroenterology.2006;131:17431751Chang TT,et al.Hepatology.2010;52:886-89350l 导致肝脏疾病进展；导致肝脏疾病进展；病毒学突破、病毒学突破、ALT升高及组织学恶化升高及组织学恶化1 发生肝炎急性恶化发生肝炎急性恶化,肝脏失代偿和肝衰竭肝脏失代偿和肝衰竭

38、1 肝移植失败肝移植失败 1 耐药后即使给予有效挽救治疗，耐药后即使给予有效挽救治疗，HCC的风险也会增加的风险也会增加 2l 降低后续抗病毒治疗的疗效降低后续抗病毒治疗的疗效 3；l 降低患者生存期降低患者生存期 4；l 加重患者经济负担及心理负担加重患者经济负担及心理负担5,6；Locarini SA,Seminar in liver disease.2006,26:163Papatheodoridis GV,et al.J Hepatology,2010;in press.van Bmmel F et al.Hepatology 2010;51:7380Marco VD,et al.An

39、tiviral Therapy.2005;10:431-439.Chainuvati S,Hepatol Int.2009;3:453-460.缪晓辉 中国实用内科杂志 2011,31(6):424-426 乙肝肝硬化患者乙肝肝硬化患者实现治疗长期目标的重要障碍实现治疗长期目标的重要障碍51LVD1ETV*5LdT2,3ADV1TDF 4 第72周时HBV DNA 400 copies/mL的患者可以在TDF的方案中增加FTC；因此，72周后就无法完全确定对TDF单药治疗的耐药性。5,6,*耐药的累积概率;初治HBeAg(+);初治 HBeAg(-);N/A 无法获得第第3年年1.2%55%1

40、1%第第4年年1.2%71%18%第第2年年1%0%46%3%25%第第1年年1%0%23%0%5%第第5年年80%29%1.2%第第6年年72 周1.Locarnini S.Hepatol Int.2008;2:147-51.2.Lai CL,et al.N Engl J Med,2007;357:2576-8;3.Liaw YF,et al.Gastroenterology 2009;136:486-95.4.Marcellinl P et al.60th AASLD Oct 30-Nov 3 2009.5.D.J.Tenney,et al.EASL 2009 annual meeting

41、 Abstract#20.6.Tenney et al.EASL April 2226,2009,Copenhagen,Denmark,Oral Presentation 1761.1.2%博路定博路定 治疗核苷初治患者极低耐药治疗核苷初治患者极低耐药6年累计耐药发生率仅为年累计耐药发生率仅为1.2%52耐药相关表现的定义抗病毒治疗需密切监测耐药指南常规耐药监测中国慢乙肝防治指南1治疗开始后1-3个月监测一次HBV DNA，之后每3-6个月监测一次APASL(2012)2至少每3个月应监测一次HBV DNAEASL(2012)3限定疗程NA治疗：应使用敏感的PCR检测HBV DNA，每3-6月

42、监测一次长期NA治疗：开始每3个月监测一次观察病毒学应答，然后每3-6月监测一次1.中华医学会肝病学分会等.中华肝脏病杂志.2011;19(1):13-24.2.Liaw YF,et al.Hepatol Int.2012 online published,DOI 10.1007/s12072-012-9365-4.3.European Association for the Study of the Liver.J Hepatol.2012 online published,http:/dx.doi.org/10.1016/j.jhep.2012.02.010.1.Ha NB,et al.H

43、epatology 2009;50:1-8;2.Van Bommel F,et al.AASLD 2009;3.中华医学会肝病学分会、感染病学分会.慢性乙肝防治指南（2010年版）.中华肝脏病杂志2011;5:13-244.Vigan M,et al.AASLD 2010.Poster 414.核苷（酸）类药物治疗总体安全性和耐药性良好；不同药物的监测重点和监测频率要求不同，如ADV、TDF重点监测肾功能、骨密度，LAM、LdT重点监测CK。不同核苷（酸）类药物的不同核苷（酸）类药物的 安全性监测注意点安全性监测注意点5556符合肝硬化患者抗病毒治疗要求的核苷类药物：疗效强，能够强效并持久地抑

44、制病毒耐药发生率低，治疗失败可能性低，保证长期治疗成功长期使用安全性良好患者依从性好:方能保证长期管理的疗效耐药风险耐药风险安全性安全性疗疗效效患者依从性患者依从性 小小 结结56 内内 容容l乙肝肝硬化抗病毒的必要性乙肝肝硬化抗病毒的必要性l乙肝肝硬化治疗药物选择需要考虑的因素乙肝肝硬化治疗药物选择需要考虑的因素l从指南谈乙肝肝硬化治疗策略从指南谈乙肝肝硬化治疗策略572001200520072004200620082003APASL7AASLD10AASLD10美国消化协会治疗规范11APASL12美国消化协会治疗规范9美国消化协会治疗规范5AASLD6AASLD6EASL4EASL4AP

45、ASL3AASLD2AASLD22000APASL12009EASL13EASL13AASLD 14AASLD 142010中国指南中国指南8中国指南中国指南15 1.APASL working party.J Gastroenterol Hepatol 2000;15:825841.2.Lok AS&McMahon BJ.Hepatology 2001;34:1225-1241.3.Liaw YF,et al.J Gastroenterol Hepatol.2003;18:239-245.4.The EASL Jury.J Hepatol 2003;39:S3S25.5.Keeffe EB,

46、et al.Clin Gastroenterol Hepatol 2004;2:87106.6.Lok AS&McMahon BJ.Hepatology 2004;39:857861.7.Liaw YF,et al.Liver Int 2005;25:472489;8.慢性乙型肝炎防治指南.中华肝脏病杂志2005,10(4)：348357 9.Keeffe EB,et al.Clin Gastroenterol Hepatol 2006;4:936962.10.Lok AS&McMahon BJ.Hepatology 2007;45:507539.11.Keeffe EB,et al.Clin

47、 Gastroenterol Hepatol 2008;6:1315-1341.12.Liaw YF,et al.Hepatol Int.2008;2:263283.13.EASL.J Hepatol 2009;50:227242.14.Lok AS&McMahon BJ.Hepatology,2009.50(3):p.661-2 15.慢性乙型肝炎防治指南(2010年版).临床肝胆病杂志 2011,27(1)：1-16国内外慢乙肝防治指南国内外慢乙肝防治指南不断更新不断更新58慢乙肝肝硬化的治疗目标慢乙肝肝硬化的治疗目标代偿期：代偿期：延缓或降低肝功能失代偿和延缓或降低肝功能失代偿和HCC的

48、发生的发生失代偿期：失代偿期：改善肝功能并延缓或减少肝移植的需求改善肝功能并延缓或减少肝移植的需求1.慢性乙型肝炎防治指南(2010年版).临床肝胆病杂志.2011;27(1)；59 失代偿肝硬化患者抗病毒治疗指征HBeAg(+)HBeAg(-)2010中国指南只要能检出HBV DNA，不论ALT或AST是否升高，建议在知情同意的基础上，及时应用核苷(酸)类药物抗病毒治疗2012APASL尽早开始治疗(IA)2012EASLHBV DNA可测的失代偿肝硬化患者要求立即核苷类似物抗病毒治疗，同时准备肝移植1.中华医学会肝病学分会等.中华肝脏病杂志.2011;19(1):13-24.2.Liaw

49、YF,et al.Hepatol Int.2012 online published,DOI 10.1007/s12072-012-9365-4.3.European Association for the Study of the Liver.J Hepatol.2012 online published,http:/dx.doi.org/10.1016/j.jhep.2012.02.010.代偿期肝硬化患者抗病毒治疗指征HBeAg(+)HBeAg(-)2010中国指南1HBV DNA 104cp/mlALT正常/升高HBV DNA 103cp/ml ALT正常/升高2012APASL2HB

50、V DNA2,000 IU/ml2012EASL3只要HBV DNA可测，即使ALT正常，需考虑治疗1.中华医学会肝病学分会等.中华肝脏病杂志.2011;19(1):13-24.2.Liaw YF,et al.Hepatol Int.2012 online published,DOI 10.1007/s12072-012-9365-4.3.European Association for the Study of the Liver.J Hepatol.2012 online published,http:/dx.doi.org/10.1016/j.jhep.2012.02.010.指南对肝硬