研究伦理与IRB的审查基础课程43课件.pptx

1、內 容l 研究倫理研究倫理l 人體試驗委員會人體試驗委員會(IRB)l IRB 的審查審查l 審查類別與流程類別與流程 l 審查標準與重點審查標準與重點l 通過審查計畫之後續管理通過審查計畫之後續管理 1研究倫理 基本倫理原則l1949:紐倫堡公約l1964:赫爾辛基宣言(2008)l1979:貝爾蒙報告3紐倫堡公約(Nuremberg Code)l 得到參與試驗者的自願同意是絕對必要的l 試驗的目的必須能為社會帶來福祉l 人體試驗必需有動物實驗的結果為依據l 試驗過程應避免不必要的身體或心智痛苦和傷害l 任何預知可能造成死亡或傷害的試驗绝不可進行4紐倫堡公約(Nuremberg Code)l

2、 受試者的風險必須低於試驗可能帶來的益處l 必須有合格的人員執行試驗l 不可造成不必要的身心傷害l 必須有妥善的準備與安全措施l 受試者可隨時要求退出試驗5赫爾辛基宣言（Declaration of Helsinki）l在 1964 年,國際醫學協會針對人體試驗又提出了赫爾辛基宣言l倫理相關規定類似紐倫堡公約l研究計畫的設計與執行需經獨立的委員會審查l著名雜誌的編輯開始要求研究需依赫爾辛基宣言,結果的發表需有審查委員會的同意函6貝爾蒙報告(Belmont Report)l 貝爾蒙報告於 1979 年被提出l 三項倫理原則l 尊重個人（respect for person）l 有益（benefi

3、cence）l 公平（justice）7尊重個人l 當受試者有能力瞭解試驗過程時,對是否參與試驗應有絕對的自主權,對是否要參與試驗或退出試驗有絕對的自由。l 衍生出的規範:l需獲得受試者書面的同意(informed consent)l應尊重受試者的隱私 l當受試者的自主權有障礙時(易受傷害族群)l 應給予更多的保護8有益l 對受試者的風險應該最小l 研究者應盡量降低受試者可能的風險,並增加預期的益處l 和參與試驗所得益處相比,風險應為合理相關l 要求研究者和 IRBs 需就風險/利益詳細評估l 受試者的隱私應受保護9公平l 受試者的選擇應該公平l 試驗的負擔與利益應該公平10人體試驗委員會(I

4、RB)委員會名稱 l人體試驗委員會人體試驗委員會 IRB:Institutional Review Board l研究倫理委員會研究倫理委員會 REC:Research Ethics Committeel倫理審查委員會倫理審查委員會 -人體研究法人體研究法12IRB/REC 設置的由來l為何需要為何需要 IRB/REC?l無法完全客觀的評估自己的工作無法完全客觀的評估自己的工作 l低估熟悉事務的風險低估熟悉事務的風險,高估重要事務的好處高估重要事務的好處l最早的倫理規範為赫爾辛基宣言l美國最早的法律規範為美國最早的法律規範為 45 CFR 46(Common Rule)l此此法規直接衍生自貝爾

5、蒙貝爾蒙的三個基本原則13 IRB/REC 的職責l主要功能主要功能:以委員會的機制執行法律所賦以委員會的機制執行法律所賦予的責任予的責任 l主要責任主要責任:l確定受試者的權利、安全及福祉受到完善確定受試者的權利、安全及福祉受到完善的保護。的保護。l對可能包括易受傷害的受試者之試驗，應對可能包括易受傷害的受試者之試驗，應特別留意。特別留意。14 主要成員l委員委員l主任委員主任委員/副主任委員副主任委員 l行政行政:執行秘書與幹事執行秘書與幹事15 法律對委員組成的要求l人體研究法人體研究法(100年年12月月28日公布日公布)l第七條第七條l審查會應置委員五人以上，包含法律專審查會應置委員

6、五人以上，包含法律專家及其他社會公正人士；研究機構以外家及其他社會公正人士；研究機構以外人士應達五分之二以上；任一性別不得人士應達五分之二以上；任一性別不得低於三分之一。低於三分之一。l審查會開會時，得邀請研究計畫相關領審查會開會時，得邀請研究計畫相關領域專家，或研究對象所屬特定群體之代域專家，或研究對象所屬特定群體之代表列席陳述意見。表列席陳述意見。16IRB 的審查審查類別與流程l 審查類別審查類別 l 免除審查免除審查(Exempt)l 簡易審查簡易審查(Expedited Review)l 一般一般/完整審查完整審查(Full-Board Review)l 新案的審查流程l接獲申請之研

7、究案後，確認資料完整l送交委員審查l彙整審查意見後，通知主持人審查結果l主持人補正及修訂審查之建議，送交委員再審l提大會討論18審查標準l 對受試者的風險應該是最小的對受試者的風險應該是最小的l 對受試者可能產生的風險對受試者可能產生的風險/益處應該合理益處應該合理l 受試者的選擇應該是公平的受試者的選擇應該是公平的l 應取得受試者或其合法代理人的告知同意應取得受試者或其合法代理人的告知同意l 告知同意應盡可能為書面的告知同意應盡可能為書面的l 應適當的監測以確保受試者的安全應適當的監測以確保受試者的安全l 應保護受試者的隱私並維護其資料的機密性應保護受試者的隱私並維護其資料的機密性19審查重

8、點l試驗設計與品質的評估試驗設計與品質的評估l受試者的招募與告知同意受試者的招募與告知同意l受試者的照護受試者的照護 l個人隱私與資料的機密性個人隱私與資料的機密性l風險評估風險評估l其他應審查項目其他應審查項目20 試驗設計與品質的評估-倫理l Nuremberg Code,1949l Point 3:試驗須設計周全試驗須設計周全,並應以動物試驗結果並應以動物試驗結果為基礎為基礎l Declaration of Helsinki,2008l Sec.12:必須依循普遍接受之科學原則必須依循普遍接受之科學原則,並奠基並奠基於對科學文獻之徹底瞭解於對科學文獻之徹底瞭解.l Sec.21:唯有在研

9、究目的之重要性超過受試者唯有在研究目的之重要性超過受試者可能遭受的風險時可能遭受的風險時,人體研究才可進行人體研究才可進行.l Sec.32:一個新醫療方法的好處、風險、負擔一個新醫療方法的好處、風險、負擔及效果及效果,應與目前已知最佳的治療方法比較應與目前已知最佳的治療方法比較21試驗設計與品質的評估 法規 l 試驗單位之適當性，包括醫事人員、設施、及試驗單位之適當性，包括醫事人員、設施、及處理緊急狀況能力。處理緊急狀況能力。l 計畫主持人的資格及經驗之適當性。計畫主持人的資格及經驗之適當性。l 試驗設計與目的之合理關聯性、統計方法試驗設計與目的之合理關聯性、統計方法l （包括樣本數計算）之

10、合理性。（包括樣本數計算）之合理性。l 預期風險與預期效益相較之合理性。預期風險與預期效益相較之合理性。l 選擇對照組之合理性選擇對照組之合理性l 受試者提前退出試驗之條件。受試者提前退出試驗之條件。l 暫停或中止全部試驗的條件。暫停或中止全部試驗的條件。l 監測與稽核試驗進行之規定是否充足。監測與稽核試驗進行之規定是否充足。l 試驗結果之報告或發表方式。試驗結果之報告或發表方式。22潛在受試者的招募l潛在受試者之母群體特性潛在受試者之母群體特性,包括包括 l性別性別l年齡年齡l教育程度教育程度l文化、經濟狀態文化、經濟狀態l種族淵源種族淵源l最初接觸與召募進行方式最初接觸與召募進行方式l將資

11、訊傳達給潛在受試將資訊傳達給潛在受試者之者之方式方式23受試族群的評估l研究選擇的研究對象是否和研究的目的有關研究選擇的研究對象是否和研究的目的有關l執行研究的地點執行研究的地點l合理的受試者納入合理的受試者納入/排除條件排除條件l要有很好的科學依據才可以排除某一要有很好的科學依據才可以排除某一 特定族群的人特定族群的人l受試者為易受傷害族群的特殊考慮受試者為易受傷害族群的特殊考慮24族群代表的諮詢l 特別針對受試者為弱勢族群的研究特別針對受試者為弱勢族群的研究l 諮詢對這一族群深入瞭解或曾和這些族群有諮詢對這一族群深入瞭解或曾和這些族群有豐富相處經驗的專家豐富相處經驗的專家,可善盡對研究對象

12、的保可善盡對研究對象的保護護,並減少對受試者族群的傷害並減少對受試者族群的傷害l 可能導致的族群傷害可能導致的族群傷害:l內在或外在的基因污名化內在或外在的基因污名化l損壞部族或某一特定族群的價值損壞部族或某一特定族群的價值l增加大眾對健康照護體系的不信任增加大眾對健康照護體系的不信任25受試者的告知同意 2-1l 人體研究應就最大之可能，以明確度可理解之方式，告知受人體研究應就最大之可能，以明確度可理解之方式，告知受研究者有關事項，並取得其書面之同意後為之。研究者有關事項，並取得其書面之同意後為之。l 告知內容至少必須包括研究之目的與期程、研究主持人之姓告知內容至少必須包括研究之目的與期程、

13、研究主持人之姓名、研究機構之名稱、研究經費之來源、研究內容之大要、名、研究機構之名稱、研究經費之來源、研究內容之大要、受研究者之權益與研究人員之義務、保障受試者個人隱私之受研究者之權益與研究人員之義務、保障受試者個人隱私之機制、合理範圍內可預見之風險及造成損害時得申請之補救機制、合理範圍內可預見之風險及造成損害時得申請之補救措施、相關問題之聯絡人姓名及其聯絡之方式等。措施、相關問題之聯絡人姓名及其聯絡之方式等。l 受試者必須為完全自願，脅迫參與受試是不當且不合法的。受試者必須為完全自願，脅迫參與受試是不當且不合法的。所有受試者同意書必須聲明參與受試為自願，拒絕參加不會所有受試者同意書必須聲明參

14、與受試為自願，拒絕參加不會受到任何處罰，且受試者可隨時中止參與受試，不會有任何受到任何處罰，且受試者可隨時中止參與受試，不會有任何權力及利益之損失。權力及利益之損失。26受試者的告知同意 2-2l 取得受試者同意之相關程序。取得受試者同意之相關程序。l 提供受試者或其合法代理人完備書面或口頭資料。提供受試者或其合法代理人完備書面或口頭資料。（此部份指受試者同意書之撰寫是否完備）（此部份指受試者同意書之撰寫是否完備）l 將不能行使同意權者將不能行使同意權者納入之理由。納入之理由。l 於試驗期間，確保受試者及時得到與其權利、安全與於試驗期間，確保受試者及時得到與其權利、安全與褔祉相關之最新資訊。褔

15、祉相關之最新資訊。l 於試驗期間，接受受試者或其代理人之詢問或投訴並於試驗期間，接受受試者或其代理人之詢問或投訴並予以回應之機制。予以回應之機制。l 免除受試者同意書免除受試者同意書27免除受試者同意書的條件l此研究對受試者幾乎沒有風險。此研究對受試者幾乎沒有風險。l免除受試者同意書後，對其隱私與權益免除受試者同意書後，對其隱私與權益沒有不良的影響。沒有不良的影響。l不免除受試者同意書，則無法進行研究。不免除受試者同意書，則無法進行研究。l免除受試者同意書後，仍會適時提供免除受試者同意書後，仍會適時提供 受試者試驗相關的訊息。受試者試驗相關的訊息。28受試者的照護 l對受試者心理及社會層面之支

16、持。對受試者心理及社會層面之支持。l為試驗目的而取銷或暫停標準治療之合理性。為試驗目的而取銷或暫停標準治療之合理性。l試驗期間及試驗後，提供受試者之醫療照護。試驗期間及試驗後，提供受試者之醫療照護。l試驗過程中，受試者自願退出時，將採取之步驟。試驗過程中，受試者自願退出時，將採取之步驟。l試驗產品延長使用、緊急使用及恩慈使用之標準。試驗產品延長使用、緊急使用及恩慈使用之標準。l計畫結束後，提供受試者繼續取得試驗產品之計計畫結束後，提供受試者繼續取得試驗產品之計畫。畫。l參加試驗對受試者財務狀況之可能影響。參加試驗對受試者財務狀況之可能影響。l是否述及受試者的賠償（含保險）。是否述及受試者的賠償

17、（含保險）。29個人隱私與資料的機密性l 個人隱私與資料機密性是不同的個人隱私與資料機密性是不同的l 可能因而造成的傷害可能因而造成的傷害:l 精神上的不愉快精神上的不愉快l 保險或工作機會的喪失保險或工作機會的喪失l 社會地位受社會地位受損損l 審查重點審查重點:l 計畫計畫書應記載可能接觸受試者書應記載可能接觸受試者資料資料之人。（包括其醫療記錄及檢體包括其醫療記錄及檢體）l 計畫書應記載為確保受試者隱私和個人資訊安全所採取計畫書應記載為確保受試者隱私和個人資訊安全所採取之措施。之措施。l 計劃主持人應在計畫書中計劃主持人應在計畫書中說明會如何說明會如何處理受試者處理受試者資料資料30風險

18、性評估 l 因試驗所導致傷害或不適的可能性及程度，因試驗所導致傷害或不適的可能性及程度，不應高於日常生活或接受常規檢查及精神檢不應高於日常生活或接受常規檢查及精神檢查所冒的危險查所冒的危險l 審查時須要確定計畫案的危險程度審查時須要確定計畫案的危險程度(輕微到顯輕微到顯著著)，評估試驗的危險性是否有減少到最低，評估試驗的危險性是否有減少到最低，是否試驗的益處多過危險性是否試驗的益處多過危險性l 所謂的危險性不單指身體上的傷害，也要考所謂的危險性不單指身體上的傷害，也要考慮到受試者可能的心理傷害、聲譽的影響，慮到受試者可能的心理傷害、聲譽的影響，隱私性及機密性等。隱私性及機密性等。31其他應審查

19、項目l招募文宣的內容招募文宣的內容l給受試者的報酬給受試者的報酬l若研究涉及人體檢體採集，是否依衛若研究涉及人體檢體採集，是否依衛生署公告研究用人體檢體採集與使生署公告研究用人體檢體採集與使用注意事項之規定用注意事項之規定32招募文宣的審查l 96 年年 6 月月 6 日衛生署公告日衛生署公告 臨床試驗受試者招募原則臨床試驗受試者招募原則l IRB 需審核所有招募潛在受試者之材料，如需審核所有招募潛在受試者之材料，如 海報、廣告等，以確認沒有不合乎倫理的情形。海報、廣告等，以確認沒有不合乎倫理的情形。l 招募廣告應經人體試驗委員會核准使得刊登招募廣告應經人體試驗委員會核准使得刊登l 招募廣告不

20、得於國招募廣告不得於國/高中以下校園內刊登高中以下校園內刊登33招募廣告得刊載內容l 試驗主持人姓名及地址試驗主持人姓名及地址l 試驗機構名稱及地址試驗機構名稱及地址l 試驗目的或試驗概況試驗目的或試驗概況l 主要納入及排除條件主要納入及排除條件l 試驗之預期效益試驗之預期效益l 受試者應配合事項受試者應配合事項l 試驗聯絡人及聯絡方式試驗聯絡人及聯絡方式34招募廣告不得有之內容或類似涵意 2-1l 宣稱或暗示試驗藥品為安全、有效或可治癒疾病。宣稱或暗示試驗藥品為安全、有效或可治癒疾病。l 宣稱或暗示試驗藥品優於或相似於現行之藥物或宣稱或暗示試驗藥品優於或相似於現行之藥物或 治療。治療。l 宣

21、稱或暗示受試者將接受新治療或新藥品，而宣稱或暗示受試者將接受新治療或新藥品，而 未提及該研究屬試驗性質。未提及該研究屬試驗性質。l 強調受試者將可獲得免費醫療或費用補助。強調受試者將可獲得免費醫療或費用補助。35招募廣告不得有之內容或類似涵意 2-2l 強調臨床試驗已經衛生主管機關或強調臨床試驗已經衛生主管機關或 人體試驗委員會核准。人體試驗委員會核准。l 使用名額有限，即將截止或立即聯繫使用名額有限，即將截止或立即聯繫 以免向隅等文字。以免向隅等文字。l 使用含有強制、引誘或鼓勵性質之圖表、使用含有強制、引誘或鼓勵性質之圖表、圖片或符號。圖片或符號。l 其他經中央衛生主管機關公告不得刊登其他

22、經中央衛生主管機關公告不得刊登 之內容。之內容。36給受試者的報酬l 合理的報償合理的報償:l 開支開支l 對付出時間與努力的報償對付出時間與努力的報償l 國際的相關規範國際的相關規範lDHHS:盡可能降低脅迫或過度影響的可能盡可能降低脅迫或過度影響的可能l FDA:不鼓勵也不禁止不鼓勵也不禁止l ICH:沒有明確的規範沒有明確的規範l CIOMS:是倫理的且為義務是倫理的且為義務l按比例給付報償按比例給付報償:不可在完成全部的試驗後才給不可在完成全部的試驗後才給l必要時應在受試者同意書內清楚的描述必要時應在受試者同意書內清楚的描述37通過審查計畫之後續管理l 修正案的審查修正案的審查l 期中

23、期中/追蹤報告的審查追蹤報告的審查l 嚴重不良事件的評估嚴重不良事件的評估l 實地訪查實地訪查l 結案審查結案審查38修正案的審查l 已通過審查但於執行期間又提出修正申請之已通過審查但於執行期間又提出修正申請之研究計畫案研究計畫案l 計畫修正案的審查，可經主任委員或執行秘計畫修正案的審查，可經主任委員或執行秘書依風險之高低決定其須經簡易或完整審查書依風險之高低決定其須經簡易或完整審查程序。程序。l 修正許可書之有效期限與原執行許可書相同修正許可書之有效期限與原執行許可書相同 l 計畫之修正須先經計畫之修正須先經 IRB/EC 審查同意後才可審查同意後才可依修正後內容執行依修正後內容執行39期中

24、/追蹤報告的審查l 追蹤審查的目的追蹤審查的目的l監督計畫案的執行過程是否符合原審查通過之計畫監督計畫案的執行過程是否符合原審查通過之計畫內容，以確保受試者的權利和福祉。內容，以確保受試者的權利和福祉。l已通過審查之計畫案的執行效期展延作業。已通過審查之計畫案的執行效期展延作業。l 追蹤審查之頻率，視計畫之風險與受試者可能面臨追蹤審查之頻率，視計畫之風險與受試者可能面臨之危險程度而定，由初審的委員建議後，經大會討之危險程度而定，由初審的委員建議後，經大會討論決議，但每年不可少於一次。論決議，但每年不可少於一次。40嚴重不良事件的評估l 依依99年年7月月19日修正日修正之之藥品優良臨床試驗準則

25、藥品優良臨床試驗準則l 嚴重不良事件的嚴重不良事件的通報通報l 嚴重不良事件的嚴重不良事件的評估評估l試驗過程中有時發生非預期性的風險，可能影響到風險試驗過程中有時發生非預期性的風險，可能影響到風險/效益比率之相關資訊，應正確地通報人體試驗委員會檢視效益比率之相關資訊，應正確地通報人體試驗委員會檢視評估，以保護受試者。評估，以保護受試者。41實地訪查l IRB/REC 除書面審查案件之外，也有監督試驗進行除書面審查案件之外，也有監督試驗進行進度與執行方式的責任進度與執行方式的責任l IRB/REC在必要時需執行實地訪查在必要時需執行實地訪查l 實地訪查的選擇基準實地訪查的選擇基準l初次執行臨床

26、試驗之計畫主持人初次執行臨床試驗之計畫主持人l初次執行臨床試驗之單位初次執行臨床試驗之單位l有嚴重不良反應事件通報之計畫有嚴重不良反應事件通報之計畫l執行單位的計畫數量執行單位的計畫數量l向人體試驗委員會申請計畫之頻率向人體試驗委員會申請計畫之頻率l有違規記錄或可疑行為有違規記錄或可疑行為l逾時繳交進度及結案報告的計畫主持人逾時繳交進度及結案報告的計畫主持人42結案的審查l 考慮結案的狀況考慮結案的狀況l全部受試者完成所有試驗全部受試者完成所有試驗l所有不良反應均得到適當處理所有不良反應均得到適當處理l主持人完成所有分析統計工作主持人完成所有分析統計工作l 並不是研究有結果才須送交結案報告，而

27、是研究並不是研究有結果才須送交結案報告，而是研究計畫結束就要繳交結案報告。計畫結束就要繳交結案報告。l 結案計畫之所有資料結案計畫之所有資料 IRB/REC要保存最少三年要保存最少三年43SjVnYq!t*w-A1D4G8JbMeQhTlWoZr%u(x+B2E5H9KcOfRiUmXp#s&v)z0C3F7IaLdPgSkVnYq$t*w-A1D5G8JbNeQhTlWo#r%u(y+B2E6H9LcOfRjUmXp!s&w)z0C4F7IaMdPgSkVnZq$t*x-A1D5G8KbNeQiTlWo#r%v(y+B3E6H9LcOgRjUmYp!s&w)z1C4F7JaMdPhSkWnZ

28、q$u*x-A2D5H8KbNfQiTlXo#s%v(y0B3E6I9LcOgRjVmYp!t&w)z1C4G7JaMePhSkWnZr$u*x+A2D5H8KcNfQiUlXo#s%v)y0B3F6I9LdOgSjVmYq!t&w-z1D4G7JbMePhTkWnZr$u(x+A2E5H8KcNfRiUlXp#s%v)y0C3F6IaLdOgSjVnYq!t*w-z1D4G8JbMeQhTkWoZr%u(x+B2E5H9KcOfRiUmXp#s&v)y0C3F7IaLdPgSjVnYq$t*w-A1D4G8JbNeQhTlWoZr%u(y+B2E6H9KcOfRjUmXp!s&v)z0C4F

29、7IaMdPgSkVnZq$t*x-A1D5G8KbNeQiTlWo#r%u(y+B3E6H9LcOfRjUmYp!s&w)z0C4F7JaMdPhSkVnZq$u*x-A2D5G8KbNfQiTlXo#r%v(y0B3E6I9LcOgRjVmYp!t&w)z1C4F7JaMePhSkWnZq$u*x+A2D5H8KbNfQiUlXo#s%v(y0B3F6I9LdOgRjVmYq!t&w-z1C4G7JbMePhTkWnZr$u(x+A2E5H8KcNfQiUlXp#p#s%v)y0C3F6IaLdOgSjVmYq!t*w-z1D4G7JbMeQhTkWoZr$u(x+B2E5H9KcNfRi

30、UmXp#s&v)y0C3F7IaLdPgSjVnYq$t*w-A1D4G8JbNeQhTlWoZr%u(x+B2E6H9KcOfRiUmXp!s&v)z0C3F7IaMdPgSkVnYq$t*x-A1D5G8JbNeQiTlWo#r%u(y+B3E6H9LcOfRjUmYp!s&w)z0C4F7JaMdPhSkVnZq$t*x-A2D5G8KbNeQiTlXo#r%v(y+B3E6I9LcOgRjUmYp!t&w)z1C4F7JaMePhSkWnZq$u*x+A2D5H8KbNfQiUlXo#s%v(y0B3E6I9LdOgRjVmYp!t&w-z1C4G7JaMePhTkWnZr$u*x+

31、A2E5H8KcNfQiUlXp#s%v)y0B3F6IaLdOgSjVmYq!t*w-z1D4G7JbMePhTkWoZr$u(x+A2E5H9KcNfRiUlXp#s&v)y0C3F6IaLdPgSjVnYq!t*w-A1D4G8JbMeQhTlWoZr%u(x+B2E6H9KcOfRiUmXp!s&v)z0C3F7IaLdPgSkVnYnYq$t*w-A1D5G8JbNeQhTlWo#r%u(y+B2E6H9LcOfRjUmXp!s&w)z0C4F7IaMdPhSkVnZq$t*x-A2D5G8KbNeQiTlXo#r%v(y+B3E6I9LcOgRjUmYp!s&w)z1C4F7JaM

32、dPhSkWnZq$u*x-A2D5H8KbNfQiTlXo#s%v(y0B3E6I9LdOgRjVmYp!t&w-z1C4G7JaMePhTkWnZr$u*x+A2D5H8KcNfQiUlXo#s%v)y0B3F6I9LdOgSjVmYq!t&w-z1D4G7JbMePhTkWoZr$u(x+A2E5H9KcNfRiUlXp#s&v)y0C3F6IaLdOgSjVnYq!t*w-z1D4G8JbMeQhTkWoZr%u(x+B2E5H9KcOfRiUmXp#s&v)z0C3F7IaLdPgSkVnYq$t*w-A1D5G8JbNeQhTlWo#r%u(y+B2E6H9KcOfRjUmXp!s

33、&v)z0C4F7IaMdPgSkVnZq$t*x-A1D5G8KbNeQiTlWo#r%v(y+B3E6H9LcOgRjUmYp!s&w)z1C4F7JaMdPhSkVnZq$u*x-A2D5G8KbNfQiTlXo#r%v(y0B3E6I9LcOgRjVmYp!t&w)z1C4G7JaMePhSkWnZr$u*x+A2D5H8KcNfQiUlXo#s%v(y0B3F6I9LdOgRjVmYq!t&w-z1C4G7JbMePhTkWnZr$u(x+A2E5H8KcNfRiUlXp#s%v)y0y0C3F6IaLdOgSjVnYq!t*w-z1D4G8JbMeQhTkWoZr%u(x+B2E5

34、H9KcNfRiUmXp#s&v)y0C3F7IaLdPgSjVnYq$t*w-A1D4G8JbNeQhTlWoZr%u(y+B2E6H9KcOfRjUmXp!s&v)z0C4F7IaMdPgSkVnZq$t*x-A1D5G8JbNeQiTlWo#r%u(y+B3E6H9LcOfRjUmYp!s&w)z0C4F7JaMdPhSkVnZq$u*x-A2D5G8KbNfQiTlXo#r%v(y0B3E6I9LcOgRjUmYp!t&w)z1C4F7JaMePhSkWnZq$u*x+A2D5H8KbNfQiUlXo#s%v(y0B3F6I9LdOgRjVmYq!t&w-z1C4G7JbMePhTkW

35、nZr$u*x+A2E5H8KcNfQiUlXp#s%v)y0B3F6IaLdOgSjVmYq!t*w-z1D4G7JbMeQhTkWoZr$u(x+B2E5H9KcNfRiUmXp#s&v)y0C3F7IaLdPgSjVnYq!t*w-A1D4G8JbMeQhTlWoZr%u(x+B2E6H9KcOfRiUmXp!s&v)z0C3F7IaMdPgSkVnYq$t*x-A1D5G8JbNeQiTlWo#r%u(y+B2E6H9LcOfRjUmXp!s&w)z0C4F7IaMdMdPhSkVnZq$t*x-A2D5G8KbNeQiTlXo#r%v(y+B3E6I9LcOgRjUmYp!t&w)z

36、1C4F7JaMePhSkWnZq$u*x+A2D5H8KbNfQiTlXo#s%v(y0B3E6I9LdOgRjVmYp!t&w-z1C4G7JaMePhTkWnZr$u*x+A2E5H8KcNfQiUlXp#s%v)y0B3F6IaLdOgSjVmYq!t&w-z1D4G7JbMePhTkWoZr$u(x+A2E5H9KcNfRiUlXp#s&v)y0C3F6IaLdPgSjVnYq!t*w-A1D4G8JbMeQhTlWoZr%u(x+B2E6H9KcOfRiUmXp#s&v)z0C3F7IaLdPgSkVnYq$t*w-A1D5G8JbNeQhTlWo#r%u(y+B2E6H9LcOf

37、RjUmXp!s&w)z0C4F7IaMdPhSkVnZq$t*t*x-A2D5G8KbNeQiTlWo#r%v(y+B3E6H9LcOgRjUmYp!s&w)z1C4F7JaMdPhSkWnZq$u*x-A2D5H8KbNfQiTlXo#s%v(y0B3E6I9LdOgRjVmYp!t&w-z1C4G7JaMePhSkWnZr$u*x+A2D5H8KcNfQiUlXo#s%v)y0B3F6I9LdOgSjVmYq!t&w-z1D4G7JbMePhTkWoZr$u(x+A2E5H9KcNfRiUlXp#s%v)y0C3F6IaLdOgSjVnYq!t*w-z1D4G8JbMeQhTkWoZr%

38、u(x+B2E5H9KcOfRiUmXp#s&v)z0C3F7IaLdPgSkVnYnYq$t*w-A1D5G8JbNeQhTlWo#r%u(y+B2E6H9KcOfRjUmXp!s&v)z0C4F7IaMdPgSkVnZq$t*x-A1D5G8KbNeQiTlWo#r%v(y+B3E6H9LcOgRjUmYp!s&w)z1C4F7JaMdPhSkVnZq$u*x-A2D5G8KbNfQiTlXo#r%v(y0B3E6I9LcOgRjVmYp!t&w)z1C4G7JaMePhSkWnZr$u*x+A2D5H8KcNfQiUlXo#s%v)y0B3F6I9LdOgRjVmYq!t&w-z1C4G

39、7JbMePhTkWnZr$u(x+A2E5H8KcNfRiUlXp#s%v)y0C3F6IaLdOgSjVnYq!t*w-z1D4G8JbMeQhTkWoZr$u(x+B2E5H9KcNfRiUmXp#s&v)y0C3F7IaLdPgSjVnYq$t*w-A1D4G8JbNeQhTlWoZr%u(y+B2E6H9KcOfRjUmXp!s!s&v)z0C4F7IaMdPgSkVnZq$t*x-A1D5G8JbNeQiTlWo#r%u(y+B3E6H9LcOfRjUmYp!s&w)z0C4F7JaMdPhSkVnZq$u*x-A2D5G8KbNfQiTlXo#r%v(y0B3E6I9LcOgRj

40、UmYp!t&w)z1C4F7JaMePhSkWnZq$u*x+A2D5H8KbNfQiUlXo#s%v(y0B3F6I9LdOgRjVmYq!t&w-z1C4G7JbMePhTkWnZr$u(x+A2E5H8KcNfQiUlXp#s%v)y0B3F6IaLdOgSjVmYq!t*w-z1D4G7JbMeQhTkWoZr$u(x+B2E5H9KcNfRiUmXp#s&v)y0C3F7IaLdPgSjVnYq!t*w-A1D4G8JbMeQhTlWoZr%u(u(x+B2E6H9KcOfRiUmXp!s&v)z0C3F7IaMdPgSkVnYq$t*x-A1D5G8JbNeQiTlWo#r%u(

41、y+B3E6H9LcOfRjUmYp!s&w)z0C4F7IaMdPhSkVnZq$t*x-A2D5G8KbNeQiTlXo#r%v(y+B3E6I9LcOgRjUmYp!t&w)z1C4F7JaMePhSkWnZq$u*x+A2D5H8KbNfQiTlXo#s%v(y0B3E6I9LdOgRjVmYp!t&w-w-z1C4G7JaMePhTkWnZr$u*x+A2E5H8KcNfQiUlXp#s%v)y0B3F6IaLdOgSjVmYq!t*w-z1D4G7JbMeQhTkWoZr$u(x+A2E5H9KcNfRiUlXp#s&v)y0C3F6IaLdPgSjVnYq!t*w-A1D4G8J

42、bMeQhTlWoZr%u(x+B2E6H9KcOfRiUmXp!s&v)z0C3F7IaLdPgSkVnYq$t*w-A1D5G8JbNeQhTlWo#r%u(y+B2E6H9LcOfRjUmXp!s&w)z0C4F7IaMdPhSkVnZq$t*x-A2D5G8KbNeQiTlXo#r%v(y+B3E6H9LcOgRjUmYp!s&w)z1C4F7JaMdPhSkWnZq$u*x-A2D5H8KbNfQiTlXo#s%v(y0B3E6I9L9LdOgRjVmYp!t&w-z1C4G7JaMePhTkWnZr$u*x+A2E5H8KcNfQiUlXo#s%v)y0B3F6I9LdOgSjVmYq!t&w-z1D4G7JbMePhTkWoZr$u(x+A2E5H9KcNfRiUlXp#s&v)y0C3F6IaLdPgSjVnYq!t*w-z1D4G8JbMeQhTkWoZr%u(x+B2E5H9KcOfRiUmXp#s&v)z0C3F7IaLdPgSkVnYq$t*w-A1D5G8JbNeQhTlWo#r%u(y+B2E6H9KcOcOfRjUmXp!s&w)z0C4F7IaMdPgSkVnZq$t*x-A1D5G8KbNeQiTlWo#r%v(y+B3E6H9LcOgRjUmYp!s&w)z1C4F7JaMdPhSkWnZq$u*x-A2D5H8KbNfQiTlXo#