注射剂培训讲义课件.pptx

1、 注射剂的基本知识注射剂的基本知识 GMP对注射剂的相关要求对注射剂的相关要求 注射剂的生产质量控制点注射剂的生产质量控制点 注射剂生产中常见问题的解决办注射剂生产中常见问题的解决办法法注射剂是指药物制成的供注入体内的灭菌溶液、乳浊液或混悬液、以注射剂是指药物制成的供注入体内的灭菌溶液、乳浊液或混悬液、以及供临用前配成溶液或混悬液的无菌粉末或浓缩液。及供临用前配成溶液或混悬液的无菌粉末或浓缩液。注射剂的分类：注射剂的分类：溶液型注射剂：可用水、油或其他非水溶剂为溶剂制成。溶液型注射剂：可用水、油或其他非水溶剂为溶剂制成。混悬型注射剂：在水中微溶、极微溶解或几乎不溶的药物，此类混悬型注射剂：在水

2、中微溶、极微溶解或几乎不溶的药物，此类 注射剂有延长药效的作用，一般仅供肌内注射。注射剂有延长药效的作用，一般仅供肌内注射。乳浊型注射剂：油类或油溶性药物，如；静脉注射脂肪乳注射液。乳浊型注射剂：油类或油溶性药物，如；静脉注射脂肪乳注射液。注射用无菌粉末：为药物的无菌粉末或疏松的冻干块状物，临用前加注射用无菌粉末：为药物的无菌粉末或疏松的冻干块状物，临用前加溶剂溶解或混悬后注射。溶剂溶解或混悬后注射。1、药效迅速作用可靠、药效迅速作用可靠 药剂直接注入人体组织或血管，所以吸收快，作用迅速。口服制剂等是通过药剂直接注入人体组织或血管，所以吸收快，作用迅速。口服制剂等是通过消化道粘膜吸收药物，影响

3、因素较多，有首过效应，药物疗效没有注射剂好。消化道粘膜吸收药物，影响因素较多，有首过效应，药物疗效没有注射剂好。2、适用于不宜口服的药物、适用于不宜口服的药物 某些药物，如青霉素或胰岛素可被消化液破坏，链霉素口服不宜吸收。所以某些药物，如青霉素或胰岛素可被消化液破坏，链霉素口服不宜吸收。所以这些药物只能制成注射剂，才能发挥它应有的疗效。这些药物只能制成注射剂，才能发挥它应有的疗效。3、适用于不能口服给药的病人、适用于不能口服给药的病人 如不能吞咽或昏迷的患者，可以注射给药。如不能吞咽或昏迷的患者，可以注射给药。4、可以产生局部定位作用、可以产生局部定位作用 局部麻醉药可以产生局部定位作用，此外

4、某些注射剂还具有延长药效的作用，局部麻醉药可以产生局部定位作用，此外某些注射剂还具有延长药效的作用，有些注射剂可以用于疾病诊断。有些注射剂可以用于疾病诊断。1、使用不便且注射疼痛、使用不便且注射疼痛 注射剂一般不能自己使用，应根据医嘱有技术熟注射剂一般不能自己使用，应根据医嘱有技术熟练的人注射，以保证安全。练的人注射，以保证安全。2、制造过程复杂、制造过程复杂 要求一定的设备条件，所以生产费用较大，价格要求一定的设备条件，所以生产费用较大，价格也较高。也较高。1、静脉注射：分为静脉推注和静脉滴注、静脉注射：分为静脉推注和静脉滴注 优点：药效最快，常作急救、补充体液和供营养之用。优点：药效最快，

5、常作急救、补充体液和供营养之用。2、脊椎腔注射、脊椎腔注射 特点：由于神经组织比较敏感，脊髓液循环较慢，易出现渗透压的特点：由于神经组织比较敏感，脊髓液循环较慢，易出现渗透压的紊乱，能很快引起头痛和呕吐，每次注射量不超过紊乱，能很快引起头痛和呕吐，每次注射量不超过10ml。3、肌内注射：水溶液、油溶液、混悬液、乳浊液均可作肌内注射。、肌内注射：水溶液、油溶液、混悬液、乳浊液均可作肌内注射。特点：一次剂量一般在特点：一次剂量一般在5ml以下以下 4、皮下注射：注射于真皮和肌肉之间，药物吸收速度较慢。、皮下注射：注射于真皮和肌肉之间，药物吸收速度较慢。5、皮内注射：注射于表皮和真皮之间，一次注射量

6、在、皮内注射：注射于表皮和真皮之间，一次注射量在0.2ml以下，主以下，主要用于过敏性试验。要用于过敏性试验。此外，近年来一些抗肿瘤药物采用动脉内注入，直接进入靶组织，此外，近年来一些抗肿瘤药物采用动脉内注入，直接进入靶组织，提高药物疗效。提高药物疗效。1、无菌：注射剂不得含有任何活的微生物，必须达到、无菌：注射剂不得含有任何活的微生物，必须达到药典无菌检查要求。药典无菌检查要求。2、无热原：用量大的供静脉注射及脊椎腔注射的注射、无热原：用量大的供静脉注射及脊椎腔注射的注射剂，均需进行热原检查，合格后方可使用。剂，均需进行热原检查，合格后方可使用。3、澄明度：可见异物的检查、澄明度：可见异物的

7、检查 4、安全性：注射剂不应对组织产生刺激或发生毒性反、安全性：注射剂不应对组织产生刺激或发生毒性反应。应。5、PH值：尽量与血液的值：尽量与血液的PH值值7.4相接近，但由于药物相接近，但由于药物本身的性质和稳定性的需要，机体本身又有一定的缓本身的性质和稳定性的需要，机体本身又有一定的缓冲能力，冲能力，PH值允许范围在值允许范围在49之间。之间。6、渗透压：原则上要求与血浆的渗透压相等或接近，、渗透压：原则上要求与血浆的渗透压相等或接近，但由于机体本身有一定的耐受性及血液的稀释作用，但由于机体本身有一定的耐受性及血液的稀释作用，可根据情况适当放宽可根据情况适当放宽。1、位置选择、位置选择注射

8、剂车间应该选择环境安静，空气比较洁净的地方。周围环境注射剂车间应该选择环境安静，空气比较洁净的地方。周围环境应该开阔、宽敞。光线充足，有绿化，无泥土外露，不得有产生应该开阔、宽敞。光线充足，有绿化，无泥土外露，不得有产生花粉、绒毛、花絮等对空气有影响的树种。花粉、绒毛、花絮等对空气有影响的树种。2、室内不局、室内不局 为合理控制环境的洁净度，车间内部的布局遵循以下原则：为合理控制环境的洁净度，车间内部的布局遵循以下原则：1）人流、物流分开）人流、物流分开 以物流方向设计生产线，人流物流严格分以物流方向设计生产线，人流物流严格分开，物流从原辅料，容器处理和水处理开始，经配液、滤过、灌开，物流从原

9、辅料，容器处理和水处理开始，经配液、滤过、灌封、灭菌、灯检、包装直至出厂，流动应当是单向的，无交叉现封、灭菌、灯检、包装直至出厂，流动应当是单向的，无交叉现象。物的传送最好机械传送，人工传送应当设置传递橱。象。物的传送最好机械传送，人工传送应当设置传递橱。人的走向与物流之间不仅要有硬件隔开，还应当在人进入物人的走向与物流之间不仅要有硬件隔开，还应当在人进入物流区域进行操作的人口设置缓冲间，并提供诸如沐浴、更衣、风流区域进行操作的人口设置缓冲间，并提供诸如沐浴、更衣、风淋等卫生措施，以保证进入物流区域操作人员的清洁卫生。淋等卫生措施，以保证进入物流区域操作人员的清洁卫生。2）厂房区域的划分：一般

10、生产区、洁净区）厂房区域的划分：一般生产区、洁净区洁净区：对微生物和尘粒数有规定的区域。在静态条件下检测的尘埃粒洁净区：对微生物和尘粒数有规定的区域。在静态条件下检测的尘埃粒子数、浮游菌数或沉降菌数必须符合规定。子数、浮游菌数或沉降菌数必须符合规定。注射剂生产区洁净度级别：百级、万级、十万级。注射剂生产区洁净度级别：百级、万级、十万级。注射剂生产环境的空气洁净度级别要求：注射剂生产环境的空气洁净度级别要求：（1）最终灭菌药品：）最终灭菌药品：百级或万级背景下的局部百级：大容量注射剂（百级或万级背景下的局部百级：大容量注射剂（50ml）的灌封）的灌封万级：大容量注射剂的稀配、滤过；小容量注射剂的

11、灌封；直接接触药万级：大容量注射剂的稀配、滤过；小容量注射剂的灌封；直接接触药品的包装材料的最终处理。品的包装材料的最终处理。十万级：注射剂的浓配或采用密闭系统的稀配十万级：注射剂的浓配或采用密闭系统的稀配（2）非最终灭菌药品）非最终灭菌药品百级或万级背景下的局部百级：灌装前不需除菌滤过药液配制；注射剂百级或万级背景下的局部百级：灌装前不需除菌滤过药液配制；注射剂的灌封、分装和压塞；直接接触药品包装材料最终处理后的暴露环境。的灌封、分装和压塞；直接接触药品包装材料最终处理后的暴露环境。万级：灌装前需除菌滤过的药液的配制万级：灌装前需除菌滤过的药液的配制十万级：轧盖，直接接触药品的包装材料最后一

12、次精洗的最低要求十万级：轧盖，直接接触药品的包装材料最后一次精洗的最低要求。1、设备的设计、选型、安装应符合生产要求，易于清洗、设备的设计、选型、安装应符合生产要求，易于清洗、消毒或灭菌，便于生产操作和维修、保养、并能防止差错消毒或灭菌，便于生产操作和维修、保养、并能防止差错和减少污染。和减少污染。2、与药液直接接触的设备、容器具、管路、阀门、输送泵、与药液直接接触的设备、容器具、管路、阀门、输送泵等应采用优质耐腐蚀材质，管路的安装应尽量减少连（焊）等应采用优质耐腐蚀材质，管路的安装应尽量减少连（焊）接处。过滤器材不得吸附药液组分和释放异物。禁止使用接处。过滤器材不得吸附药液组分和释放异物。禁

13、止使用含石棉的过滤器材。含石棉的过滤器材。3、纯化水、注射用水的制备、储存和分配应能防止微生物、纯化水、注射用水的制备、储存和分配应能防止微生物的滋生和污染。储罐和输送管道所用材料应无毒、耐腐蚀。的滋生和污染。储罐和输送管道所用材料应无毒、耐腐蚀。管道的设计和安装应避免死角、盲管。储罐和管道要规定管道的设计和安装应避免死角、盲管。储罐和管道要规定清洗、灭菌周期。注射用水储罐的通气口应安装不脱落纤清洗、灭菌周期。注射用水储罐的通气口应安装不脱落纤维的疏水性除菌滤器。注射用水的储存可采用维的疏水性除菌滤器。注射用水的储存可采用80以上保以上保温、温、65以上保温循环或以上保温循环或4以下存放。以下

14、存放。（1）空气净化系统）空气净化系统（2）工艺用水系统（水处理及其配套系统的设计、安装）工艺用水系统（水处理及其配套系统的设计、安装和维护应能确保供水达到设定的质量标准）和维护应能确保供水达到设定的质量标准）（3）生产工艺及其变更）生产工艺及其变更（4）设备清洗）设备清洗（5）主要原辅料变更）主要原辅料变更 无菌药品生产过程的验证内容还应增加：无菌药品生产过程的验证内容还应增加：（1）灭菌设备）灭菌设备（2）药液滤过及灌封（封装）系统）药液滤过及灌封（封装）系统。注射剂生产质量关键控制点注射剂生产质量关键控制点我国药典规定注射用水指蒸馏水或去离子水再经蒸馏而制得的我国药典规定注射用水指蒸馏水

15、或去离子水再经蒸馏而制得的水。再蒸馏的目的是为了去除细菌内毒素，以确保配制成的注水。再蒸馏的目的是为了去除细菌内毒素，以确保配制成的注射剂产品无热原存在。射剂产品无热原存在。原水经过机械过滤、活性碳过滤、一级反渗透、二级反渗透、原水经过机械过滤、活性碳过滤、一级反渗透、二级反渗透、紫外线灭菌、纯化水、多效蒸馏水机制备得注射用水。紫外线灭菌、纯化水、多效蒸馏水机制备得注射用水。多效蒸馏水机的特点；耗能低，产量高。多效蒸馏水机的特点；耗能低，产量高。注射用水的现场监控：每两小时检测氯化物、硫酸盐、注射用水的现场监控：每两小时检测氯化物、硫酸盐、PH值、值、电导率电导率 日常检验；每周进行一次全检。

16、日常检验；每周进行一次全检。必须制定活性碳过滤器、反渗透膜的更换周期必须制定活性碳过滤器、反渗透膜的更换周期。原辅料及内包材应选择具有资质的供应商，应对供应商进行审计原辅料及内包材应选择具有资质的供应商，应对供应商进行审计1、对原辅料供应厂商、对原辅料供应厂商 的审查内容：的审查内容：营业执照营业执照、药品生产许可药品生产许可证证、药品经营许可证药品经营许可证、GMP证书，证书，GSP证书证书、药品生产药品生产批件（药品注册证）批件（药品注册证）、省药检所近两年检验报告书及出厂检验报告书、省药检所近两年检验报告书及出厂检验报告书、厂房设施设备简介等、厂房设施设备简介等、质量保证体系概况。质量保

17、证体系概况。2、对直接接触药品包装材料供应商的审查内容：、对直接接触药品包装材料供应商的审查内容：营业执照营业执照、生生产许可证产许可证、经营许可证经营许可证、药品包装材料注册证药品包装材料注册证、省药检所近省药检所近两年检验报告书及出厂检验报告书、两年检验报告书及出厂检验报告书、厂房设施设备简介等、厂房设施设备简介等、质量保证质量保证体系概况。体系概况。3、对重要原辅料及包装材料还要进行现场审查，考察供应商的生产现、对重要原辅料及包装材料还要进行现场审查，考察供应商的生产现场环境、文件、记录及生产能力，不符合要求的提出整改意见，严重不场环境、文件、记录及生产能力，不符合要求的提出整改意见，严

18、重不符合要求的，停止与该供应商的合作。符合要求的，停止与该供应商的合作。4、在各方面审查无异议的基础上，质检中心检验合格后由生产部使用、在各方面审查无异议的基础上，质检中心检验合格后由生产部使用三批样品无异常情况，该供应厂商成为我公司该品种该规格物料固定的三批样品无异常情况，该供应厂商成为我公司该品种该规格物料固定的供应商。供应商。5、供应商审查周期：正常情况下每年审查一次；如遇特殊情况应及时供应商审查周期：正常情况下每年审查一次；如遇特殊情况应及时重新审查重新审查。江苏省泰兴市不法商人王桂平以中国地质矿业总公司泰兴化工总江苏省泰兴市不法商人王桂平以中国地质矿业总公司泰兴化工总厂的名义，伪造药

19、品生产许可证等证件，于年月将厂的名义，伪造药品生产许可证等证件，于年月将工业原料二甘醇假冒药用辅料丙二醇，出售给齐二药。齐二药质工业原料二甘醇假冒药用辅料丙二醇，出售给齐二药。齐二药质量管理部门没有严格审查原辅料供应商的资质，使得采购员钮忠量管理部门没有严格审查原辅料供应商的资质，使得采购员钮忠仁违规购入假冒丙二醇，加上化验室主任陈桂芬等人严重违反操仁违规购入假冒丙二醇，加上化验室主任陈桂芬等人严重违反操作规程，未将检测图谱与作规程，未将检测图谱与“药用标准丙二醇图谱药用标准丙二醇图谱”进行对比鉴别，进行对比鉴别，并在发现检验样品并在发现检验样品“相对密度值相对密度值”与标准严重不符的情况下，

20、将与标准严重不符的情况下，将其改为正常值，签发合格证，致使假药用辅料投入生产，制造出其改为正常值，签发合格证，致使假药用辅料投入生产，制造出假药假药“亮菌甲素注射液亮菌甲素注射液”并投放市场。广州中山三院和广东龙川并投放市场。广州中山三院和广东龙川县中医院使用此假药后，名患者出现急性肾功能衰竭并死亡。县中医院使用此假药后，名患者出现急性肾功能衰竭并死亡。1）没有对原辅料供应商进行严格审计。）没有对原辅料供应商进行严格审计。2）检验操作人员严重违反操作规程。）检验操作人员严重违反操作规程。玻璃输液瓶：用于大输液的主要包装材料，按玻璃材质分为两种，玻璃输液瓶：用于大输液的主要包装材料，按玻璃材质分

21、为两种，一种是含氧化硼一种是含氧化硼10左右的硼硅玻璃，简称左右的硼硅玻璃，简称型玻璃，它具有优型玻璃，它具有优良的化学稳定性。另一种是经过表面中性化处理的钠钙玻璃，简良的化学稳定性。另一种是经过表面中性化处理的钠钙玻璃，简称称型玻璃，它的表面经过中性处理后形成一层很薄的富硅层，型玻璃，它的表面经过中性处理后形成一层很薄的富硅层，能达到能达到型玻璃的效果，但型玻璃的效果，但型玻璃仅仅在内表面进行脱碱处理，型玻璃仅仅在内表面进行脱碱处理，形成极薄的富硅层，如反复使用，由于洗瓶及灌装消毒过程中的形成极薄的富硅层，如反复使用，由于洗瓶及灌装消毒过程中的损伤，极薄的富硅层会遭到破坏而导致性能下降，因此

22、，国家标损伤，极薄的富硅层会遭到破坏而导致性能下降，因此，国家标准准GB26391990玻璃输液瓶玻璃输液瓶中，明确规定，中，明确规定，型玻璃仅适型玻璃仅适用于一次性使用的输液瓶。用于一次性使用的输液瓶。型、型、型字标记记于瓶子底部型字标记记于瓶子底部1、所有医用原料必须使用注射级标准的原料、辅料应使用符合药、所有医用原料必须使用注射级标准的原料、辅料应使用符合药典规定的药用标准的辅料，无国家药用标准的辅料，暂时使用分析典规定的药用标准的辅料，无国家药用标准的辅料，暂时使用分析纯的化学试剂。纯的化学试剂。2、按处方计算投料量及称量时，均应两人核对，并签字，避免差、按处方计算投料量及称量时，均应

23、两人核对，并签字，避免差错。错。3、澄明度与稳定性是注射剂生产中突出的问题，而原辅料的质量、澄明度与稳定性是注射剂生产中突出的问题，而原辅料的质量优劣与此有直接关系，因此生产中更换原辅料的生产厂家时，必须优劣与此有直接关系，因此生产中更换原辅料的生产厂家时，必须进行验证。进行验证。4、对易产生澄明度问题的原料应采用浓配法，即将全部原辅料加、对易产生澄明度问题的原料应采用浓配法，即将全部原辅料加入到部分溶剂中，配成浓溶液，加活性碳处理。入到部分溶剂中，配成浓溶液，加活性碳处理。活性碳的作用：脱色、去热原、吸附原料中的杂质，提高澄明度活性碳的作用：脱色、去热原、吸附原料中的杂质，提高澄明度活性碳加

24、入的量、加入时的温度、静止时间都会影响澄明度的结果活性碳加入的量、加入时的温度、静止时间都会影响澄明度的结果（甲硝唑注射液澄明度问题、含量较低产品使用活性碳的问题）（甲硝唑注射液澄明度问题、含量较低产品使用活性碳的问题）5、过滤是保证澄明度的关键操作，常用的过滤器有：微孔滤膜滤、过滤是保证澄明度的关键操作，常用的过滤器有：微孔滤膜滤器、钛滤棒、折叠膜过滤器、板框过滤器。终端通常采用微孔滤膜器、钛滤棒、折叠膜过滤器、板框过滤器。终端通常采用微孔滤膜过滤，便于清洗、穿孔后能及时发现并更换，过滤，便于清洗、穿孔后能及时发现并更换，0.22um的微孔滤膜的微孔滤膜还具有除菌作用。折叠膜使用前应做起泡点

25、试验，以验证其完好性，还具有除菌作用。折叠膜使用前应做起泡点试验，以验证其完好性，缺点是穿透后不易发现，不适宜终端过滤缺点是穿透后不易发现，不适宜终端过滤。可见异物的检查：可见异物是指存在于注射剂中，在规定条件下目视可以可见异物的检查：可见异物是指存在于注射剂中，在规定条件下目视可以观测到的不溶性物质，其粒径或长度通常大于观测到的不溶性物质，其粒径或长度通常大于50um。可见异物的产生主要有两种渠道。可见异物的产生主要有两种渠道。（1）外源性污染，这主要是生产环境达不到一定洁净条件，生产材料、）外源性污染，这主要是生产环境达不到一定洁净条件，生产材料、包装容器处理不得当，如纤毛、金属屑、玻屑等

26、。包装容器处理不得当，如纤毛、金属屑、玻屑等。（2）内源性污染，它主要是溶剂、制剂、处方或工艺选择不合理，如原）内源性污染，它主要是溶剂、制剂、处方或工艺选择不合理，如原料中存在的不溶物，析出的沉淀物、结晶等，因此，检查可见异物也等于料中存在的不溶物，析出的沉淀物、结晶等，因此，检查可见异物也等于间接检查了上述环节是否达标，上述因素是否合理，甚至还可以判定某种间接检查了上述环节是否达标，上述因素是否合理，甚至还可以判定某种药物成分是否适合做成注射剂这类剂型。药物成分是否适合做成注射剂这类剂型。灌装过程中应定时抽查药液澄明度，发现异常时应及时查找原因。灌装过程中应定时抽查药液澄明度，发现异常时应

27、及时查找原因。可能原因：洁净区的空气洁净度不符合要求、终端微孔滤膜破裂、瓶子、可能原因：洁净区的空气洁净度不符合要求、终端微孔滤膜破裂、瓶子、丁基胶塞清洗不符合要求。丁基胶塞清洗不符合要求。溶液型静脉用注射液、注射用浓溶液溶液型静脉用注射液、注射用浓溶液20支（瓶）供试品中，均不得支（瓶）供试品中，均不得检出可见异物。如检出可见异物的供试品不超过检出可见异物。如检出可见异物的供试品不超过1支（瓶），应另取支（瓶），应另取20支（瓶）同法检查，均不得检出。支（瓶）同法检查，均不得检出。混悬型注射液混悬型注射液20支（瓶）供试品中，均不得检出色块、纤毛等可见支（瓶）供试品中，均不得检出色块、纤毛等

28、可见异物。异物。溶液型非静脉用注射液溶液型非静脉用注射液20支（瓶）检查的供试品中，均不得检出可支（瓶）检查的供试品中，均不得检出可见异物。如有检出，应另取见异物。如有检出，应另取20支（瓶）同法复试，初、复试的供试支（瓶）同法复试，初、复试的供试品中，检出可见异物的供试品不得超过品中，检出可见异物的供试品不得超过2支（瓶）支（瓶）。天然胶塞有翻边包住瓶口，铝盖与瓶口之间有缓冲，轧盖容易紧天然胶塞有翻边包住瓶口，铝盖与瓶口之间有缓冲，轧盖容易紧密，更换丁基胶塞后，铝盖直接接触瓶口，由于铝的材质较软，密，更换丁基胶塞后，铝盖直接接触瓶口，由于铝的材质较软，容易出现轧盖不紧的现象容易出现轧盖不紧的

29、现象。解决办法：对铝盖的高度与胶塞高度的配合性进行调整，铝盖内解决办法：对铝盖的高度与胶塞高度的配合性进行调整，铝盖内径尺寸的大小进行调整，一般铝盖内径比输液瓶口外径不得大于径尺寸的大小进行调整，一般铝盖内径比输液瓶口外径不得大于2030司，将铝盖壁厚适当增加，增加铝盖中合金的含量，这样司，将铝盖壁厚适当增加，增加铝盖中合金的含量，这样就增大就增大 了铝盖的硬度，再调整轧刀进刀的角度，由原来的了铝盖的硬度，再调整轧刀进刀的角度，由原来的45改改为现在的为现在的75，并提高轧刀的旋转速度，解决了铝盖与丁基胶塞，并提高轧刀的旋转速度，解决了铝盖与丁基胶塞轧盖的紧密度问题。轧盖的紧密度问题。优点：优

30、点：成份单一，质量稳定，惰性强，安全性高成份单一，质量稳定，惰性强，安全性高缺点：缺点：价格高，增加了生产成本价格高，增加了生产成本 1）生胶：丁基胶塞的主要成分）生胶：丁基胶塞的主要成分 2）硫化剂：与橡胶起交联作用的物质，作用是使橡胶分）硫化剂：与橡胶起交联作用的物质，作用是使橡胶分子由线性结构变成网状结构，又名交联剂。子由线性结构变成网状结构，又名交联剂。3）硫化促进剂：加在橡胶中能缩短硫化时间和降低硫化）硫化促进剂：加在橡胶中能缩短硫化时间和降低硫化温度的物质。温度的物质。4）活性剂：在橡胶中加入活性剂能增加促进剂活性，从）活性剂：在橡胶中加入活性剂能增加促进剂活性，从而减少促进剂用量

31、或缩短硫化时间，改善硫化胶性能的物而减少促进剂用量或缩短硫化时间，改善硫化胶性能的物质。质。5）增塑剂：在橡胶中加入增塑剂用来增大分子链间的距）增塑剂：在橡胶中加入增塑剂用来增大分子链间的距离，减少分子间的作用力，并产生润滑作用，使分子链间离，减少分子间的作用力，并产生润滑作用，使分子链间易滑动，从而增加胶料的塑性。易滑动，从而增加胶料的塑性。6）填充剂：按效果分为补强剂和非补强填充剂。）填充剂：按效果分为补强剂和非补强填充剂。7）着色剂：常用的有红色、白色、灰色。）着色剂：常用的有红色、白色、灰色。清洗工艺：供应商所提供的丁基胶塞都是经过清洗的清洗工艺：供应商所提供的丁基胶塞都是经过清洗的产

32、品，在使用前，只需将胶塞适当漂洗。目的是清除产品，在使用前，只需将胶塞适当漂洗。目的是清除胶塞在运输、搬运中产生的微粒。胶塞在运输、搬运中产生的微粒。清洗次数：有试验结果显示，清洁程度随清洗次数呈清洗次数：有试验结果显示，清洁程度随清洗次数呈曲线变化，并非清洗的次数越多越好，会出现洗得次曲线变化，并非清洗的次数越多越好，会出现洗得次数很多，反而更脏的情况。应根据验证选择适宜的清数很多，反而更脏的情况。应根据验证选择适宜的清洗次数。洗次数。清洗设备：控制胶塞清洗斗转速与胶塞滚动幅度极为清洗设备：控制胶塞清洗斗转速与胶塞滚动幅度极为重要。我公司使用自制的设备。重要。我公司使用自制的设备。分类：分类

33、：1、物理灭菌：干热灭菌法、湿热灭菌法、射线灭菌法、滤过灭、物理灭菌：干热灭菌法、湿热灭菌法、射线灭菌法、滤过灭菌法菌法2、化学灭菌法：气体灭菌法、化学药剂杀菌法、化学灭菌法：气体灭菌法、化学药剂杀菌法3、无菌操作、无菌操作湿热灭菌法：是在饱和蒸汽或沸水或流通蒸汽中进行灭菌的方法。湿热灭菌法：是在饱和蒸汽或沸水或流通蒸汽中进行灭菌的方法。由于蒸汽潜热大，穿透力强，容易使蛋白质变性或凝固，所以灭由于蒸汽潜热大，穿透力强，容易使蛋白质变性或凝固，所以灭菌效率比干热灭菌法高。菌效率比干热灭菌法高。热压灭菌法：用压力大于常压的饱和水蒸汽加热杀灭微生物的方热压灭菌法：用压力大于常压的饱和水蒸汽加热杀灭微

34、生物的方法。此法具有很强的灭菌效果，灭菌可靠，能杀灭所有细菌繁殖法。此法具有很强的灭菌效果，灭菌可靠，能杀灭所有细菌繁殖体和芽胞，在制剂生产中应用最广泛的一种灭菌方法。体和芽胞，在制剂生产中应用最广泛的一种灭菌方法。通常用的是水浴式灭菌柜（必须验证、药典菌检要求提高）通常用的是水浴式灭菌柜（必须验证、药典菌检要求提高）。灭菌法是指杀灭或除去所有微生物的繁殖体和芽胞的技灭菌法是指杀灭或除去所有微生物的繁殖体和芽胞的技术。微生物包括细菌、真菌、病毒等，微生物的种类不术。微生物包括细菌、真菌、病毒等，微生物的种类不同、灭菌方法不同，效果也不同。细菌的芽胞具有较强同、灭菌方法不同，效果也不同。细菌的芽

35、胞具有较强的抗热能力，因此灭菌效果，常以杀灭芽胞为准。的抗热能力，因此灭菌效果，常以杀灭芽胞为准。灭菌与消毒的区别：灭菌与消毒的区别：灭菌：是指用物理或化学方法将所有致病和非致病的微灭菌：是指用物理或化学方法将所有致病和非致病的微生物以及细菌的芽胞全部杀灭。生物以及细菌的芽胞全部杀灭。消毒：指用物理和化学方法将病原微生物杀死。消毒：指用物理和化学方法将病原微生物杀死。灭菌的目的：既要除去或杀灭微生物，又要保证药物的灭菌的目的：既要除去或杀灭微生物，又要保证药物的稳定性、治疗作用及用药的安全。因此选择灭菌方法必稳定性、治疗作用及用药的安全。因此选择灭菌方法必须结合药物的性质加以全面考虑。须结合药

36、物的性质加以全面考虑。1、必须使用饱和蒸汽。、必须使用饱和蒸汽。2、必须将灭菌柜内的空气排除。如果灭菌柜内有空气存在，则压、必须将灭菌柜内的空气排除。如果灭菌柜内有空气存在，则压力表上的压力是蒸汽与空气二者的总压，并非是纯蒸汽的压力，力表上的压力是蒸汽与空气二者的总压，并非是纯蒸汽的压力，温度达不到规定值。而且试验证明，加热蒸汽中含有温度达不到规定值。而且试验证明，加热蒸汽中含有1空气时，空气时，传热系数降低传热系数降低60，直接影响灭菌效果，因此灭菌柜上往往附有，直接影响灭菌效果，因此灭菌柜上往往附有真空装置，通入蒸汽前将柜内的空气抽出。真空装置，通入蒸汽前将柜内的空气抽出。3、灭菌时间必须

37、由全部药液温度真正达到所要求的温度算起。通、灭菌时间必须由全部药液温度真正达到所要求的温度算起。通常测定灭菌柜内的温度，不是灭菌物内部温度，因此最好能设计常测定灭菌柜内的温度，不是灭菌物内部温度，因此最好能设计直接测定被灭菌物内温度的装置或使用温度指示剂。直接测定被灭菌物内温度的装置或使用温度指示剂。4、灭菌完毕停止加热，必须使压力逐渐降到、灭菌完毕停止加热，必须使压力逐渐降到0，才能放出灭菌柜，才能放出灭菌柜内蒸汽，使灭菌柜内的压力和大气压相等后，稍稍打开灭菌柜，内蒸汽，使灭菌柜内的压力和大气压相等后，稍稍打开灭菌柜，待待1015分钟后，再全部打开，以避免柜内外压差太大、温差太分钟后，再全部

38、打开，以避免柜内外压差太大、温差太大而使物品冲出和使玻璃瓶炸裂，保证操作人员的安全。大而使物品冲出和使玻璃瓶炸裂，保证操作人员的安全。1、细菌的种类与数量：不同细菌，同一细菌的不同发育阶段对、细菌的种类与数量：不同细菌，同一细菌的不同发育阶段对热的抵抗力有所不同，繁殖期对热的抵抗力比衰老期小得多，细热的抵抗力有所不同，繁殖期对热的抵抗力比衰老期小得多，细菌芽胞的耐热性更强。细菌数越少，灭菌时间越短。因此，整个菌芽胞的耐热性更强。细菌数越少，灭菌时间越短。因此，整个生产过程尽可能缩短。注射剂在配制灌封后应当日灭菌。生产过程尽可能缩短。注射剂在配制灌封后应当日灭菌。2、药物性质与时间；一般来说，灭

39、菌温度越高灭菌时间越短。、药物性质与时间；一般来说，灭菌温度越高灭菌时间越短。但是温度越高，药物的分解速度加快，灭菌时间越长，药物分解但是温度越高，药物的分解速度加快，灭菌时间越长，药物分解得越多。因此，考虑到药物的稳定性，不能只看到杀灭细菌的一得越多。因此，考虑到药物的稳定性，不能只看到杀灭细菌的一面，还要保证药物有效性的一面，应达到有效灭菌的前提下可适面，还要保证药物有效性的一面，应达到有效灭菌的前提下可适当降低灭菌温度或缩短灭菌时间。当降低灭菌温度或缩短灭菌时间。3、蒸汽的性质：蒸汽有饱和蒸汽，湿饱和蒸汽，过热蒸汽。饱、蒸汽的性质：蒸汽有饱和蒸汽，湿饱和蒸汽，过热蒸汽。饱和蒸汽热含量较高

40、，热的穿透力较大，因此灭菌效力高。和蒸汽热含量较高，热的穿透力较大，因此灭菌效力高。D值：值：在一温度下，杀灭在一温度下，杀灭90%微生物（或残存率为微生物（或残存率为10%）所需的灭菌）所需的灭菌时间。时间。Z值：值：降低一个降低一个lgD值所需升高的温度，即灭菌时间减少到原来的值所需升高的温度，即灭菌时间减少到原来的1/10所需升高的温度或在相同灭菌时间内，杀灭所需升高的温度或在相同灭菌时间内，杀灭99%的微生物所需提的微生物所需提高的温度。高的温度。F值：值：在一定灭菌温度（在一定灭菌温度（T）下给定的下给定的Z值所产生的灭菌效果与在参比值所产生的灭菌效果与在参比温度（温度（T0）下给定

41、的下给定的Z值所产生的灭菌效果相同时所相当的时间值所产生的灭菌效果相同时所相当的时间。F值常用于干热灭菌，以值常用于干热灭菌，以min为单位。为单位。F0值：值：在一定灭菌温度（在一定灭菌温度（T）、）、Z值为值为10所产生的灭菌效果与所产生的灭菌效果与121、Z值为值为10所产生的灭菌效果相同时所相当的时间（所产生的灭菌效果相同时所相当的时间（min）。）。F0值目值目前仅限于热压灭菌。前仅限于热压灭菌。2006年年8月月15日日,国家食品药品监督管理局召开新闻发布会，通报国家食品药品监督管理局召开新闻发布会，通报了对安徽华源生物药业有限公司生产的克林霉素磷酸酯葡萄糖注了对安徽华源生物药业有

42、限公司生产的克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液（欣弗）引发的药品不良事件调查结果：该公司射液（欣弗）引发的药品不良事件调查结果：该公司2006年年6月至月至7月生产的克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液未按批准的工艺参数灭菌，月生产的克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液未按批准的工艺参数灭菌，降低灭菌温度，缩短灭菌时间，增加灭菌柜装载量降低灭菌温度，缩短灭菌时间，增加灭菌柜装载量，影响了灭菌，影响了灭菌效果。经中国药品生物制品检定所对相关样品进行检验，结果表效果。经中国药品生物制品检定所对相关样品进行检验，结果表明，无菌检查和热原检查不符合规定。因此，对灭菌温度、灭菌明，无菌检查和热原检查不符合规定。因此，对灭菌温度、灭

43、菌时间等工艺参数不得任意进行更改，需变更时，必须进行验证。时间等工艺参数不得任意进行更改，需变更时，必须进行验证。在在20世纪世纪5060年代，由于美国一些生产针剂的药厂受到细菌污年代，由于美国一些生产针剂的药厂受到细菌污染，导致用药者中败血症出现。到染，导致用药者中败血症出现。到70年代，不仅在美国、在欧洲年代，不仅在美国、在欧洲静脉注射药剂导致败血症的案例进一步增多。许多败血症出现导静脉注射药剂导致败血症的案例进一步增多。许多败血症出现导致致FDA彻底检查这些药厂，并进行跟踪调查静脉注射药剂所受细彻底检查这些药厂，并进行跟踪调查静脉注射药剂所受细菌污染的原因。在菌污染的原因。在1970年至

44、年至1973年间，年间，FDA组成有工程师、检验组成有工程师、检验专家和微生物学家参加的联合调查组，选了专家和微生物学家参加的联合调查组，选了4家生产针剂的制药厂，家生产针剂的制药厂，对每家药厂的设施进行了全面的检验，并对对每家药厂的设施进行了全面的检验，并对6例败血症进行了跟踪例败血症进行了跟踪调查静脉注射剂所受细菌污染的情况。通过这些检验，揭示了这调查静脉注射剂所受细菌污染的情况。通过这些检验，揭示了这些药厂在生产过程和质量控制过程中明显达不到些药厂在生产过程和质量控制过程中明显达不到GMP的有关规定。的有关规定。FDA不得不要求有关企业停产，进行设备改造，并将其在没有消不得不要求有关企业

45、停产，进行设备改造，并将其在没有消毒保证下所生产的药品全部注销毒保证下所生产的药品全部注销。1、洁净厂房空气应定期消毒，定期检测洁洁净厂房空气应定期消毒，定期检测洁净区尘埃粒子数、浮游菌、沉降菌数，保净区尘埃粒子数、浮游菌、沉降菌数，保证厂房洁净度符合要求证厂房洁净度符合要求。2、定期对注射用水管道进行消毒。、定期对注射用水管道进行消毒。3、每一工序生产结束后，都应进行清场，、每一工序生产结束后，都应进行清场，减少交叉污染。减少交叉污染。4、人员卫生应符合要求、人员卫生应符合要求。注射剂生产中常见问题注射剂生产中常见问题及解决方法及解决方法热原是微生物的代谢产物，大多数细菌都能产生，致热能力最

46、强热原是微生物的代谢产物，大多数细菌都能产生，致热能力最强的是革兰氏阴性杆菌所产生的热原。真菌甚至病毒也能产生热原。的是革兰氏阴性杆菌所产生的热原。真菌甚至病毒也能产生热原。含有热原的输液注入人体，大约半小时后，就使人体产生发冷、含有热原的输液注入人体，大约半小时后，就使人体产生发冷、寒战、体温升高、身痛、出汗、恶心、呕吐等不良反应，有时体寒战、体温升高、身痛、出汗、恶心、呕吐等不良反应，有时体温可升至温可升至40，严重者出现昏迷、虚脱、甚至有生命危险。，严重者出现昏迷、虚脱、甚至有生命危险。热原的性质：热原的性质：1、耐热性：、耐热性：一般说来，热原在一般说来，热原在60加热加热1小时不受小

47、时不受影响，影响，100 也不会发生热解，在也不会发生热解，在180 34小时，小时，250 3045分钟或分钟或650 1分钟可使热原彻底破坏。分钟可使热原彻底破坏。2、滤过性、滤过性：热原体积：热原体积小，约在小，约在15nm之间，故一般滤器均可通过，即时微孔滤膜也不之间，故一般滤器均可通过，即时微孔滤膜也不能截留，但活性炭可以吸附热原。能截留，但活性炭可以吸附热原。3、水溶性、水溶性：热原能溶于水。：热原能溶于水。4、不挥发性：不挥发性：热原本身不挥发，但在蒸馏时，往往可随水蒸汽雾滴热原本身不挥发，但在蒸馏时，往往可随水蒸汽雾滴带入蒸馏水，故应设法防止。带入蒸馏水，故应设法防止。5、热原

48、能被强酸、强碱所破坏，也、热原能被强酸、强碱所破坏，也能被强氧化剂能被强氧化剂如：高锰酸钾或过氧化氢所钝化，超声波也能破坏如：高锰酸钾或过氧化氢所钝化，超声波也能破坏热原。热原。1、从溶剂中带入：这是注射剂出现热原的主要原因。注射用水贮、从溶剂中带入：这是注射剂出现热原的主要原因。注射用水贮藏时间过长都会污染热原，故应使用新鲜注射用水藏时间过长都会污染热原，故应使用新鲜注射用水2、从原料中带入：容易滋长微生物的药物，如：葡萄糖因贮存年、从原料中带入：容易滋长微生物的药物，如：葡萄糖因贮存年久包装损坏常致污染热原。久包装损坏常致污染热原。3、从容器、用具、管道和装置等带入：因此在生产中对这些容器

49、、从容器、用具、管道和装置等带入：因此在生产中对这些容器用具等物要认真处理，合格后方能使用用具等物要认真处理，合格后方能使用4、制备过程中的污染：制备过程中，由于室内卫生条件差，操作、制备过程中的污染：制备过程中，由于室内卫生条件差，操作时间长，装置不密闭，均增加污染细菌的机会，而可能产生热原时间长，装置不密闭，均增加污染细菌的机会，而可能产生热原5、从输液器带入：有时输液本身不含热原，但仍发生热原反应，、从输液器带入：有时输液本身不含热原，但仍发生热原反应，这往往是由于输液器具（如：输液瓶、胶皮管）污染热原所致。这往往是由于输液器具（如：输液瓶、胶皮管）污染热原所致。注射剂制备过程中的污染包

50、括环境洁净度不够、操作人员未严格遵注射剂制备过程中的污染包括环境洁净度不够、操作人员未严格遵守无菌操作规程等为注射剂污染热原最常见的问题，应予以重视。守无菌操作规程等为注射剂污染热原最常见的问题，应予以重视。1、高温法、高温法：将针头、针筒或其它玻璃器具，洗净后：将针头、针筒或其它玻璃器具，洗净后置置25030分钟以上条件下破坏热原。分钟以上条件下破坏热原。2、酸碱法、酸碱法：玻璃器皿、配料管道可用稀氢氧化钠溶：玻璃器皿、配料管道可用稀氢氧化钠溶液处理，可将热原破坏。液处理，可将热原破坏。3、吸附法、吸附法：采用浓配法配制注射液，加针用活性炭：采用浓配法配制注射液，加针用活性炭处理，一般用量为