索拉非尼在晚期肾癌患者中的生存获益课件.ppt

1、索拉非尼在晚期肾癌患者中的生存获益索拉非尼在晚期肾癌患者中的生存获益抗肿瘤药物要达到的首要目标抗肿瘤药物要达到的首要目标 肿瘤体积缩小？肿瘤体积缩小？FPS获益？获益？还是还是生存获益？生存获益？肾细胞癌靶向药物的作用机制肾细胞癌靶向药物的作用机制Adapted from Vasudev NS,et al.BMC Med.2012;10:112.细胞刺激素细胞刺激素(如生长因子如生长因子)肿瘤细胞肿瘤细胞贝伐珠单抗贝伐珠单抗索拉非尼索拉非尼舒尼替尼舒尼替尼阿昔替尼阿昔替尼帕唑帕尼帕唑帕尼替西罗莫司替西罗莫司 依维莫司依维莫司VEGFVEGFPDGFPDGF内皮细胞内皮细胞索拉非尼在晚期肾癌治疗

2、中到底地位如何？索拉非尼在晚期肾癌治疗中到底地位如何？应该如何评价？应该如何评价？进展期肾细胞癌一线靶向药物进展期肾细胞癌一线靶向药物药物名称药物名称靶点靶点试验对照试验对照试验分期试验分期病例数病例数PFS(月月)OS(月月)舒尼替尼VEGF 受体,其他激酶舒尼替尼 vs IFN-1375011.0 vs 5.0;P 0.00126.4 vs 21.8;P=0.051帕唑帕尼VEGF和PDGF 受体,c-KIT帕唑帕尼vs 安慰剂2,334359.2 vs 4.2;P 0.000122.9 vs 20.5P=0.224帕唑帕尼VEGF和PDGF 受体,c-KIT帕唑帕尼vs舒尼替尼4,531

3、1108.4 vs 9.528.4 vs 29.3(interim)Tivozanib(FDA拒绝上市)VEGF 受体,其他激酶Tivozanib vs 索拉非尼6351711.9 vs 9.1P=0.04228.8 vs 29.3P=0.105替西罗莫司mTOR替西罗莫司 vs IFN-vs 其他736265.5 vs 3.1 vs 4.7P 0.00110.9 vs 7.3 vs 8.4;P=0.008贝伐单抗+IFN-(EU:AVOREN)VEGF贝伐单抗+IFN-vs 安慰剂+IFN-83I64910.2 vs 5.4;P=0.000123.3 vs 21.3;P=0.069(NS)贝

4、伐单抗+IFN-(US:CALGB)VEGF贝伐单抗 +IFN-vs IFN-937328.4 vs 4.9;P 3 m）84（59.9）Tanigawa G,et al.Jpn J Clin Oncol 2011;41(11):1265-1270.无进展生存期（无进展生存期（PFS）索拉非尼中位索拉非尼中位PFS为为9.0月月疾病控制率疾病控制率日本索拉非尼回顾性临床研究总结日本索拉非尼回顾性临床研究总结时间（月）时间（月）无疾病生存率无疾病生存率日本非随机、开放、日本非随机、开放、IIII期研究期研究Naito S,et al.BJU Int.2011;108:1813-9.试验设计试验设

5、计主要入组标准：主要入组标准：接受过肾切除术，且至少接接受过肾切除术，且至少接受过一种细胞因子治疗失败史受过一种细胞因子治疗失败史ECOG-PS 0-1Motzer 评分中度或低度风险评分中度或低度风险器官功能充分保留器官功能充分保留终点评估：终点评估：客观有效率客观有效率 PFS OS口服索拉非尼口服索拉非尼400mg bid*（n=131）日本非随机、开放、日本非随机、开放、II期期临床临床研究研究结果结果Naito S,et al.BJU Int.2011;108:1813-9.生存率生存率生存率生存率中位中位OS为为25.3月月17.8月月（TARGET研究）研究）TARGETTARG

6、ET研究研究中位中位PFS为为7.9月月5.5月月月月月月客观有效率（客观有效率（CR+PR）疾病控制率（疾病控制率（CR+PR+SD）日本日本II期临床研究期临床研究19.473.6TARGET11%84%舒尼替尼舒尼替尼 vs.索拉非尼一线治疗索拉非尼一线治疗mRCC韩国回顾性临床研究韩国回顾性临床研究试验设计试验设计Seong Joon Park et al.Chemotherapy 2012;58:468474.mRCC患者患者舒尼替尼舒尼替尼50 mg qd 4/2方案方案,必要时可调整为必要时可调整为37.5或或25mg qd，2/1方案方案(n=220)索拉非尼索拉非尼 400

7、mg bid(n=49)纳入纳入2005年年4月月-2011年年3月月Asan Medical Center所有接受所有接受VEGF-TKIs连续治疗、排除根治连续治疗、排除根治 术后术后/姑息术后接受姑息术后接受TKI辅助治疗、不排除在辅助治疗、不排除在TKI治疗前接受过化疗治疗前接受过化疗/免疫治疗的患者免疫治疗的患者 研究终点：研究终点：PFS、OS、DCR、安全性耐受性、安全性耐受性分组分组索拉非尼索拉非尼(n=49)舒尼替尼舒尼替尼(n=220)P值值临床获益率临床获益率(%)8282疾病无进展时间（月）疾病无进展时间（月）8.69.90.948总生存期（月）总生存期（月）25.72

8、2.60.774研究疗效总结研究疗效总结PFSPFS结果两组疗效相近；结果两组疗效相近；OS结果索拉非尼组更长，达结果索拉非尼组更长，达25.7个月个月Seong Joon Park et al.Chemotherapy 2012;58:468474.索拉非尼疗效总结索拉非尼疗效总结CRPRORR中位中位PFS中位中位OSIIT 中国研究中国研究(n=57)1.75%19.30%21.05%11 月24月上海数据上海数据(n=98)1%23.5%24.5%14月没达到中国东北数中国东北数(n=101)5%31.7%36.6%9月没达到日本回顾性研究（日本回顾性研究（n=159）0.7%21.1

9、%21.8%9月日本日本临床数据临床数据(n=131)0%19.4%19.4%7.9月25.3月韩国回顾性研究（韩国回顾性研究（n=49）0%24%24%8.6月25.7月TARGET研究研究(n=451)1%10%10-11%5.6月17.8月东亚东亚vs.国际研究国际研究索拉非尼一线研究小结索拉非尼一线研究小结 索拉非尼组在中国人群中疗效及生存期显著优于索拉非尼组在中国人群中疗效及生存期显著优于TARGET研究研究 亚洲研究中，索拉非尼作为一线治疗与其它靶向药物亚洲研究中，索拉非尼作为一线治疗与其它靶向药物相比，无进展生存与总生存基本相当相比，无进展生存与总生存基本相当进展期肾细胞癌二线靶

10、向药物进展期肾细胞癌二线靶向药物药物名称药物名称靶点靶点试验对照试验对照试验分期试验分期 病例数病例数PFS(月月)OS(月月)索拉非尼索拉非尼VEGF 受体受体,RAF,其他激酶其他激酶索拉非尼索拉非尼 vs 安慰剂安慰剂1,2 39035.5 vs 2.8;P 0.00117.9 vs 14.3;P=0.029厄洛替尼厄洛替尼VEGF 受体受体,其他激酶其他激酶厄洛替尼厄洛替尼vs 索拉非尼索拉非尼337237.4 vs 6.8;P 0.00120.1 vs 19.2P=0.374替西罗莫司替西罗莫司mTOR替西罗莫司替西罗莫司vs 索拉非尼索拉非尼435123.91 vs 4.28P=0

11、.19312.27 vs 16.64 P=0.014依维莫司依维莫司mTOR依维莫司依维莫司 vs 安慰剂安慰剂534164.9 vs 1.9;P 0.00114.8 vs 14.4P=0.162(NS)(HR,0.87)Escudier et al.N Engl J Med.2007;356:125.2.Escudier et al.J Clin Oncol.2009;27:3312.3.Motzer et al.J Clin Oncol.2009;27:3584.3.Motzer Presented at ESMO 2012.4.Hutson.Presented at ESMO 2012.

12、Abstract LBA22.5.Motzer et al.Cancer.2010;116:425665.三期随机对照试验中的疗效数据三期随机对照试验中的疗效数据AXISAXIS研究研究Rini,et al.Lancet.2011:doi:10.1016/S0140-6736(11)61613-9.Epub.Michaelson MD,et al.Slides presented at the 2012 ASCO Annual Meeting;June 16,2012;Chicago,IL.Motzer R,et al.Presented at the 2012 ESMO Congress:2

13、8 September 2 October.Vienna,Austria:Poster 793.索拉非尼索拉非尼 400 mg BID试验设计试验设计mRCC患者患者随机随机1:1阿西替尼起始剂量阿西替尼起始剂量5mg BID,7mg BID,可耐受增至可耐受增至10mg BID 纳入既往接受过纳入既往接受过Sun-,Bev-+IFN-a,Tem-或其他细胞因子疗法、或其他细胞因子疗法、ECOG 分级分级 1，同时距，同时距离之前系统治疗离之前系统治疗2周周 主要终点：主要终点：PFS 次要终点：次要终点：OS、ORR、DCR、安全性耐受性、病情恶化时间、肾特殊症状以及、安全性耐受性、病情恶化

14、时间、肾特殊症状以及HROoLAXISAXIS研究：研究：无进展生存期（无进展生存期（PFS）无疾病生存率无疾病生存率时间时间(月月)索拉非尼索拉非尼阿西替尼阿西替尼阿西替尼阿西替尼 中位中位PFS为为6.7月；索拉非尼中位月；索拉非尼中位PFS为为4.7月月IRC=Independent Review CommitteeRini BI,et al.Lancet 2011;378:1931-9IRC IRC 评估评估Rini BI,et al.Lancet 2011;378:1931-9AXISAXIS研究：研究：生存分析生存分析n阿西替尼阿西替尼n索拉非尼索拉非尼HRPOS36120.136

15、219.20.9690.3744既往治疗亚组分析既往治疗亚组分析舒尼替尼（舒尼替尼（n=389）19415.219516.50.9970.4902细胞因子（细胞因子（n=251）12629.412527.80.8130.1435阿西替尼（阿西替尼（n=361）索拉非尼索拉非尼(n=362)总总OS 中位中位OS,月月(95%CI)阿西替尼阿西替尼 20.1(167,23.4)索拉非尼索拉非尼 19.2(17.5,22.3)P P=0.3744既往舒尼替尼治疗亚组既往舒尼替尼治疗亚组OS阿西替尼阿西替尼(n=194)索拉非尼索拉非尼(n=195)中位中位OS,月月(95%CI）阿西替尼阿西替尼

16、15.2(12.8,18.3)索拉非尼索拉非尼 16.5(13.7,19.2)P P=0.4902MSKCCMSKCC危险评分亚组危险评分亚组OS分析分析Motzer R,et al.Presented at the 2012 ESMO Congress:28 September 2 October.Vienna,Austria:Poster 793PD.索拉非尼总体生存期结果更佳或者相当索拉非尼总体生存期结果更佳或者相当生存时间（月生存时间（月)阿西替尼/好 100 NE(27.2,NE)0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36

17、1.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10.0阿西替尼/中等 134 18.8(14.9,23.8)阿西替尼/差 118 10.9(8.6,13.6)索拉非尼/差 120 10.0(8.6,12.1)索拉非尼/好 101 31.9(24.0,35.0)索拉非尼/中等 130 23.9(19.4,34.5)生存分布曲线生存分布曲线INTORSECTINTORSECT研究研究Hutson T,et al.Presented at the 2012 ESMO Congress:28 September 2 October.Vienna,Austria:Poster LBA22.纳

18、入纳入mRCC患者为组织学证实的转移性肾癌被证实疾病进展（患者为组织学证实的转移性肾癌被证实疾病进展（RECIST标准评价或临床进展）标准评价或临床进展）a、至少经、至少经过舒尼替尼治疗一周期、随机时至少一个可测量病灶、既往未接受除外舒尼替尼的系统治疗过舒尼替尼治疗一周期、随机时至少一个可测量病灶、既往未接受除外舒尼替尼的系统治疗主要研究终点主要研究终点:安全性安全性/耐受性、耐受性、PFSb次要研究终点次要研究终点:PFSc、肿瘤反应率肿瘤反应率(RECIST)、OS、12,24,36周无进展病人比例、肿瘤反应时间周无进展病人比例、肿瘤反应时间试验设计试验设计mRCC患者患者n=512替西罗

19、莫司替西罗莫司 25 mg IV QW(n=253)索拉非尼索拉非尼 400mg PO QD BID(n=259)舒尼替尼舒尼替尼 50mg QD 4/2方案方案PDPDINTORSECTINTORSECT研究：研究：无进展生存期无进展生存期(PFS)时间（月）时间（月）IRC,Independent Review Committee.替西罗莫司中位替西罗莫司中位 PFS为为4.28月；索拉非尼中位月；索拉非尼中位PFS为为3.91月月替西罗莫司替西罗莫司索拉非尼索拉非尼PFS0510152025P=0.1933 1.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10.0Hutson

20、T,et al.Presented at the 2012 ESMO Congress:28 September 2 October.Vienna,Austria:Poster LBA22.IRC IRC 评估评估INTORSECTINTORSECT研究：研究：总生存期总生存期(OS)索拉非尼总体生存期更长，有索拉非尼总体生存期更长，有4.3个月的优势个月的优势Hutson T,et al.Presented at the 2012 ESMO Congress:28 September 2 October.Vienna,Austria:Poster LBA22.时间（月）时间（月）OSOS替西

21、罗莫司替西罗莫司索拉非尼索拉非尼 P P=0.014替西罗莫司中位替西罗莫司中位OS为为12.27月；索拉非尼中位月；索拉非尼中位OS为为16.64月月索拉非尼二线研究小结索拉非尼二线研究小结索拉非尼在作为对照组的多项国际多中心随机三索拉非尼在作为对照组的多项国际多中心随机三期临床试验中，作为二线治疗用药，其生存获益期临床试验中，作为二线治疗用药，其生存获益均均不亚于甚至超过不亚于甚至超过试验组用药患者试验组用药患者研究研究研究名称研究名称对照药物对照药物OS索拉非尼索拉非尼OSHRP一线一线Tivozanib vs.索拉非尼索拉非尼 1线治疗晚期线治疗晚期RCC（70%1线，线，30%2线）

22、线）TIVO-128.829.31.250.11二线二线Axitinib vs.索拉非尼索拉非尼 2线治疗晚期线治疗晚期RCCAXIS20.119.20.9690.374*Temsirolimus vs.索拉非索拉非尼尼2线治疗晚期线治疗晚期RCCINTORSECT12.316.61.310.014索拉非尼在国际试验中体现出索拉非尼在国际试验中体现出OS优势优势*:此试验为单侧此试验为单侧P值值OSOS是是肿瘤临床试验中的优选终点数据肿瘤临床试验中的优选终点数据 生存是最可靠的肿瘤终点，当研究可进行充分生存是最可靠的肿瘤终点，当研究可进行充分的评价，的评价，OS通常是首选终点通常是首选终点1 无论是从临床和方法论的角度，无论是从临床和方法论的角度，OS都是具有说服力都是具有说服力的临床试验结果的临床试验结果2总总 结结 多项国际肾癌研究结果显示，索拉非尼在晚期肾癌患者尤多项国际肾癌研究结果显示，索拉非尼在晚期肾癌患者尤其在亚洲人群中临床获益明显其在亚洲人群中临床获益明显 无论作为一线还是二线，索拉非尼在多个国际研究中展现无论作为一线还是二线，索拉非尼在多个国际研究中展现出良好的生存获益，并具有较强的一致性出良好的生存获益，并具有较强的一致性 索拉非尼依然是进展期索拉非尼依然是进展期RCC一线和二线治疗的重要选择一线和二线治疗的重要选择谢谢 谢谢