精选新药资料撰写熊富良资料课件.ppt

1、 WUHAN JIANMIN 中药研究资料的撰写格式及中药研究资料的撰写格式及常见问题分析常见问题分析湖北省中药现代化技术研究中心湖北省中药现代化技术研究中心武汉健民药业集团股份有限公司武汉健民药业集团股份有限公司二零零五年十二月二零零五年十二月 熊富良熊富良 WUHAN JIANMINv生产工艺研究资料及文献生产工艺研究资料及文献v质量研究工作的试验资料及文献资料质量研究工作的试验资料及文献资料v药品标准草案及起草说明药品标准草案及起草说明v药品稳定性研究的试验资料及文献资料药品稳定性研究的试验资料及文献资料v药学研究资料综述药学研究资料综述v药理、毒理及临床研究相关药学问题药理、毒理及临床

2、研究相关药学问题v对主要研究结果的总结与评价对主要研究结果的总结与评价 WUHAN JIANMIN处方处方制备工艺制备工艺:包括前处理、制法包括前处理、制法 工艺流程图工艺流程图工艺研究资料工艺研究资料（一）复方中药新药（一）复方中药新药剂型选择依据剂型选择依据处方中药味的有效成分及提取选择依据处方中药味的有效成分及提取选择依据醇提工艺条件的确定醇提工艺条件的确定水提工艺条件的确定水提工艺条件的确定制剂成型研究制剂成型研究中试研究中试研究工艺研究结果工艺研究结果 WUHAN JIANMIN（1 1）处方中药味的炮制与来源不明确）处方中药味的炮制与来源不明确 白术白术-白术（炒）、陈皮白术（炒）

3、、陈皮-陈皮（炒）、陈皮（炒）、五味子五味子-南、北五味子、麦冬南、北五味子、麦冬-杭麦冬、湖北麦冬杭麦冬、湖北麦冬（2 2）制法中辅料用量不明确）制法中辅料用量不明确 例：例：“制粒：取制粒：取1 1份干膏粉，与适量微粉硅胶混匀，用份干膏粉，与适量微粉硅胶混匀，用70%70%乙醇制乙醇制粒。粒。“此处适量不妥，应明确此处适量不妥，应明确”？份？份“（一）复方中药新药（一）复方中药新药 WUHAN JIANMIN（3 3）剂型选择理由不充分）剂型选择理由不充分 一般的讲，每个剂型各有利弊，剂型选择应考虑到：一般的讲，每个剂型各有利弊，剂型选择应考虑到：（一）复方中药新药（一）复方中药新药日服用

4、生药量及出膏率日服用生药量及出膏率 主要有效成分的溶解性与生物利用度主要有效成分的溶解性与生物利用度主要有效成分的稳定性主要有效成分的稳定性适用人群的顺应性适用人群的顺应性成型的可能性成型的可能性辅料、工时、能耗的成本辅料、工时、能耗的成本企业的生产条件企业的生产条件 WUHAN JIANMIN（4 4）活性成分与有效成分区分不清）活性成分与有效成分区分不清 活性成分活性成分广指有生物活性的广指有生物活性的 有效成分有效成分特指影响功能主治的活性成分特指影响功能主治的活性成分 如枳实通常为通便处方用药，所含辛弗林与血压升降有关，但与如枳实通常为通便处方用药，所含辛弗林与血压升降有关，但与通便无

5、关，在工艺设计时可以不考虑通便无关，在工艺设计时可以不考虑（5 5）醇提与水提研究时因素考虑不全面，正交设计不合理）醇提与水提研究时因素考虑不全面，正交设计不合理 因素包括溶媒种类、用量、浓度、提取时间、提取次数、药材形因素包括溶媒种类、用量、浓度、提取时间、提取次数、药材形状等，还包括交互因素状等，还包括交互因素 提取时间与提取次数不宜合并为一个因素提取时间与提取次数不宜合并为一个因素（一）复方中药新药（一）复方中药新药 WUHAN JIANMIN（6 6）醇沉工艺因素考虑）醇沉工艺因素考虑 乙醇浓度、浸膏相对密度、沉降时间乙醇浓度、浸膏相对密度、沉降时间（7 7）考核指标）考核指标 指标结

6、果不是含量（指标结果不是含量（mg/gmg/g），而是总量（），而是总量（mgmg）（药材（药材-浸膏浸膏-含量（含量（mg/gmg/g）-总量（总量（mgmg）两个以上考核指标时，应根据作用的重要性与大小，设定两个以上考核指标时，应根据作用的重要性与大小，设定权权重系数重系数。（一）复方中药新药（一）复方中药新药 WUHAN JIANMIN（8 8）干燥形式有可能影响有效成分与性状）干燥形式有可能影响有效成分与性状 减压真空干燥减压真空干燥 常压干燥常压干燥 有效成分的稳定性有效成分的稳定性 沸腾床干燥沸腾床干燥 生产条件生产条件 喷雾干燥喷雾干燥 性状描述性状描述 一步制粒一步制粒（一）复

7、方中药新药（一）复方中药新药 WUHAN JIANMIN（9 9）成型工艺研究辅料选择）成型工艺研究辅料选择 成型可行成型可行 提高生物利用度（分散片）提高生物利用度（分散片）稳定性良好稳定性良好 成分控制成分控制 对疗效和安全性的影响对疗效和安全性的影响（1010）中试）中试 规模不够（规模不够（1010倍处方量与中试设备规模要求倍处方量与中试设备规模要求)批次不够，数据图谱失真批次不够，数据图谱失真（1111）缺少工艺研究结果总结）缺少工艺研究结果总结（一）复方中药新药（一）复方中药新药 WUHAN JIANMIN处方处方制备工艺制备工艺:包括前处理、制法包括前处理、制法 工艺流程图工艺流

8、程图工艺研究资料工艺研究资料（二）简改与仿制中药（二）简改与仿制中药剂型的选择剂型的选择提取工艺研究提取工艺研究成型工艺研究成型工艺研究简改前后工艺比较简改前后工艺比较中试研究中试研究工艺研究小结工艺研究小结 WUHAN JIANMIN（1 1）标准不明确）标准不明确（二）简改与仿制中药（二）简改与仿制中药没有处方制法项（含大部分新药转正标准）没有处方制法项（含大部分新药转正标准）处方制法项不完整（如处方中药味没有剂量，制法项关键参数不处方制法项不完整（如处方中药味没有剂量，制法项关键参数不明确）明确）制法项制成总量不明确制法项制成总量不明确用法用量不明确用法用量不明确部分公开的已有国家标准明

9、确，但后期经过修订而未再公开公布部分公开的已有国家标准明确，但后期经过修订而未再公开公布（2 2）确定工艺条件时没有结合质量标准的提高选择检测指标）确定工艺条件时没有结合质量标准的提高选择检测指标（3 3）考察工艺条件时使用处方药材量太少，实验误差较大，得出的结论）考察工艺条件时使用处方药材量太少，实验误差较大，得出的结论不可靠不可靠 WUHAN JIANMIN（4 4）使用新设备、新辅料、新干燥方式、新制粒成型工艺时，）使用新设备、新辅料、新干燥方式、新制粒成型工艺时，没有充分的试验数据来说明与原工艺条件生产的产品质量没有充分的试验数据来说明与原工艺条件生产的产品质量的异同的异同（5 5）简

10、改中药未能充分说明新剂型的依据（理由），所改分）简改中药未能充分说明新剂型的依据（理由），所改分散片、泡腾片、口崩片缺乏依据与必要性散片、泡腾片、口崩片缺乏依据与必要性 泡腾颗粒不再作为剂型考虑（只作为颗粒剂一种规格）泡腾颗粒不再作为剂型考虑（只作为颗粒剂一种规格）（6 6）缺乏对原提取工艺合理性的研究，确有不合理时，不宜）缺乏对原提取工艺合理性的研究，确有不合理时，不宜 仿制仿制（7 7）缺乏工艺研究小结）缺乏工艺研究小结（二）简改与仿制中药（二）简改与仿制中药 WUHAN JIANMIN处方中药味的主要化学成分及理化性质的文献资料处方中药味的主要化学成分及理化性质的文献资料与质量有关的主要

11、化学成分及理化性质的研究资料与质量有关的主要化学成分及理化性质的研究资料 定性研究定性研究定量研究定量研究 WUHAN JIANMIN（1 1）仅罗列化学成分，没有分析与本处方中有效成）仅罗列化学成分，没有分析与本处方中有效成分与不相关成分分与不相关成分（2 2）君臣佐使与有效成分的结合分析考虑不够）君臣佐使与有效成分的结合分析考虑不够（3 3）缺乏总体对质量控制的设计与分析）缺乏总体对质量控制的设计与分析（4 4）研究资料反映的定性、定量研究不充分，尤其）研究资料反映的定性、定量研究不充分，尤其是该上而上不了的理由不充分是该上而上不了的理由不充分 WUHAN JIANMIN WUHAN JI

12、ANMIN（1 1）处方组成不明确、书写不规范）处方组成不明确、书写不规范处方中所有原料、辅料（基质）均应有法定标准、用量需明确处方中所有原料、辅料（基质）均应有法定标准、用量需明确处方药味排列顺序君、臣、佐、使、辅料或主药、次主药、辅料处方药味排列顺序君、臣、佐、使、辅料或主药、次主药、辅料 WUHAN JIANMIN（2 2）检查项研究）检查项研究剧毒药、有毒药没有制订限度检查项剧毒药、有毒药没有制订限度检查项分散片只进行分散片只进行“片剂片剂”一般检查项目，未进行溶出度和分散均匀一般检查项目，未进行溶出度和分散均匀性检查性检查泡腾片没有按照药典（温度泡腾片没有按照药典（温度为为1525，

13、崩解时间，崩解时间5分钟）分钟）要求检要求检查，自行规定为热水、开水或温水等查，自行规定为热水、开水或温水等 WUHAN JIANMIN（3 3）鉴别研究）鉴别研究缺少阴性对照缺少阴性对照阴性对照不规范、阴性对照出现不应有的斑点阴性对照不规范、阴性对照出现不应有的斑点多来源药材应比较多来源药材应比较TLCTLC图是否一致，例：甘草图是否一致，例：甘草(乌拉尔甘草、光果乌拉尔甘草、光果甘草、胀果甘草），秦艽（四个来源）甘草、胀果甘草），秦艽（四个来源）斑点拖尾，显色不清楚，特征斑点难以观察斑点拖尾，显色不清楚，特征斑点难以观察 WUHAN JIANMIN（3 3）鉴别研究）鉴别研究显色剂选择不当

14、：应首选专用显色剂，再选通用显色剂显色剂选择不当：应首选专用显色剂，再选通用显色剂背景太深，影响观察特征斑点背景太深，影响观察特征斑点供试品溶液制备方法不当：例如样品本身为提取物不必用索氏提供试品溶液制备方法不当：例如样品本身为提取物不必用索氏提取，费工费时，可直接温浸、超声、热溶解，即可取，费工费时，可直接温浸、超声、热溶解，即可彩照不符合要求：彩照不符合要求：RfRf值不一致；对照品与样品斑点大小差别过大；值不一致；对照品与样品斑点大小差别过大；斑点颜色失真（黄连素、延胡素乙素斑点非黄色）；一张照片仅斑点颜色失真（黄连素、延胡素乙素斑点非黄色）；一张照片仅有一个批号样品（应三个批号）。最好

15、不要用电脑扫描得到的照有一个批号样品（应三个批号）。最好不要用电脑扫描得到的照片，虽然国家没有明文规定不让用片，虽然国家没有明文规定不让用 WUHAN JIANMIN（4 4）含量研究）含量研究 WUHAN JIANMIN（4 4）含量研究）含量研究 WUHAN JIANMIN（5 5）其它问题）其它问题 WUHAN JIANMIN（一）正常室温稳定性试验和结果（一）正常室温稳定性试验和结果 试验目的试验目的试验条件试验条件样品来源样品来源考察项目和要求考察项目和要求 性状性状 鉴别鉴别 检查检查 含量测定含量测定 微生物限度检查微生物限度检查稳定性考察小结稳定性考察小结 WUHAN JIAN

16、MIN（二）加速稳定性试验和结果（二）加速稳定性试验和结果 试验条件试验条件样品来源样品来源考察项目和要求考察项目和要求 性状性状 鉴别鉴别 检查检查 含量测定含量测定 微生物限度检查微生物限度检查稳定性考察小结稳定性考察小结 WUHAN JIANMIN没有按修订提高的质量标准草案进行全面考察没有按修订提高的质量标准草案进行全面考察没有说明试验所用的具体包装及提供质量标准没有说明试验所用的具体包装及提供质量标准对于多种包装材料，仅对一种包材进行稳定性试验对于多种包装材料，仅对一种包材进行稳定性试验稳定性周期较短，不能为品种的有效期确定提供充分依据稳定性周期较短，不能为品种的有效期确定提供充分依

17、据申报生产时申报生产时,处方或工艺发生变化时处方或工艺发生变化时,未应用改变后的处方或工艺生产未应用改变后的处方或工艺生产的样品进行稳定性研究的样品进行稳定性研究申报生产时申报生产时,未提供临床研究用样品的完整的稳定性研究资料未提供临床研究用样品的完整的稳定性研究资料 WUHAN JIANMIN申报生产时申报生产时,研究资料未明确样品的批号、批量、来源（是否为生产研究资料未明确样品的批号、批量、来源（是否为生产单位生产）、包装和实验条件单位生产）、包装和实验条件申报生产时申报生产时,仅提供申请临床小试样品的稳定性研究资料仅提供申请临床小试样品的稳定性研究资料申报生产时申报生产时,稳定性资料中结

18、果的描述欠准确，未量化及提供相关的稳定性资料中结果的描述欠准确，未量化及提供相关的图谱图谱 WUHAN JIANMIN WUHAN JIANMIN WUHAN JIANMIN WUHAN JIANMIN WUHAN JIANMIN WUHAN JIANMIN WUHAN JIANMIN WUHAN JIANMIN药理、毒理研究用药批次在工艺研究的原始记录中无法找到药理、毒理研究用药批次在工艺研究的原始记录中无法找到药理、毒理研究用药不是成型制剂产品药理、毒理研究用药不是成型制剂产品缺少成型制剂产品在临用前的配制缺少成型制剂产品在临用前的配制剂量设计不尽合理剂量设计不尽合理缺乏临床模拟产品的制备工艺性状描述缺乏临床模拟产品的制备工艺性状描述临床用药批次在中试研究及原始记录中无法体现临床用药批次在中试研究及原始记录中无法体现缺乏临床用药的全检报告及稳定性考察缺乏临床用药的全检报告及稳定性考察 WUHAN JIANMIN WUHAN JIANMIN WUHAN JIANMIN WUHAN JIANMIN WUHAN JIANMIN WUHAN JIANMIN WUHAN JIANMIN WUHAN JIANMIN WUHAN JIANMIN