立体有机化学Chapter03手性化合物对映异构体纯度测定课件.pptx

1、1手性化合物对映异构体纯度的测定手性化合物对映异构体纯度的测定 比旋光度测定法比旋光度测定法 NMR分析方法分析方法 色谱分析法色谱分析法对映体过量百分率与光学纯度百分率对映体过量百分率与光学纯度百分率对映体过量百分率（对映体过量百分率（）%ee=R-SR+S100%=%R-%S光学纯度百分率（光学纯度百分率（.）观察观察纯品纯品%O.P=100%aa2第一节第一节 旋光度测定法及其局限性旋光度测定法及其局限性旋光度测定旋光度测定tCL(C=g/ml)t=t100CL(C=g/100ml)t=或tt max100%O.P.%=t=td.L(d:液体样品的 比重)e.e.%=R-SR+S100%

2、(R)仪器简介仪器简介国产仪器：国产仪器：WZZ-1、WZZ-2、WZZ-1X、WXG-4等。等。精确度精确度：0.002，钠灯，钠灯D线，不控温，样品管体积线，不控温，样品管体积 10ml。进口仪器：进口仪器：0.001，双波长，控温、变温，样品管体积，双波长，控温、变温，样品管体积1ml。3 1.a at max多数场合未知，已发表的数据未必可靠多数场合未知，已发表的数据未必可靠;2.被测物要有中等以上的旋光能力，否则误差大被测物要有中等以上的旋光能力，否则误差大;3.旋光度的测定受样品浓度、测定温度、少亮高旋光性杂旋光度的测定受样品浓度、测定温度、少亮高旋光性杂质、溶剂等多种因素的非线性

3、影响质、溶剂等多种因素的非线性影响;4.样品用量大（数百样品用量大（数百mg），而有些手性化合物量很少。），而有些手性化合物量很少。旋光度测定法的局限性：旋光度测定法的局限性：旋光度测定法及其局限性旋光度测定法及其局限性精确度、可靠性越来越不能满足精确度、可靠性越来越不能满足现代立体化实验研究的要求现代立体化实验研究的要求!4非对映体非对映体 NMR 信号理论上有差别，信号理论上有差别，但但NMR谱仪不一定能测出！谱仪不一定能测出！第二节第二节 NMR分析方法分析方法一、概述：一、概述：对对 映映 体体 NMR 信号重合信号重合三种方法实现测定：三种方法实现测定：CDA-Chiral Deri

4、vatizing AgentCSA-Chiral Solvating AgentCSR-Chiral Shift Reagent对映体对映体非对映异构体非对映异构体非对映异构关系缔合物非对映异构关系缔合物测定测定CDACSACSR测定测定两个重要参数两个重要参数非对映异构基团位移差非对映异构基团位移差DdDd两信号的强度积分比两信号的强度积分比决定能否测定决定能否测定决定精确度决定精确度5二二.应用应用CDA的的NMR方法方法NMR分析方法分析方法1HNMR-Mosher试剂试剂可将可将MTPA转变成酰氯再进行衍生化反应，加转变成酰氯再进行衍生化反应，加DCC或或DMAP。优势构象优势构象空间

5、障碍大的醇或胺空间障碍大的醇或胺MTPA共平面共平面C COOHF3CCH3OPhR2R1HOHR2R1H2NHF3COHOPhCH3OR1R2F3CHNHOPhCH3OR1R2+6F3CCCOHOCH3OPhNMR分析方法分析方法MTPA试剂应用实例试剂应用实例CMe3HHOCH3CMe3HHOCH3+(R)-MTPA(R)(S)F3CCCOOCH3OPhCMe3HCH3(R,R)F3CCCOOCH3OPhCH3HCMe3(R,S)芳香环的磁各向异性导致两个结构中的芳香环的磁各向异性导致两个结构中的CH3和和CMe3的化学位移各自分别不同。的化学位移各自分别不同。71）使基质完全转化）使基质

6、完全转化(试剂过量试剂过量)，避免因动力学拆分引起的，避免因动力学拆分引起的 两对映体比例变化。两对映体比例变化。2）分离纯化过程中，不要发生相对富集化。）分离纯化过程中，不要发生相对富集化。1）稳定（在较高温度、酸、碱条件下不外消旋化）；）稳定（在较高温度、酸、碱条件下不外消旋化）；2）有确定的优势构象，）有确定的优势构象，DdDd 大大;3）含有合适的探针基团：）含有合适的探针基团：1H(OCH3)、19F(CF3)；4)其衍生物挥发性、溶解性均好，还可用于其衍生物挥发性、溶解性均好，还可用于GC或或HPLC。MTPA试剂的优点：试剂的优点：应用应用CDA的的NMR方法方法操作注意事项：操

7、作注意事项：8应用应用CDA的的NMR方法方法手性衍生化试剂手性衍生化试剂COOHPhCH2CH3COOHC6F5OCH3CH3OClOSO2ClOa a-甲氧基苦杏仁酸甲氧基苦杏仁酸a a-苯基丁酸苯基丁酸a a-甲氧基甲氧基-a a-五氟苯基丙酸五氟苯基丙酸MMPAL-薄荷基乙酰氯薄荷基乙酰氯(+)-樟脑樟脑-10-磺酰氯磺酰氯*MeOMeH2NCOOHPhOCH39相同化合物中：相同化合物中：19F Dd Dd (0.11-0.71)ppm 1H Dd Dd (0.03-0.13)ppm2.1H以外的核以外的核 19FNMR分析方法分析方法19FNMR的应用的应用19FNMR测测O.P.

8、优点优点:a.信号简单，灵敏度高，信号出现在无其他核干扰的区域；信号简单，灵敏度高，信号出现在无其他核干扰的区域；b.DdDd 19F 1HCF3 COOH 为内标为内标10许多立体化学家认为：许多立体化学家认为：上述两种因素在非对上述两种因素在非对映映 异构基团异构基团 之间引起的差别可忽略。之间引起的差别可忽略。2）13CNMR的应用研究的应用研究NMR分析方法分析方法13CNMR的应用的应用一般认为：一般认为：13C NMR不宜用于定量不宜用于定量 （NOE效应不同，驰豫时间不同）效应不同，驰豫时间不同）a.可用于可用于O.P.测定；测定；b.DdDdC DdDdH11xxH3CCH3C

9、H31234567XOS123456700.080.961.270.500.77000.380.711.071.330.110.12cc 环酮的非对映异构基团化学位移不等价例X=O、S13CNMR的应用研究的应用研究12TMPEA+RCOOH非对映异构酰胺非对映异构酰胺系统研究它们的系统研究它们的DdDdC，发现：发现：a.定量有系统误差（达定量有系统误差（达17%）b.遮盖少，外露的遮盖少，外露的C原子原子DdC大，大，线性分子线性分子的的DdDdC并不比并不比DdDdH大。大。3)31P NMR、15N NMR也可用。也可用。CCH2NH2F3CCH3OPhTMPEA13CNMR的应用研究

10、的应用研究133.镧化物位移试剂的应用镧化物位移试剂的应用NMR分析方法分析方法镧化物位移试剂镧化物位移试剂CDADdDd不够大不够大Eu(fod)3DdDd显著显著增大增大Eu(fod)3的作用原理的作用原理:4.影响影响CDA方法测定精度的因素方法测定精度的因素仪器质量、均场情况、仪器质量、均场情况、DdDd大小。大小。OHR2R1OCH3PhEu(fod)3C3F7OOEu(fod)314三、应用三、应用CSA的的NMR方法方法NMR分析方法分析方法1、作用原理、作用原理对映体对映体 CSA 非对映异构关系缔合物非对映异构关系缔合物DdDd产生产生的原因的原因*CSA无需旋光纯就能产生无

11、需旋光纯就能产生DdDd，但，但O.P.越高，越高，DdDd越大；越大；*当对映体之一大大过量，且溶质自身能互相缔合时，当对映体之一大大过量，且溶质自身能互相缔合时，没有没有CSA也能产生也能产生诱导诱导DdDd，过量的对映体即，过量的对映体即CSA。非对映异构基团故有化学位移差非对映异构基团故有化学位移差缔合程度之差别缔合程度之差别权重权重平均值平均值152、效果较好的、效果较好的CSANMR分析方法分析方法应用应用CSA的的NMR方法方法12Ara.PhCF3ArOHCH3ArNRR*c.9-Anthb.1-Napha.Ar=Ph,R=H,R=Hb.Ar=1-Naph,R=H,R=Hc.A

12、r=Ph,R=Me,R=Med.Ar=1-Naph,R=Me,R=Me1和和2都有一个芳基直接连在手性中心，都有一个芳基直接连在手性中心，可产生选择性抗磁屏蔽，可产生选择性抗磁屏蔽，DdDd大大!1c效果最好，效果最好，1b最常用（易制备）。最常用（易制备）。163、实验上的考虑、实验上的考虑NMR方法方法应用应用CSA的的NMR方法方法溶质溶质+CSA+achiral 共溶剂（共溶剂（CSA:溶质溶质=3-5）共溶剂的选择：共溶剂的选择：非质子、弱极性溶剂（如非质子、弱极性溶剂（如 CDCl3,CD2Cl2,C6D6,CCl4)避免与溶质或避免与溶质或CSA竞争缔合。竞争缔合。应用应用CSA

13、的优点：的优点：简便，低成本，适用各种不同功能的化合物，只要简便，低成本，适用各种不同功能的化合物，只要DdDd能达基线分离能达基线分离最好的方法。最好的方法。限限 制：制：DdDd 值通常不大，应用范围受限。值通常不大，应用范围受限。改善办法：改善办法：降低测定温度，添加位移试剂。降低测定温度，添加位移试剂。17研究实例研究实例NMR方法方法应用应用CSA的的NMR方法方法R S 平行测定平行测定ee 值值%平均平均ee 值值%理论理论ee 值值%平均误差平均误差%1:1 -0.16 -0.31 0.24 0.24 0 0 0.23:2 19.67 21.66 20.86 20.40 20.

14、7 20.6 0.67:3 40.47 40.11 40.52 40.35 40.4 40.9 0.54:1 59.85 61.19 61.51 60.31 60.7 60.9 0.69:1 77.43 77.17 76.99 76.77 77.1 80.6 3.5ClClOCHCOOHCH3CHCHNH2NH2CSA*R,R(dl)18四、使用四、使用 CSR 的的 NMR 方法方法NMR分析方法分析方法CSR的应用的应用 1、位移试剂的一般特点：位移试剂的一般特点：1）结构特点：）结构特点：2）作用：）作用：使配位化合物上各组质子的化学位移使配位化合物上各组质子的化学位移发生不同程度的变化

15、。发生不同程度的变化。六配位络合物，还有空六配位络合物，还有空 f 轨道，可接受轨道，可接受 Lewis 碱的配位碱的配位包括包括ROH,RNH2,RCOR(H),RCOX,ROR,Ar,C CRROORROOLa/3LaX3+33Hinckley发现镧系金属离子对发现镧系金属离子对NMR信号有抗磁位移作用。信号有抗磁位移作用。19DdDd可用可用 McConnell 方程近似计算方程近似计算 Dd=K(1-3cos2)/r3 DdDd：诱导位移值诱导位移值 K：常数常数：被考察的核至络合点连线与络合物对称轴之间夹角被考察的核至络合点连线与络合物对称轴之间夹角 r：被考察的质子至络合点间距离。

16、被考察的质子至络合点间距离。NMR方法方法使用使用 CSR 的的 NMR 方法方法 距离络合点越近的质子，距离络合点越近的质子，Dd Dd 越大；越大；化学位移相近的质子信号分开；化学位移相近的质子信号分开；复杂化合物的结构分析。复杂化合物的结构分析。20RNH2 ROH RCOR RCHO ROR RCOOR(X)RCN RCOOH Ar2、手性位移试剂的作用机理：、手性位移试剂的作用机理：CSR+()donorCSR(+)donor 1CSR()donor 2非对映异构关系非对映异构关系1）1与与2的络合常数不同的络合常数不同 DdDd2）1与与2中中donor几何构型不同几何构型不同(,

17、r不同不同)DdDd*donor 与与CSR配位越强配位越强 DdDd越大越大*络合点距手性中心越近络合点距手性中心越近 DdDd越大越大各种各种 donor 与与 CSR 络合能力大小：络合能力大小：NMR方法方法使用使用 CSR 的的 NMR 方法方法DdDd213 3、手性位移试剂的种类与特点：、手性位移试剂的种类与特点：NMR方法方法使用使用 CSR 的的 NMR 方法方法La=Eu，Pr，Yb 铕铕 镨镨 镱镱RROOLa/3C3F7OCFCFOC3F7F3COOF3C6b b-二酮配体二酮配体ORO1.R=t-Bu2.R=CF33.R=C3F7酰基樟脑酰基樟脑OO4二龙脑酰基甲烷二

18、龙脑酰基甲烷OCF3O5三氟乙酰蒎烷酮三氟乙酰蒎烷酮22 手性配体手性配体 金属金属 CSR 缩写缩写 1 Eu Eu(pvc)3 Eu-1 Pr Pr(pvc)3 Pr-1 Yb Yb(pvc)3 Yb-1 2 Eu Eu(tfc)3 Eu-2 Pr Pr(tfc)3 Pr-2 Yb Yb(tfc)3 Yb-2 3 Eu Eu(hfbc)3 Eu-3 4 Eu Eu(dcm)3 Eu-4已有商品出售的手性位移试剂已有商品出售的手性位移试剂NMR方法方法使用使用 CSR 的的 NMR 方法方法23位移效果位移效果:Eu-4 Eu-3 Eu-2 Eu-1(总体情况总体情况）Yb Pr Eu (但

19、但Yb,Pr谱线增宽）谱线增宽）Yb、Eu低场位移低场位移;Pr高场位移高场位移没有一种没有一种CSR对任何对任何donor都表现出比都表现出比别的别的CSR更强的拆分能力！更强的拆分能力！NMR方法方法使用使用 CSR 的的 NMR 方法方法24 C.加加Ag+、Cu+、Mn+2、Co+2、Ni+2形成双核复合形成双核复合位移试剂可提高位移试剂可提高 DDdDDd。4、手性位移试剂的应用、手性位移试剂的应用1）实验技术：）实验技术：r/s=0.2-1(常用常用0.5-0.6)太小则太小则D DDdDd不够大；太大不够大；太大(分辨差分辨差);样品、溶剂、样品、溶剂、CSR都要充分干燥（都要充

20、分干燥（H2O竞争配位竞争配位）；）；固体悬浮物要滤掉。固体悬浮物要滤掉。2）改善效果的方法）改善效果的方法:A.降低测定时的温度降低测定时的温度B.改变络合功能基改变络合功能基 变成配位能力更强的基团；变成配位能力更强的基团；封闭配位能力强，但离手性中心远的络合点封闭配位能力强，但离手性中心远的络合点 而让较弱，但离手性中心近的络合点起作用。而让较弱，但离手性中心近的络合点起作用。NMR方法方法使用使用 CSR 的的 NMR 方法方法25NMR方法方法使用使用 CSR 的的 NMR 方法方法应用实例应用实例26NMR方法方法使用使用 CSR 的的 NMR 方法方法应用实例应用实例27NMR方

21、法方法使用使用 CSR 的的 NMR 方法方法应用实例应用实例28 限制：限制：仍有一些化合物，使用任一种手性试剂，仍有一些化合物，使用任一种手性试剂，并优化条件，位移差并优化条件，位移差D DDdDd仍不够大。仍不够大。CSA最简便，但最简便，但DdDd常不够大；常不够大；CSR效果最好效果最好(特例是特例是Eu-4),但合成难但合成难,价高价高(150$/g)；CDA应用较普遍；应用较普遍；用用 Eu-4,信号信号 也只能部分分开！也只能部分分开！CH3CHOOHHH3CD酶%ee=?NaBD4NMR分析方法分析方法几种方法比较几种方法比较HOHDDDDD29第三节第三节 色谱分析法色谱分

22、析法1、手性柱的、手性柱的HPLC方法方法已逐渐发展成测定已逐渐发展成测定ee%的主要手段，的主要手段，根据待测化合物的结构类型，选择合根据待测化合物的结构类型，选择合适的手性柱。适的手性柱。柱贵柱贵17500 14000-15000元元/根根限制：限制：可重复使用上千次可重复使用上千次 溶剂处理繁溶剂处理繁 条件摸索费时（除非有人做过）条件摸索费时（除非有人做过）30OOROnROORb b-1,4-苷键苷键ONHCH3CH3ODOCH3OJOD、OJ 柱适用的化合物最广！柱适用的化合物最广！还有多种不同类型的柱，各有选择性。还有多种不同类型的柱，各有选择性。色谱分析法色谱分析法312.手性

23、柱的手性柱的GC方法方法色谱分析法色谱分析法手性氨基酸衍生物做手性氨基酸衍生物做CSP的玻璃毛细管手性柱。的玻璃毛细管手性柱。CF3CONHCORORCF3CONHCHNORORORRONHNHORORORORNHNHRROORNHRMeO可实现一些可实现一些a-,b-,g-a-,b-,g-氨基酸及其衍生物、氨基酸及其衍生物、手性芳胺、脂肪胺及其衍生物的折分。手性芳胺、脂肪胺及其衍生物的折分。32色谱分析法色谱分析法聚硅氧烷交联的氨基酸衍生物的固载化聚硅氧烷交联的氨基酸衍生物的固载化CD柱，柱，有多种商品手性柱。有多种商品手性柱。优点：优点：用量极微（用量极微（10-8g)，无需先分离纯化。，无需先分离纯化。限制：限制：由于挥发性、稳定性原因，适用的化合物有限。由于挥发性、稳定性原因，适用的化合物有限。O SiMePhOSiMe(CH2)4nHNOiprNHOMePhO SiMePhO SiMe(CH2)4NHO*HNiPrOn-C5H118