非典型抗精神病药物的作用机制课件.ppt

1、FOR INTERNAL USE ONLY非典型抗精神病药物的作用机制FOR INTERNAL USE ONLY内容提要 脑内神经递质通路 典型抗精神病药的作用机制 DA受体作用机制 5-HT的作用机制 1和2受体的作用机制 与喹硫平相关的药理作用FOR INTERNAL USE ONLY脑内神经递质通路FOR INTERNAL USE ONLY脑内的多巴胺通路Mesocortical dopamine pathway Basal ganglia Tuberoinfundibulardopamine pathway TegmentumSubstantia nigra Mesolimbicdop

2、amine pathway Nigrostriatal dopamine pathwayHypothalamusFOR INTERNAL USE ONLY去甲肾上腺素通路FOR INTERNAL USE ONLY组胺通路Pontopeducular andventrolateral tegmentumCholinergicbasal forebrainVLPOVLPOTuberomammillarynucleusHistamineprojectionsFOR INTERNAL USE ONLY乙酰胆碱通路FOR INTERNAL USE ONLY5-羟色胺通路FOR INTERNAL USE

3、ONLY典型抗精神病药的作用机制FOR INTERNAL USE ONLY典型抗精神病药的作用氯丙嗪、洛沙平、替沃噻吨、吗茚酮、哌迷清腹侧被盖黑质伏隔核终纹泛杏仁核纹状体前额叶中脑边缘系统木僵幻觉锥体外系副作用妄想治疗精神分裂症神经阻滞剂补偿性增加逐渐降低活动完全失活DA受体活动阻断背侧纹状体D2受体纹状体胆碱能活动脱抑制黑质胆碱能活动增加FOR INTERNAL USE ONLY氯氮平的作用特点氯氮平抗胆碱能作用选择性作用使黑质A9 DA神经元去极化选择性作用减少腹侧被盖A10 DA神经元活动迟发性运动障碍缺失不引起催乳素升高减少帕金森患者阳性症状不引起运动症状60难治性患者症状缓解改善原发

4、和继发性的阴性症状部分改善认知功能减轻抑郁稳定心境降低自杀危险FOR INTERNAL USE ONLY非典型抗精神病药利培酮奥氮平舍吲哚喹硫平齐拉西酮伊潘立酮ORG-5222阿立哌唑佐替平阿米舒必利5-HT2A、D2受体阻断剂DA受体部分激动剂选择性D2/D3受体阻断剂新型非典型多受体FOR INTERNAL USE ONLYDA受体的作用机制D2受体的作用机制D3/D4受体的作用机制FOR INTERNAL USE ONLY非典型抗精神病药的D2受体假说安哌齐特5-HT2A受体拮抗剂DA受体再摄取抑制剂D2受体低亲合力NRA00455-HT2A受体拮抗剂D4受体拮抗剂1受体拮抗剂阿立哌唑激

5、动突触前DA受体拮抗突触后DA受体体内D2受体阻断作用弱于5-HT2A受体阻断作用体内体外研究的剂量受到多种因素影响D2和5-HT2A受体阻断的正确比率FOR INTERNAL USE ONLYD2受体快速解离假说氯氮平喹硫平快速解离被内源性DA取代受体亲合力低停药后容易复发EPS发生率低高催乳素血症发生率低黑质纹状体边缘系统皮质阻断DA受体FOR INTERNAL USE ONLYD3和D4受体的作用机制D3受体拮抗剂预防孤立诱导的前脉冲抑制缺陷阻断安非他明或苯环己哌啶引起的过度活动增加前额叶皮质的DA释放减少A10的活动而非A9的活动与氯氮平的亲合力D4D2D4=D2D4受体拮抗剂有抗精神

6、病作用无抗精神病作用FOR INTERNAL USE ONLY5-HT的作用机制5HT2A的作用机制5-HT2C受体的作用及其与5-HT2A的相互作用5-HT1A受体的作用机制FOR INTERNAL USE ONLY非典型抗精神病药和5-HT2A受体吲哚类致幻剂的致幻觉作用阻断过多的5-HT2A受体具有抗精神病作用利培酮氯氮平、喹硫平高剂量时对D2受体占有率高高剂量疗效不如低剂量过度阻断D2受体影响对5-HT2受体的阻断作用氯氮平疗效差的患者存在His452Tyr等位基因FOR INTERNAL USE ONLY阻断5-HT2A受体和其他受体的联合作用阻断安非他明引起的过度活动减缓A10的D

7、A神经元活动阻断苯环己哌啶和MK-801引起的过度活动阻断MK-801引起的前脉冲抑制阻断条件性回避反射Paw test中的抗精神病作用5-HT2A受体拮抗剂DA多度无效应NONOYESYES纹状体NONOYESYES该区DA激活时阻断其外流多巴胺能活动轻度或中度增加时具有抗精神病作用FOR INTERNAL USE ONLY5-HT受体和认知功能DAAch前额叶皮质释放增加5-HT1A5-HT2C5-HT35-HT4阻断5-HT2A/2C受体拮抗剂对学习和记忆无作用5-HT4受体激动剂能改善学习和记忆5-HT1A受体激动剂损害工作记忆5-HT1A受体部分激动剂能改善认知功能精神分裂症患者5-

8、HT1A受体密度不同精神分裂症患者治疗药物不同评价的认知领域不同FOR INTERNAL USE ONLY阻断5-HT2A受体和锥体外系功能氯氮平较强的抗胆碱能作用不增加纹状体的Ach阻断D1和D4受体阻断1和2受体阻断5-HT2A受体5-HT2A受体高占有率D2受体低占有率减少EPS发生率帕金森患者耐受美哌隆奥氮平、利培酮、齐拉西酮的EPS与剂量相关M100907阻断低剂量氟哌啶醇引起的木僵5-HT2A/2C拮抗剂增加DA释放FOR INTERNAL USE ONLY5-HT2A受体和5-HT2C受体相互作用5-HT2C受体分布于中枢神经系统各个区域，包括腹侧被盖和伏隔核5-HT2C受体激动

9、剂抑制腹侧被盖DA神经元的激发率5-HT2C受体拮抗剂增加腹侧被盖DA神经元的激发率5-HT2C受体/5-HT2A受体亲合力与体重增加有关5-HT2C受体/5-HT2A受体亲合力与不同的认知功能改善有关非典型抗精神病药是5-HT2C受体弱拮抗剂和5-HT2A受体强拮抗剂5-HT2C受体/5-HT2A受体的两种结抗功能可能共存于同一神经元中FOR INTERNAL USE ONLY5-HT1A受体的作用5-HT1A受体部分激动剂抑制皮质下区域的DA释放增加前额叶的DA释放抗精神病作用改善学习和记忆改善情感FOR INTERNAL USE ONLY1受体和2受体的作用机制FOR INTERNAL

10、USE ONLY1受体和2受体的作用机制1受体拮抗剂D2受体占有率高2受体拮抗剂DA释放增加NA释放增加改善认知功能改善心境FOR INTERNAL USE ONLY与喹硫平相关的药理作用FOR INTERNAL USE ONLY抗精神病药的作用机制传统抗精神病药阻断中脑边缘系统通路突触后D2受体非典型抗精神病药阻断中脑边缘系统通路突触后D2受体以减轻阳性症状中脑皮质系统通路增加D2受体释放和阻断5-HT2A受体以减轻阴性症状其他受体结合情况可能有利于改善精神分裂症的认知症状、攻击症状和抑郁症状FOR INTERNAL USE ONLYD2受体结合的快速解离理论 理想的抗精神病药理想的抗精神病

11、药与与 D D2 2受体结合的时间受体结合的时间 ：l 足以发挥抗精神病效足以发挥抗精神病效果果l 不足以导致副反应不足以导致副反应D D2 2 受体受体D D2 2 受体受体Stahl 2001Stahl 2001传统抗精神病药传统抗精神病药结合结合(紧密紧密)理想的理想的非典型抗精神病药非典型抗精神病药结合结合(松散松散)快速解离快速解离突触后神经元突触后神经元突触后神经元突触后神经元FOR INTERNAL USE ONLY纹状体与边缘系统的多巴胺释放非典型抗精神病药与5-HT2A 受体结合，可触发纹状体释放多巴胺该情况下释放的多巴胺可代替非典型抗精神病药与 D2 受体结合以上情况并不发

12、生在边缘系统，因此抗精神病作用得以保持FOR INTERNAL USE ONLY改善情感和认知症状的机理通过拮抗5-HT2A受体，脱抑制DA和NA神经递质的释放使皮质内的DA 和NA释放，导致NA和DA的功能活动增加5-HT2A 拮抗剂的性质DA,多巴胺;NA,去甲肾上腺素;GABA,-氨基丁酸FOR INTERNAL USE ONLY5-HT2A的作用可能可缓解抑郁症状改善认知功能预防锥体外系症状黑质纹状体通路触发多巴胺释放保留抗精神病效应中脑边缘通路不影响多巴胺释放非典型抗精神病药物是5-HT2A受体的拮抗剂中脑皮质通路触发多巴胺释放FOR INTERNAL USE ONLY非典型抗精神病

13、药物与抑郁：可能的作用机制5-HT1A激动激动调控多巴胺调控多巴胺水平水平抗抑郁作用抗抑郁作用5-HT2A拮抗拮抗FOR INTERNAL USE ONLY5-HT2A 和 5-HT1A 结合的效应 非典型抗精神病药物通过拮抗5-HT2A受体调控多巴胺和或乙酰胆碱的释放 可能可减轻抑郁症状 通过黑质纹状体通路防止锥体外系症状 通过中脑皮质通路改善认知功能 非典型抗精神病药物通过激动部分激动5-HT1A受体调控多巴胺水平 治疗阴性症状，减少运动功能不良反应 改善抑郁、焦虑、敌意、和认知损害症状FOR INTERNAL USE ONLY抗精神病药受体结合与不良反应的关系+非常高非常高/重度重度,+

14、,+中度中度,+,+弱弱/轻度轻度,-,-没有没有ACh=ACh=乙酰胆碱乙酰胆碱;Hist=Hist=组胺组胺;N/A=N/A=不适用不适用 引自引自 Gerlach 2002Gerlach 2002氟哌啶醇氟哌啶醇阿米舒必利阿米舒必利阿立哌唑阿立哌唑氯氮平氯氮平奥氮平奥氮平思瑞康思瑞康利培酮利培酮齐拉西酮齐拉西酮药物名称药物名称-N/AN/A+-+(+)+(+)+(+)+(+)+(+)+(+)+-+-+-+-+(+)(+)(+)(+)+(+)+(+)+(-)+(-)-+-+(+)+(+)+-+-+(+)+(+)+(+)+(+)+D D1 1D D2 25-HT5-HT2A2Aa-1a-1A

15、ChAChHistHistEPSEPS催乳素催乳素体重增加体重增加镇静镇静受体结合受体结合不良反应不良反应FOR INTERNAL USE ONLY非典型抗精神病药之非典型抗精神病药之间的药理作用也存在间的药理作用也存在差异差异传统和非典型抗精神传统和非典型抗精神病药的受体结合特点病药的受体结合特点不同不同最终导致药物在最终导致药物在临床效益方面的临床效益方面的不同情况不同情况疗效差异疗效差异剂量选择差异剂量选择差异不良反应差异不良反应差异抗精神病药的药理作用FOR INTERNAL USE ONLY小结典型抗精神病药阻断中脑边缘系统的D2受体抗精神病作用纹状体的D2受体EPS副作用非典型抗精神病药阳性症状阴性症状认知症状抑郁自杀强5-HT2A受体拮抗剂弱D2受体拮抗剂5-HTD1A受体部分激动剂中脑皮质系统中脑边缘系统中脑纹状体系统