临床试验设计课件讲义.ppt
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- 临床试验 设计 课件 讲义
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1、第十二章第十二章 临床试验设计临床试验设计刘刘 沛沛东南大学公共卫生学院东南大学公共卫生学院流行病与卫生统计学系流行病与卫生统计学系12.1 12.1 临床试验特点临床试验特点以人体为研究对象的生物医学研究以人体为研究对象的生物医学研究必须必须符合符合赫尔辛基宣言赫尔辛基宣言和和人体生物医学人体生物医学研究国际道德指南研究国际道德指南即公正、尊重人格、力求使受试者最大限度受即公正、尊重人格、力求使受试者最大限度受益和尽可能避免损害。益和尽可能避免损害。必须必须得到药品监督管理部门及所在单位伦理委得到药品监督管理部门及所在单位伦理委员会的批准,以及受试对象或其亲属、监员会的批准,以及受试对象或其
2、亲属、监护人的知情同意。护人的知情同意。临床试验与临床治疗临床试验与临床治疗临床治疗临床治疗根据每一位患者的具体情况对症施治,无需统根据每一位患者的具体情况对症施治,无需统一的方案,目的是将患者治好;一的方案,目的是将患者治好;临床试验临床试验对所有参与试验的受试者均按同一方案进行治对所有参与试验的受试者均按同一方案进行治疗或处理,不得因人而异。目的是为了探索疗或处理,不得因人而异。目的是为了探索某种新的处理方法是否安全、有效某种新的处理方法是否安全、有效GO 12.2 12.2 临床试验的统计学基础临床试验的统计学基础1.1.概念概念2.2.临床试验分期临床试验分期3.3.临床试验方案临床试
3、验方案4.4.临床试验受试对象的选择临床试验受试对象的选择5.5.受试者权益与安全性保障受试者权益与安全性保障6.6.临床试验中的对照组临床试验中的对照组7.7.双盲临床试验双盲临床试验8.8.多中心临床试验多中心临床试验9.9.数据管理数据管理10.10.统计分析统计分析11.11.等效性假设检验与非劣效性假设检验等效性假设检验与非劣效性假设检验概念概念新药在申请上市之前必须进行临床试验,以确新药在申请上市之前必须进行临床试验,以确认新药的安全性和有效性。认新药的安全性和有效性。GCP:GCP:药品临床试验管理规范药品临床试验管理规范(Good Clinical(Good Clinical
4、Practice)Practice)19981998年国家药品监督管理局年国家药品监督管理局(SDA)(SDA)成立,先成立,先后颁布了既与国际接轨,又符合我国国情的后颁布了既与国际接轨,又符合我国国情的新药审批办法新药审批办法、药品临床试验管理规药品临床试验管理规范范、药品临床试验的若干规定药品临床试验的若干规定等一系等一系列法规,以指导临床试验安全有效的进行。列法规,以指导临床试验安全有效的进行。GOGO12.2.1 12.2.1 新药临床试验的分期新药临床试验的分期期临床试验:初步的临床药理学及人体安全期临床试验:初步的临床药理学及人体安全性评价试验。观察人体对于新药的耐受程度性评价试验
5、。观察人体对于新药的耐受程度和药物代谢过程,为制定给药方案提供依据和药物代谢过程,为制定给药方案提供依据。2020人。人。期临床试验:随机盲法对照临床试验。对新期临床试验:随机盲法对照临床试验。对新药有效性及安全性作出初步评价,推荐临床药有效性及安全性作出初步评价,推荐临床给药剂量。给药剂量。100100人。人。期临床试验:扩大的多中心临床试验。进一期临床试验:扩大的多中心临床试验。进一步评价有效性,安全性。步评价有效性,安全性。300300人。人。期临床试验:新药上市后监测。在广泛使用期临床试验:新药上市后监测。在广泛使用条件下考察疗效和不良反应。条件下考察疗效和不良反应。20002000人
6、。人。GOGO12.2.2 12.2.2 临床试验方案临床试验方案临床试验设计的三个核心文件临床试验设计的三个核心文件1.1.试验方案:指导整个临床试验的研究计划书试验方案:指导整个临床试验的研究计划书(protocol)protocol)2.2.病例报告表病例报告表:受试者在试验过程中的观察记受试者在试验过程中的观察记录表(录表(CRF)CRF)3.3.统计分析计划统计分析计划:根据根据Protocol and CRFProtocol and CRF由生由生物统计学家拟定,物统计学家拟定,SAPSAP是结果分析的依据。是结果分析的依据。每一个研究者在试验中必须严格遵循试验方案每一个研究者在试
7、验中必须严格遵循试验方案,对每一位受试者按方案中规定的步骤进行,对每一位受试者按方案中规定的步骤进行诊断、筛选、处理和治疗,不得任意更改诊断、筛选、处理和治疗,不得任意更改 GOGO12.2.3 12.2.3 临床试验受试对象的选择临床试验受试对象的选择除按统一诊断标准选取试验对象外,还要严格除按统一诊断标准选取试验对象外,还要严格规定纳入标准与排除标准。规定纳入标准与排除标准。目的:确保研究对象的同质性目的:确保研究对象的同质性 从伦理上充分考虑受试对象的从伦理上充分考虑受试对象的安全,安全,I I期临床试验受试者一般是正常人,期临床试验受试者一般是正常人,IIII,IIIIII,IVIV期
8、临床试验的受试者均必须为病期临床试验的受试者均必须为病人。人。神经生长因子神经生长因子(NFG)(NFG)治疗中毒性周围神经病治疗中毒性周围神经病适应症:正已烷中毒性周围神经病,病程适应症:正已烷中毒性周围神经病,病程6 6个月以内。个月以内。入组标准:入组标准:年龄年龄16166060岁,性别不限;岁,性别不限;有密切有密切接触正已烷史,接触前无任何周围神经病的临床表现接触正已烷史,接触前无任何周围神经病的临床表现;有明确的周围神经病临床表现。电生理改变有明确的周围神经病临床表现。电生理改变。患者在知情同意书上签字。患者在知情同意书上签字。排除标准:排除标准:其他原因所致的周围神经病;其他原
9、因所致的周围神经病;亚临亚临床神经病;床神经病;心、肝、肾等重要脏器有明显损害者心、肝、肾等重要脏器有明显损害者;正参加其他临床研究的病例;正参加其他临床研究的病例;妊娠期及哺乳妊娠期及哺乳期妇女。期妇女。严格掌握入组标准和排除标准是确保受试对象具有同质严格掌握入组标准和排除标准是确保受试对象具有同质性的关键。性的关键。GOGO12.2.4 12.2.4 受试者权益与安全性保受试者权益与安全性保障障1.1.伦理委员会伦理委员会 :试验方案需经伦理委员会批准后:试验方案需经伦理委员会批准后方能实施。试验方案的任何修改均应得到伦理委方能实施。试验方案的任何修改均应得到伦理委员会的同意。受试者发生任
10、何严重不良事件均应员会的同意。受试者发生任何严重不良事件均应及时向伦理委员会报告及时向伦理委员会报告 2.2.知情同意知情同意 :受试者参加试验应是自愿的,且有:受试者参加试验应是自愿的,且有权在任何时候退出试验而不受到歧视和报复;受权在任何时候退出试验而不受到歧视和报复;受试者有权随时了解其有关的信息资料;如果发生试者有权随时了解其有关的信息资料;如果发生与试验相关的损害时,受试者可获得及时治疗和适与试验相关的损害时,受试者可获得及时治疗和适当的保险补偿。当的保险补偿。3.3.申办者申办者 :为受试者提供保险,对临床试验中发生:为受试者提供保险,对临床试验中发生的与试验相关的损害或死亡承担经
11、济补偿及法律责的与试验相关的损害或死亡承担经济补偿及法律责任。任。GOGO12.2.5 12.2.5 临床试验中的对照组临床试验中的对照组原则原则:对等、同步、专设对等、同步、专设分类:分类:5 5种种1.1.安慰剂对照安慰剂对照(placebo control)(placebo control)安慰剂:与研究用药相似的虚拟药物安慰剂:与研究用药相似的虚拟药物目的:对受试者起安慰作用,控制心理偏倚目的:对受试者起安慰作用,控制心理偏倚 减少受试者和研究者的主观期望效减少受试者和研究者的主观期望效应应 消除疾病自然进展的影响消除疾病自然进展的影响注意:注意:伦理:尚无有效药治疗,已有有效药物,伦
12、理:尚无有效药治疗,已有有效药物,治疗:不会延误治疗,延误治疗治疗:不会延误治疗,延误治疗 病例脱落:病情未改善,中途退出病例脱落:病情未改善,中途退出试验。试验。2.2.空白对照空白对照(no-treatment(no-treatment control)control)未加任何对照药物的对照组。未加任何对照药物的对照组。与安慰剂对照的区别:空白对照并未给予任何与安慰剂对照的区别:空白对照并未给予任何药物,所以它是不盲的,从而可能影响到试药物,所以它是不盲的,从而可能影响到试验结果的正确评价。验结果的正确评价。适用情况:适用情况:(a)(a)安慰剂盲法试验无法执行:放射治疗,外安慰剂盲法试验
13、无法执行:放射治疗,外 科手术。科手术。(b)(b)安慰剂对照没有意义:不良反应非常特殊安慰剂对照没有意义:不良反应非常特殊,无法使研究者或受试者处于盲态。无法使研究者或受试者处于盲态。3.3.阳性药物对照阳性药物对照(active control)(active control)采用已知的有效药物作为试验药物的对照采用已知的有效药物作为试验药物的对照阳性药:疗效肯定、医务界公认、药典中收载阳性药:疗效肯定、医务界公认、药典中收载 选择最为有效、安全的药选择最为有效、安全的药物物注意:注意:比较必须在相同条件下进行,比较必须在相同条件下进行,剂量和给药方案必须是该药最优剂量和最优剂量和给药方案
14、必须是该药最优剂量和最优方案,方案,阳性药物对照试验应该是阳性药物对照试验应该是随机双盲双模拟随机双盲双模拟的的统计分析用统计分析用等效性假设检验等效性假设检验或或非劣效性假设非劣效性假设检验检验4.4.剂量剂量反应对照反应对照(dose-response(dose-response control)control)将试验药设计成几个剂量组,各剂量组互为对照将试验药设计成几个剂量组,各剂量组互为对照安慰剂对照可作为零剂量组。安慰剂对照可作为零剂量组。用途:观察采用的剂量是否合适用途:观察采用的剂量是否合适 研究剂量与疗效、不良反应的关研究剂量与疗效、不良反应的关系,系,特点:剂量特点:剂量反应
15、关系一般呈长尾反应关系一般呈长尾S S形曲线,形曲线,选用剂量时应从曲线拐点向两侧展选用剂量时应从曲线拐点向两侧展开开5.5.外部对照外部对照(external control)(external control)将研究者本人或他人过去的研究结果与试验将研究者本人或他人过去的研究结果与试验药物进行对照比较。药物进行对照比较。用途:所研究的疾病为罕见病或危重病且目前还没用途:所研究的疾病为罕见病或危重病且目前还没 有满意的治疗方法。有满意的治疗方法。AIDSAIDS、狂犬病、狂犬病特点:特点:可比性很差可比性很差 不符合对等,同步,专设的原则不符合对等,同步,专设的原则 无法设盲无法设盲所以其应
16、用十分有限,非必要时不要使用。所以其应用十分有限,非必要时不要使用。对照组的组合应用对照组的组合应用1 1 多个对照组:为排除不同混杂因素的干扰,可设立多个对照组:为排除不同混杂因素的干扰,可设立 一个以上的对照组一个以上的对照组2 2 三方试验:在一个阳性药物的临床试验中,增加三方试验:在一个阳性药物的临床试验中,增加一一 个安慰剂对照组,形成三方试验个安慰剂对照组,形成三方试验(three arm(three arm study)study)。3 3 加载研究:在标准治疗药物的基础上,试验组给予加载研究:在标准治疗药物的基础上,试验组给予(加载)试验药物,对照组给予安慰剂,称为加载研(加载
17、)试验药物,对照组给予安慰剂,称为加载研 究究(add-on study)(add-on study)。用途:一种标准疗法还不是完全有效,但已证实受试用途:一种标准疗法还不是完全有效,但已证实受试 者不能脱离这种标准疗法时,使用加载研究。者不能脱离这种标准疗法时,使用加载研究。特点:表达的疗效和安全性是一种联合疗法的结果,特点:表达的疗效和安全性是一种联合疗法的结果,但当试验药物与标准疗法具有完全不同的药理但当试验药物与标准疗法具有完全不同的药理机机 制时,加载研究是非常有效的。制时,加载研究是非常有效的。新药新药GABACETINGABACETIN治疗癫痫的临床试验治疗癫痫的临床试验对照药物
18、为安慰剂。由于受试者患有一种难治对照药物为安慰剂。由于受试者患有一种难治性的癫痫,要选择从未治疗过的受试者几乎性的癫痫,要选择从未治疗过的受试者几乎不可能,因大部分患者以前曾用过苯妥因钠不可能,因大部分患者以前曾用过苯妥因钠,这已使癫痫发作次数大为减少,但尚未完,这已使癫痫发作次数大为减少,但尚未完全控制。所以在全控制。所以在GABACETINGABACETIN药物临床研究中药物临床研究中,苯妥因钠就成为不可缺少的基础药物,试,苯妥因钠就成为不可缺少的基础药物,试验组加用验组加用GABACETINGABACETIN,对照组加用安慰剂,对照组加用安慰剂,形成加载研究。形成加载研究。GOGO12.
19、2.6 12.2.6 双盲临床试验双盲临床试验1.1.概念概念2.2.双盲双模拟双盲双模拟(double dummy)(double dummy)技术技术3.3.揭盲规定揭盲规定4 4 应急信件与紧急揭盲应急信件与紧急揭盲1.1.概念概念观察者方:研究者、参与试验效应评价的研究人员观察者方:研究者、参与试验效应评价的研究人员、数据管理人员、统计分析人员、数据管理人员、统计分析人员被观察者方:受试对象及其亲属或监护人被观察者方:受试对象及其亲属或监护人双盲:使观察者方和被观察者方在双盲:使观察者方和被观察者方在整个试验过程整个试验过程中中不知道受试者接受的是何种处理不知道受试者接受的是何种处理单
20、盲:被观察者方处于盲态。单盲:被观察者方处于盲态。意义:意义:避免观察者和被观察者的主观因素对试验结避免观察者和被观察者的主观因素对试验结果的干扰果的干扰用途:对用途:对受主观因素影响较大的指标,必须使用双受主观因素影响较大的指标,必须使用双盲试验。盲试验。对客观指标,应尽量使用双盲试验。对客观指标,应尽量使用双盲试验。盲态应自始至终地贯串于整个试验:盲态应自始至终地贯串于整个试验:产生随机数产生随机数 编制盲底编制盲底 药物随机分配药物随机分配 病人入组用病人入组用药药 记录试验结果记录试验结果 疗效评价疗效评价 监查员进行监查员进行检查检查 数据管理数据管理 统计分析统计分析 全过程全过程
21、都必须保持盲态。都必须保持盲态。在统计分析结束后才能在统计分析结束后才能揭盲揭盲。在这以前任何非。在这以前任何非规定情况所致的盲底泄露,称为破盲规定情况所致的盲底泄露,称为破盲 GOGO 非盲非盲(open label)(open label)试验:为减少偏倚,研试验:为减少偏倚,研究究 者和参与试验效应评价的研究人员最好不者和参与试验效应评价的研究人员最好不是是 同一个人。同一个人。2.2.双盲双模拟双盲双模拟(double dummy)(double dummy)技技术术在双盲临床试验中,无论是安慰剂对照,还是在双盲临床试验中,无论是安慰剂对照,还是阳性药物对照,都要求与试验药物在剂型、阳
22、性药物对照,都要求与试验药物在剂型、外观、溶解度、气味等方面一致。若难以实外观、溶解度、气味等方面一致。若难以实现,可采用双模拟技术,即为试验药与阳性现,可采用双模拟技术,即为试验药与阳性对照药各准备一种安慰剂,以达到试验组与对照药各准备一种安慰剂,以达到试验组与对照组在外观与给药方法上的一致。对照组在外观与给药方法上的一致。设某试验药物和某阳性对照药物的外观不同、用量不同设某试验药物和某阳性对照药物的外观不同、用量不同试验药为试验药为2 2片片/次次,bid,bid,阳性对照药为阳性对照药为 3 3片片/次次,tid,tid 试验药试验药 试验药的安慰剂试验药的安慰剂 阳性对照药阳性对照药
23、阳性对照药的安慰剂阳性对照药的安慰剂两种药物及各自的安慰剂两种药物及各自的安慰剂 试验组:试验药阳性对照药的安慰剂试验组:试验药阳性对照药的安慰剂 对照组:阳性对照组试验对照组:阳性对照组试验药的安慰剂药的安慰剂双盲模拟试验双盲模拟试验3.3.揭盲规定揭盲规定试验组与对照组例数相等试验组与对照组例数相等:采用两次揭盲法采用两次揭盲法试验组和对照组例数不相等试验组和对照组例数不相等:只有第一次揭盲只有第一次揭盲第一次揭盲:第一次揭盲:CRFCRF表全部输入计算机,并经过监查员表全部输入计算机,并经过监查员、数据管理人员、生物统计学家审核检查。通过盲、数据管理人员、生物统计学家审核检查。通过盲态审
24、核态审核(blind review)(blind review),数据文件将被锁定,数据文件将被锁定(lock)(lock)。进行第一次揭盲,只列出每个病例所属处理组别。进行第一次揭盲,只列出每个病例所属处理组别的文件的文件(A(A组或组或B B组组)而并不标明而并不标明A A、B B两组哪一个为试两组哪一个为试验组。验组。第二次揭盲:统计分析结束,写出临床试验的总结报第二次揭盲:统计分析结束,写出临床试验的总结报告或分报告之后,进行第二次揭盲,即告或分报告之后,进行第二次揭盲,即A A、B B两组中两组中哪一个组别为试验药。哪一个组别为试验药。GOGO4 4 应急信件与紧急揭盲应急信件与紧急
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