《西药专业知识一常用药物结构特征及作用》课件.ppt

1、第第11章、常用药物结构特征与作用章、常用药物结构特征与作用 第一节、精神与中枢神经系统疾病用药 第二节、解热、镇痛、抗炎药及抗痛风药 第三节、呼吸系统疾病用药 第四节、消化系统疾病用药 第五节、循环系统疾病用药 第六节、内分泌系统疾病用药 第七节、抗菌药物 第八节、抗病毒药物 第九节、抗肿瘤药物第一节、精神与中枢神经系统疾病用药第一节、精神与中枢神经系统疾病用药 知识点一、镇静与催眠药知识点二、抗癫痫药物 知识点三、抗精神病药物知识点四、抗抑郁药 知识点五、镇痛药 知识点一、镇静与催眠药知识点一、镇静与催眠药大纲要求：1.苯二氮卓类药物的构效关系及地西泮、艾司唑仑、三唑仑的结构特征与作用2.

2、非苯二氮卓类药物唑吡坦、艾司佐匹克隆的结构特征与作用 知识点一、镇静与催眠药知识点一、镇静与催眠药苯二氮卓类的基本结构是：苯二氮卓类镇静催眠药物的化学结构含有A、B、C三个环。知识点一、镇静与催眠药知识点一、镇静与催眠药(1)A环：苯二氮卓A环上7-位的取代基的性质对生物活性影响较大。当7位引入吸电子取代基时，药物活性明显地增强，吸电子越强，作用越强，其次序为NO2 Br CF3 Cl，如硝西泮和氯硝西泮活性均比地西泮强。知识点一、镇静与催眠药知识点一、镇静与催眠药(2)B环：地西泮体内代谢时在3位上引入羟基可以增加其分子的极性，易于与葡萄糖醛酸结合排出体外。但3位羟基衍生物可保持原有药物的活

3、性，临床上较原药物更加安全，3位羟基的药物如奥沙西泮。知识点一、镇静与催眠药知识点一、镇静与催眠药(3)C环：5位上的苯环取代是产生药效的重要基团之一，无苯基取代的化合物没有镇静催眠活性。5位苯环的2位引入体积小的吸电子基团如F、Cl可使活性增强。如氟西泮（氟安定）和氟地西泮等。知识点一、镇静与催眠药知识点一、镇静与催眠药（4）在1，4-苯二氮卓的1，2位并上三唑环，可使代谢稳定性增加，提高与受体的亲和力，活性显著增加。如艾司唑仑、阿普唑仑和三唑仑，活性均比地西泮强几十倍。知识点一、镇静与催眠药知识点一、镇静与催眠药2.非苯二氮卓类药物主要有：咪唑并吡啶结构药物唑吡坦和吡咯酮药物佐匹克隆，佐匹

4、克隆结构中含有一个手性中心，右旋异构体为艾司佐匹克隆具有很好的短效催眠作用，而左旋体无活性且易引起毒副作用。知识点二、抗癫痫药物知识点二、抗癫痫药物 大纲要求：1.巴比妥类及相关药物苯巴比妥、苯妥英钠的结构特征与作用 2.二苯并氮卓类药物卡马西平、奥卡西平的结构特征与作用 知识点二、抗癫痫药物知识点二、抗癫痫药物 1.巴比妥类及相关药物巴比妥类药物为环丙二酰脲，又称巴比妥酸的衍生物。巴比妥酸5位上的两个氢原子被烃基取代时才呈现活性。按作用时间分为长时间（412小时）、中时间(28小时)、短时间（14小时）和超短时间(1小时左右)四种类型。知识点二、抗癫痫药物知识点二、抗癫痫药物（1）巴比妥类药

5、物为5，5-二取代巴比妥类化合物，口服时，可以吸收并进入脑中而发挥作用。当5位为单取代或无取代基时，口服时不易被吸收，不能透过血脑屏障进入中枢神经，因此无镇静、催眠作用。知识点二、抗癫痫药物知识点二、抗癫痫药物（2）5位取代基的氧化是巴比妥类药物代谢的主要途径，也是决定药物作用时间长短的因素。当5位取代基为芳烃或饱和烷烃时，如苯巴比妥，一般代谢氧化为酚或醇类，由于其不易被代谢而易被重吸收，因而作用时间长。（3）当5位取代基为支链烷烃或不饱和烃时，如戊巴比妥、司可巴比妥，在体内容易发生此类氧化代谢失活，因而构成了中、短效型催眠药。知识点二、抗癫痫药物知识点二、抗癫痫药物（4）2位碳上的氧原子以其

6、电子等排体硫取代，如硫喷妥，解离度增大，且脂溶性也增加。易透过血脑屏障，进入中枢发挥作用，故起效很快，持续时间很短。知识点二、抗癫痫药物知识点二、抗癫痫药物（5）将巴比妥类药物的一个-CONH-换成-NH-即得到乙内酰脲类。乙内酰脲本身无抗癫痫作用，当5位两个氢被苯基取代后得到苯妥英，临床用其钠盐苯妥英钠，抗惊厥作用强。苯妥英钠具有“饱和代谢动力学”的特点。知识点二、抗癫痫药物知识点二、抗癫痫药物 2.二苯并氮类药物二苯并氮类中的卡马西平是该类药物中第一个上市的药物。主要用于苯妥英钠等其他药物难以控制的癫痫大发作、复杂的部分性发作或其他全身性发作。知识点二、抗癫痫药物知识点二、抗癫痫药物 卡马

7、西平的10-酮基衍生物是奥卡西平可以阻断脑内电压依赖性的钠通道，也有很强的抗癫痫活性。知识点三、抗精神病药物知识点三、抗精神病药物大纲要求：1.吩噻嗪类药物的构效关系及氯丙嗪、奋乃静的结构特征与作用 2.其他三环类药物的构效关系及氯普噻吨、氯氮平的结构特征与作用 3.其他结构药物利培酮的结构特征与作用 知识点三、抗精神病药物知识点三、抗精神病药物1吩噻嗪类吩噻嗪类药物的基本结构为：知识点三、抗精神病药物知识点三、抗精神病药物吩噻嗪类抗精神病药物的代表药物是氯丙嗪，临床上常用来治疗以兴奋症为主的精神病，主要副作用是锥体外系作用。知识点三、抗精神病药物知识点三、抗精神病药物遇光会分解，生成自由基并

8、与体内一些蛋白质作用，发生过敏反应。服药后在日光照射下皮肤会产生红疹，称为光毒化过敏反应。这是氯丙嗪及其他吩噻嗪药物的毒副作用之一。服用氯丙嗪等药物后应尽量减少户外活动，避免日光照射。知识点三、抗精神病药物知识点三、抗精神病药物构效关系：（1）2位引入吸电子基团时可增强活性。当氯丙嗪2位氯被吸电子作用更强的三氟甲基取代时，抗精神病活性增强，如三氟丙嗪的作用活性为氯丙嗪的4倍。知识点三、抗精神病药物知识点三、抗精神病药物抗精神病的作用强度与2位取代基的吸电子性能成正比，2位取代基对活性大小的影响是CF3ClCOCH3HOH。2位乙酰基取代可降低药物的毒性和副作用，如乙酰丙嗪作用弱于氯丙嗪，但毒性

9、亦较低。知识点三、抗精神病药物知识点三、抗精神病药物（2）吩噻嗪母核上的氮原子（10位）的取代基对活性的影响很大，10位N原子常为叔胺，也可为氮杂环，以哌嗪取代的侧链作用最强，奋乃静、氟奋乃静的活性都要比氯丙嗪强十几倍到几十倍。知识点三、抗精神病药物知识点三、抗精神病药物2.其他三环类药物将吩噻嗪环上10位氮原子用碳原子取代，则得到噻吨类，又称硫杂蒽类药物。由于硫杂蒽衍生物的母核一般与侧链以双键相连，故有几何异构体存在。此类药物一般是顺式异构体的抗精神病的活性大于反式异构体。知识点三、抗精神病药物知识点三、抗精神病药物氯普噻吨对精神分裂症和神经官能症疗效较好、作用比氯丙嗪强，毒性较小。知识点三

10、、抗精神病药物知识点三、抗精神病药物将氯普噻吨的侧链以羟乙基哌嗪取代，得到活性更强的珠氯噻醇。2位是三氟甲基取代的衍生物是氟哌噻吨，其活性超过珠氯噻醇。知识点三、抗精神病药物知识点三、抗精神病药物将吩噻嗪分子的硫原子或氮原子以甲亚胺基取代得到二苯并二氮卓类和二苯并硫氮卓类药物，其代表药物为氯氮平和氯噻平。知识点三、抗精神病药物知识点三、抗精神病药物3.其他结构药物利培酮是运用骈合原理设计的非经典抗精神病药物。口服吸收完全，代谢产物帕利哌酮和N-去烃基衍生物，均具有抗精神病活性。知识点四、抗抑郁药知识点四、抗抑郁药 大纲要求：1.去甲肾上腺素重摄取抑制剂氯米帕明、阿米替林、多塞平的结构特征与作用

11、 2.5-羟色胺（5-HT）重摄取抑制剂氟西汀、文拉法辛、西酞普兰、帕罗西汀的结构特征与作用 知识点四、抗抑郁药知识点四、抗抑郁药 1.去甲肾上腺素重摄取抑制剂(1)二苯并氮类氯米帕明是2位引入氯原子的抗抑郁药物，起效快，它同时还能抗焦虑。它在肝脏代谢生成活性的代谢产物去甲氯米帕明亦具有抑制去甲肾上腺素重摄取的作用。知识点四、抗抑郁药知识点四、抗抑郁药(2)二苯并庚二烯类采用生物电子等排体原理，将二苯并氮药物丙米嗪的氮原子以碳原子取代，并通过双键与侧链相连，便形成二苯并环庚二烯类抗抑郁药。其代表药物是阿米替林。知识点四、抗抑郁药知识点四、抗抑郁药 阿米替林具有双苯并稠环共轭体系并且侧链含有脂肪

12、族叔胺结构，对日光较敏感，易被氧化，故需避光保存。阿米替林的活性代谢产物去甲替林，抗抑郁作用比丙咪嗪强，可改善患者的情绪。知识点四、抗抑郁药知识点四、抗抑郁药(3)二苯并噁嗪类在二苯并环庚二烯环中的碳原子用氧原子取代得到二苯并噁嗪结构，其代表药物多塞平。氧原子的引入使三环系统不对称，从而导致了两个几何异构体的形成：E型（trans-）和Z型（cis-）。知识点四、抗抑郁药知识点四、抗抑郁药 多塞平是以85：15的E型和Z型异构体的混合物来给药的，其中Z型异构体抑制5-羟色胺重摄取的活性较强E型异构体抑制去甲肾上腺素重摄取的活性较优。知识点四、抗抑郁药知识点四、抗抑郁药 2.5-羟色胺（5-HT

13、）重摄取抑制剂氟西汀及其代谢产物去甲氟西汀都选择性地抑制中枢神经系统对5-HT的再吸收，为较强的抗抑郁药。氟西汀含有手性碳，但两个对映体活性相似，使用外消旋混合物。知识点四、抗抑郁药知识点四、抗抑郁药 文拉法辛属于5-羟色胺去甲肾上腺素重摄取抑制剂，其小剂量时主要抑制5-HT的重摄取，大剂量时对5-HT和NE的重摄取均有抑制作用。文拉法辛和它的活性代谢物O-去甲文拉法辛(ODV)，在药理活性和功能上几乎和文拉法辛等价。知识点四、抗抑郁药知识点四、抗抑郁药 西酞普兰是分子含有苯并呋喃结构的5-羟色胺重摄取抑制剂，西酞普兰有一个手性碳，但药用为外消旋体。在肝脏酶的作用下生成N-去甲基西酞普兰。活性

14、约为西酞普兰的50%。知识点四、抗抑郁药知识点四、抗抑郁药 艾司西酞普兰是西酞普兰的S对映体，艾司西酞普兰对5-羟色胺具有较高的亲和力和选择性。艾司西酞普兰的抗抑郁活性为西酞普兰的2倍，是R对映体活性的至少27倍。知识点四、抗抑郁药知识点四、抗抑郁药 帕罗西汀包含两个手性中心，市售帕罗西汀的构型是(3S，4R)-（-）-异构体。稳态时帕罗西汀可因为其代谢酶CYP2D6具有饱和性而显示出非线性的药代动力学特征。知识点五、镇痛药知识点五、镇痛药 1.天然生物碱及类似物的构效关系及吗啡、可待因、纳洛酮的结构特征与作用 2.哌啶类药物的构效关系及哌替啶、芬太尼的结构特征与作用 3.氨基酮类药物美沙酮的

15、结构特征与作用4.其他合成镇痛药布桂嗪、曲马多的结构特征与作用知识点五、镇痛药知识点五、镇痛药 1.天然生物碱及其类似物吗啡是具有菲环结构的生物碱，是由5个环稠合而成的复杂立体结构，含有5个手性中心，5个手性中心分别为5R，6S，9R，13S，14R。OHONOH1235467811121314910151617ABCED知识点五、镇痛药知识点五、镇痛药 五个环稠合的方式为：B/C环呈顺式，C/D环呈顺式，C/E环呈反式，这样的稠合方式使吗啡环的立体构象呈T型。有效的吗啡构型是左旋吗啡，其水溶液的-98o。而右旋吗啡则完全没有镇痛及其他生理活性。OHONOH123546781112131491

16、0151617ABCED知识点五、镇痛药知识点五、镇痛药 吗啡结构的3位是具有弱酸性的酚羟基，17位是碱性的N-甲基叔胺，因此，吗啡具有酸碱两性。通常将吗啡的碱性基团与酸，如盐酸、硫酸等成盐后供药用，在我国临床上用吗啡的盐酸盐。OHONOH1235467811121314910151617ABCED知识点五、镇痛药知识点五、镇痛药 吗啡及其盐类的化学性质不稳定，在光照下即能被空气氧化变质，这与吗啡具有苯酚结构有关。氧化可生成伪吗啡和N-氧化吗啡。伪吗啡亦称双吗啡，是吗啡的二聚物，毒性增大。故本品应避光，密封保存。吗啡在酸性溶液中加热，可脱水并进行分子重排，生成阿扑吗啡知识点五、镇痛药知识点五、

17、镇痛药 吗啡结构中含有两个羟基，在体内羟基发生第相生物结合反应为其主要代谢途径。代谢时，3位酚羟基既可以发生葡萄糖醛酸结合，也可以发生硫酸化结合。由于在体内吗啡的3位葡萄糖醛酸结合广泛，所以吗啡口服生物利用度低，故一般制成注射剂或缓释片。知识点五、镇痛药知识点五、镇痛药 将吗啡3位羟基甲基化得到可待因。可待因镇痛活性仅是吗啡的1/10可待因具有较强的镇咳作用。知识点五、镇痛药知识点五、镇痛药 吗啡3位、6位羟基同时酯化，得到二乙酰吗啡即海洛因；将吗啡的N-甲基被烯丙基、环丙基甲基或环丁基甲基等取代后，得到烯丙吗啡和纳洛酮等，为吗啡受体的拮抗剂。知识点五、镇痛药知识点五、镇痛药 2.哌啶类哌替啶

18、属于4-苯基哌啶类结构的镇痛药，其结构可以看作仅保留吗啡A环和D环的类似物。代谢产物哌替啶酸和去甲基哌替啶酸均无无镇痛活性。OON哌替啶知识点五、镇痛药知识点五、镇痛药 在4-苯基哌啶类结构中，哌啶环的4位引入苯基氨基，氮原子上丙酰化得到4-苯氨基哌啶类结构镇痛药，代表药物是芬太尼，亲脂性高，易于通过血脑屏障，起效快，作用强，作用时间短。知识点五、镇痛药知识点五、镇痛药 3.氨基酮类氨基酮类药物可以看作是仅仅保留吗啡结构中A环的类似物，为高度柔性的开链吗啡类似物。其代表药物是美沙酮。美沙酮的左旋体镇痛作用强，右旋体作用极弱，药用其外消旋体。知识点五、镇痛药知识点五、镇痛药 4.其他合成镇痛药布

19、桂嗪又名强痛定，是阿片受体的激动-拮抗剂。本品镇痛作用约为吗啡的1/3，显效速度快，一般注射后10分钟起效。知识点五、镇痛药知识点五、镇痛药 临床上用于各种疼痛，如神经痛、手术后疼痛、腰痛、灼烧后疼痛、排尿痛及肿瘤痛。偶有恶心或头晕、困倦等，停药后即消失，连续使用本品可致耐受和成瘾，故不可滥用。知识点五、镇痛药知识点五、镇痛药 曲马多是微弱的阿片受体激动剂，分子中有两个手性中心，临床用其外消旋体。(+)-曲马多主要抑制5-HT（5-羟基色胺）重摄取，同时为弱受体激动剂，知识点五、镇痛药知识点五、镇痛药 而（-）-曲马多是去甲肾上腺素重摄取抑制剂和肾上腺素能2受体激动剂，()-曲马多的镇痛作用得

20、益于两者的协同性和互补性作用，ED50比吗啡大9倍。知识点五、镇痛药知识点五、镇痛药 曲马多代谢生成O-脱甲基曲马多，对、K受体亲和力增加，镇痛作用增强。几无成瘾性，可代替吗啡用于中度至重度术后或慢性疼痛的镇痛。用于中重度、急慢性疼痛的止痛，曲马多对呼吸抑制的作用小，成瘾性也小。第二节第二节 解热、镇痛、抗炎药及抗痛风药解热、镇痛、抗炎药及抗痛风药 知识点一、解热、镇痛、抗炎药 知识点二、抗痛风药知识点一、解热、镇痛、抗炎药知识点一、解热、镇痛、抗炎药 大纲要求：1.对乙酰氨基酚、阿司匹林的结构特征与作用 2.羧酸类非甾体抗炎药物的构效关系及吲哚美辛、双氯芬酸、布洛芬的结构特征与作用 3.非羧

21、酸类非甾体抗炎药物美洛昔康、塞来昔布的结构特征与作用 知识点一、解热、镇痛、抗炎药知识点一、解热、镇痛、抗炎药 一、解热、镇痛药阿司匹林分子中含有羧基而呈弱酸性，可以在NaOH或Na2CO3溶液中溶解。酯键可水解，产生水杨酸，其分子中由于含有酚羟基，在空气中久置，易被氧化变色。知识点一、解热、镇痛、抗炎药知识点一、解热、镇痛、抗炎药 阿司匹林分子中的羧酸基团是产生解热镇痛活性的必要结构药效团，若改变阿司匹林分子中的羧基和羟基的邻位关系，可使活性消失；在其分子中苯环的5位引入芳环，可使其抗炎活性增加。知识点一、解热、镇痛、抗炎药知识点一、解热、镇痛、抗炎药 阿司匹林为环氧化酶(COX)的不可逆抑

22、制剂，可以使COX发生乙酰化反应而失去活性，从而阻断前列腺素等内源性致热致炎物质的生物合成，起到解热、镇痛、抗炎的作用。也可减少血小板血栓素A2的生成，起到抑制血小板凝聚和防止血栓形成的作用。知识点一、解热、镇痛、抗炎药知识点一、解热、镇痛、抗炎药 乙酰苯胺类解热镇痛药物主要是对乙酰氨基酚，又名为扑热息痛。对乙酰氨基酚分子中具有酰胺键，相对稳定。贮藏不当时可发生水解，产生对氨基酚。知识点一、解热、镇痛、抗炎药知识点一、解热、镇痛、抗炎药 极少部分对乙酰氨基酚可由细胞色素P450氧化酶系统代谢为对肝有毒害的N-羟基衍生物，此物质可转化成乙酰亚胺醌，是对乙酰氨基酚产生肾毒性和肝毒性的主要原因。误使

23、用过量对乙酰氨基酚，应用含有巯基结构药物如谷胱甘肽或乙酰半胱氨酸解毒，对乙酰氨基酚与抗凝血药同用时，可增强抗凝血作用，应调整抗凝血药的剂量。知识点一、解热、镇痛、抗炎药知识点一、解热、镇痛、抗炎药 二、非甾体抗炎药1.羧酸类抗炎药含有羧酸药效团的非甾体抗炎药物主要有：芳基乙酸类药物和芳基丙酸类药物。知识点一、解热、镇痛、抗炎药知识点一、解热、镇痛、抗炎药(1)芳基乙酸类药物：代表药物之一是含吲哚乙酸结构的吲哚美辛。其抗炎活性强度与其乙酸基的酸性强度成正相关，分子中5位取代基（如甲氧基）的存在可以有效防止该药在体内的代谢，且5位取代基的性质对活性亦有影响。知识点一、解热、镇痛、抗炎药知识点一、解

24、热、镇痛、抗炎药 吲哚美辛2位的甲基取代基会产生立体排斥作用，可使N-芳酰基与甲氧基苯环处于同侧的优势构象，加强了与受体的作用。知识点一、解热、镇痛、抗炎药知识点一、解热、镇痛、抗炎药 吲哚美辛口服吸收迅速，与血浆蛋白结合度高。代谢失活。在室温下空气中稳定，但对光敏感。水溶液在pH 28时较稳定。可被强酸或强碱水解，产物可以被氧化成有色物质。知识点一、解热、镇痛、抗炎药知识点一、解热、镇痛、抗炎药 双氯芬酸的抗炎、镇痛和解热作用很强。不良反应少，且在非甾体药物中剂量最小，双氯芬酸分子中两个间位氯原子迫使苯胺中的苯环与苯乙酸中的苯环非共平面，此种结构有利于非甾体抗炎药与环氧酶的活性部分结合。知识

25、点一、解热、镇痛、抗炎药知识点一、解热、镇痛、抗炎药(2)芳基丙酸类药物：代表药物是布洛芬，甲基的引入限制了羧基的自由旋转，提高消炎作用，且毒性也有所降低。引入甲基后使羧基位碳原子成为手性碳原子，该类药物的对映异构体之间的性质不同。知识点一、解热、镇痛、抗炎药知识点一、解热、镇痛、抗炎药 通常(S)异构体的活性优于(R)异构体，如萘普生（S）异构体的活性是（R）异构体的35倍。布洛芬(S)异构体的活性比（R）异构体强28倍，但布洛芬通常以外消旋体上市，因为布洛芬在体内会发生手性异构体间转化，无效的（R）异构体可转化为有效的(S)异构体。且布洛芬在消化道滞留的时间越长，其S:R就越大。知识点一、

26、解热、镇痛、抗炎药知识点一、解热、镇痛、抗炎药 芳基丙酸类药物在芳环（通常是苯环）上有疏水取代基，可提高药效，这个疏水基团可以在羧基的对位或间位，间位的取代基可以使对位的疏水基团（尤其是苯环）产生扭转，与芳基丙酸的芳环处于非共平面状态，这有利于与受体或酶的结合。知识点一、解热、镇痛、抗炎药知识点一、解热、镇痛、抗炎药 2.非羧酸类抗炎药(1)昔康类：含有1，2-苯并噻嗪结构的抗炎药被称为昔康类，其分子含有烯醇结构药效团。美洛昔康，作用于环氧酶-2，几乎无胃肠副作用，抗炎作用较吡罗昔康强。知识点一、解热、镇痛、抗炎药知识点一、解热、镇痛、抗炎药(2)昔布类：是一类选择性的COX-2抑制剂。能避免

27、药物对胃肠道的副作用。有增大心血管事件的风险。知识点二、抗痛风药知识点二、抗痛风药大纲要求：秋水仙碱、别嘌醇、苯溴马隆的结构特征与作用 知识点二、抗痛风药知识点二、抗痛风药1.秋水仙碱为一种天然产物，略有引湿性。遇光颜色变深，需避光密闭保存。能抑制细胞菌丝分裂，有一定的抗肿瘤作用，并可以控制尿酸盐对关节造成的炎症，可在痛风急症时使用。长期用药可产生骨髓抑制，胃肠道反应是严重中毒的前兆，症状出现应立即停药。知识点二、抗痛风药知识点二、抗痛风药2.别嘌醇是通过抑制黄嘌呤氧化酶来抑制尿酸生成的药物，口服后在胃肠道内吸收完全，由肾脏排出。别嘌醇经肝脏代谢，约有70%的量代谢为有活性的别黄嘌呤，半衰期比

28、别嘌醇更长。知识点二、抗痛风药知识点二、抗痛风药别嘌醇临床上适用于原发性和继发性高尿酸血症，反复发作或慢性痛风者，痛风石，尿酸性肾结石和尿酸性肾病，以及伴有肾功能不全的高尿酸血症。知识点二、抗痛风药知识点二、抗痛风药3.苯溴马隆属苯并呋喃衍生物，为促尿酸排泄药，作用机制主要是通过抑制肾小管对尿酸的重吸收，从而降低血中尿酸浓度。第三节、呼吸系统疾病用药第三节、呼吸系统疾病用药 知识点一、镇咳药知识点二、祛痰药知识点三、平喘药知识点一、镇咳药知识点一、镇咳药大纲要求：可待因、右美沙芬的结构特征与作用知识点一、镇咳药知识点一、镇咳药镇咳药按作用部位分为中枢性镇咳药和外周镇咳药，中枢性镇咳药可直接抑制

29、延脑咳嗽中枢产生镇咳作用，多为吗啡的类似物，作用于阿片受体，具有成瘾性，属特殊管理药品。主要代表药物是可待因和右美沙芬。知识点一、镇咳药知识点一、镇咳药1.可待因系吗啡的3位甲醚衍生物，对延脑的咳嗽中枢有直接抑制作用，其镇咳作用强而迅速，类似吗啡。镇痛作用弱于吗啡。知识点一、镇咳药知识点一、镇咳药口服迅速吸收，体内代谢在肝脏进行。约有8%的可待因代谢后生成吗啡，可产生成瘾性，仍需对其的使用加强管理；其他代谢物有N-去甲可待因、去甲吗啡和氢化可待因。可待因及代谢产物以葡萄糖醛酸结合物的形式从尿中排出。知识点一、镇咳药知识点一、镇咳药2.右美沙芬具有苯吗喃的基本结构，通过抑制延髓咳嗽中枢而发挥中枢

30、性镇咳作用。其镇咳强度与可待因相等或略强。主要用于治疗干咳，本药无镇痛作用。其对映体左旋美沙芬无镇咳作用，却有镇痛作用。知识点二、祛痰药知识点二、祛痰药大纲要求：溴己新、氨溴索、乙酰半胱氨酸、羧甲司坦的结构特征与作用 知识点二、祛痰药知识点二、祛痰药1.溴己新可降低痰液的黏稠性，用于支气管炎和呼吸道疾病。口服易吸收，溴己新分子在体内可发生环己烷羟基化。知识点二、祛痰药知识点二、祛痰药 2.溴己新的N-去甲基的代谢得到活性代谢物氨溴索。氨溴索口服吸收迅速，生物利用度约为70%80%，0.53小时血药浓度达到峰值。知识点二、祛痰药知识点二、祛痰药 氨溴索为黏痰溶解剂，作用比溴己新强，能增加呼吸道黏

31、膜浆液腺的分泌、减少黏液腺分泌，减少和断裂痰液中的黏多糖纤维，使痰液黏度降低，痰液变薄，易于咳出。本品还有一定的镇咳作用，作用为可待因的1/2。知识点二、祛痰药知识点二、祛痰药3.乙酰半胱氨酸为巯基化合物，易被氧化，应密闭、避光保存，其水溶液在空气中易氧化变质，应临用前配制。不应接触某些金属，橡胶、空气和氧化剂；与抗生素如两性霉素、氨苄西林等，有配伍禁忌。知识点二、祛痰药知识点二、祛痰药乙酰半胱氨酸具有较强的黏液溶解作用，在pH7时最大，在酸性环境下作用弱，故可用碳酸氢钠或氢氧化钠调节pH。还可以通过巯基与对乙酰氨基酚在肝内的毒性代谢物N-乙酰亚胺醌结合，使之失活，通过肾脏排出，用于对乙酰氨基

32、酚中毒的解毒。知识点二、祛痰药知识点二、祛痰药4.羧甲司坦为半胱氨酸的类似物，用作黏痰调节剂。主要在细胞水平影响支气管腺体分泌，使低黏度的唾液黏蛋白分泌增加，高黏度的岩藻黏蛋白产生减少，使痰液粘滞性降低，易于咳出。知识点三、平喘药知识点三、平喘药 大纲要求：1.2 受体激动剂药物的构效关系及沙丁胺醇、沙美特罗、特布他林的结构特征与作用2.影响白三烯的平喘药孟鲁司特、色甘酸钠的结构特征与作用 3.M 胆碱受体阻断剂噻托溴铵、异丙托溴铵的结构特征与作用 知识点三、平喘药知识点三、平喘药 4.糖皮质激素药物的构效关系及倍氯米松、氟替卡松、布地奈德的结构特征与作用5.磷酸二酯酶抑制剂平喘药茶碱、氨茶碱

33、的结构特征与作用 知识点三、平喘药知识点三、平喘药 12受体激动剂具有-苯乙胺的基本结构，即苯基与氨基以二碳链相连，碳链增长或缩短均使作用降低。氨基N上大多带有一个烷基，-碳原子上带有一个羟基，苯环上不同位置通常带有各种取代基。(教材有错)知识点三、平喘药知识点三、平喘药（1）将异丙肾上腺素苯核3位的酚羟基用羟甲基取代，N原子上的异丙基用叔丁基取代，得到沙丁胺醇，其化学稳定性增加，2受体的选择性增强。知识点三、平喘药知识点三、平喘药 市售的沙丁胺醇是外消旋体，常用其硫酸盐。其R-左旋体对2受体的亲和力较大，分别为消旋体和右旋体的2倍和100倍。而S-右旋体代谢较慢，对气管副作用较高。知识点三、

34、平喘药知识点三、平喘药（2）在沙丁胺醇的侧链氮原子上的叔丁基用一长链的亲脂性取代基取代得到沙美特罗，是一长效2受体激动剂，作用时间长达12小时。知识点三、平喘药知识点三、平喘药（3）将异丙肾上腺素的分子中的邻二羟基改为间二羟基得到特布他林，对气管2受体选择性较高，对心脏1受体的作用仅为异丙肾上腺素的1/100。且不易被代谢，化学稳定性提高，可口服，作用持久。知识点三、平喘药知识点三、平喘药 2.影响白三烯的平喘药影响白三烯的药物主要有孟鲁司特、扎鲁司特、曲尼司特、普仑司特、齐留通、色甘酸钠。知识点三、平喘药知识点三、平喘药（1）孟鲁司特是选择性白三烯受体的拮抗剂。口服吸收迅速而完全，血药浓度达

35、峰时间为3小时，口服药物的平均生物利用度为64%。本品几乎完全被代谢，并全部从胆汁排泄。知识点三、平喘药知识点三、平喘药（2）色甘酸钠是肥大细胞的稳定剂，其为含有凯琳结构的苯并吡喃的双色酮，两个色酮对于活性来说是必需的，且必须保持共平面，连接两个色酮的碳链不应超过6个碳，色甘酸钠在肺部的吸收约为8%。知识点三、平喘药知识点三、平喘药 在眼部约为0.07%，在胃肠道为1%。所以采用气雾剂，色甘酸钠t1/2为80分钟。以原形排出，50%通过肾脏排泄，50%通过胆汁，体内无蓄积。口服本品仅能吸收0.5%。临床上用于预防支气管哮喘。知识点三、平喘药知识点三、平喘药 3.M胆碱受体阻断剂M胆碱受体阻断剂

36、可阻断节后迷走神经通路，降低迷走神经兴奋性，产生松弛支气管平滑肌作用，并减少痰液分泌。目前用作平喘药的有异丙托溴铵和噻托溴铵。这两个药物分子中含有季胺药效团，可有效防止该类药物进入中枢神经系统，减少对中枢的作用。知识点三、平喘药知识点三、平喘药 噻托溴铵为将东莨菪碱季铵化，并将其托品酸改造为二噻酚羟基乙酸而衍生出的药物。异丙托溴铵是将阿托品季铵化得到的盐。知识点三、平喘药知识点三、平喘药 4.糖皮质激素药物分子中都存在在体内易于代谢失活的药效团，在非作用部位易于代谢成无效或糖皮质激素作用小的物质，减少糖皮质激素的副作用。知识点三、平喘药知识点三、平喘药（1）丙酸倍氯米松吸入后迅速自肺吸收，生物

37、利用度为10%25%，可有部分残留在口腔，其中75%咽下后，经胃肠道吸收。知识点三、平喘药知识点三、平喘药 本品主要在肝部代谢。通过酶迅速地水解成有一些活性的单丙酸酯，然后继续水解成实际上没有活性的倍氯米松。被吸收的量少部分通过肾脏排泄，大部分以代谢物的方式从粪便排出。知识点三、平喘药知识点三、平喘药（2）丙酸氟替卡松的分子结构中存在17位羧酸的衍生物。由于仅17位羧酸酯衍生物具有活性，而羧酸衍生物不具活性，故丙酸氟替卡松经水解可失活，能避免皮质激素的全身作用。具有气道局部较高的抗炎活性和较少的全身副作用。知识点三、平喘药知识点三、平喘药（3）布地奈德经吸收进入肝脏后，迅速地代谢成16-羟基氢

38、化泼尼松和6-羟基-布地奈德，代谢产物的活性为原药的1%。知识点三、平喘药知识点三、平喘药 5.磷酸二酯酶抑制剂平喘药磷酸二酯酶抑制剂平喘药主要有茶碱、氨茶碱、二羟丙茶碱、多索茶碱。知识点三、平喘药知识点三、平喘药（1）茶碱为黄嘌呤衍生物，茶碱的pKa(HA)8.6，pKa(HB+)3.5。茶碱的化学结构与咖啡因相似，均能抑制磷酸二酯酶(PDE)的活性，进而减少cAMP的分解，增加cAMP的含量。咖啡因主要用于中枢兴奋，而茶碱用于控制哮喘。知识点三、平喘药知识点三、平喘药 茶碱口服易吸收，吸收程度视剂型而异。吸收后，在肝中被P450酶系统代谢，8位氧化成羟基化物从尿中排泄。茶碱在肝脏代谢可受其

39、他的药物如地尔硫卓、西咪替丁、红霉素、环丙沙星以及食物饮料的影响，也由于茶碱的有效血药浓度(5-10g/ml)与中毒时的血药浓度（20 g/ml）相差不大，故在用药期间应监测其血药浓度。知识点三、平喘药知识点三、平喘药（2）氨茶碱是茶碱与乙二胺的复盐，含茶碱约77%83%。药理作用主要来自茶碱。乙二胺增加其水溶性，可作为注射剂使用。本品用于支气管哮喘、哮喘性支气管炎、阻塞性肺气肿和心源性哮喘等疾病。第四节、消化系统疾病用药第四节、消化系统疾病用药知识点一、抗溃疡药知识点二、解痉药知识点三、促胃肠动力药知识点一、抗溃疡药知识点一、抗溃疡药大纲要求：1.组胺 H2 受体阻断剂抗溃疡药的构效关系及西

40、咪替丁、雷尼替丁的结构特征与作用 2.质子泵抑制剂抗溃疡药的构效关系及奥美拉唑、埃索美拉唑的结构特征与作用 知识点一、抗溃疡药知识点一、抗溃疡药1.组胺H2受体阻断剂H2受体拮抗剂都具有两个药效团：具碱性的芳环结构和平面的极性基团。碱性的芳环与受体上谷氨酸残基阴离子结合，而平面极性基团可能与受体发生氢键键合的相互作用。知识点一、抗溃疡药知识点一、抗溃疡药（1）雷尼替丁含有呋喃核，氢键键合的极性药效团是二氨基硝基乙烯，为反式体，顺式体无活性，雷尼替丁的pKa值为2.3，8.2。知识点一、抗溃疡药知识点一、抗溃疡药（2）西咪替丁的化学结构由咪唑五元环、含硫醚的四原子链和末端取代胍三个部分构成。西咪

41、替丁饱和水溶液呈弱碱性。有A、B、C、Z、H等多种晶型。知识点一、抗溃疡药知识点一、抗溃疡药2.质子泵抑制剂质子泵抑制剂抗溃疡药物的分子由吡啶环，亚磺酰基，苯并咪唑环三个部分组成。主要代表药物有奥美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑和雷贝拉唑钠等。知识点一、抗溃疡药知识点一、抗溃疡药（1）奥美拉唑具弱碱性和弱酸性，稳定性较差，需低温避光保存。奥美拉唑分子具较弱的碱性，可集中于强酸性的壁细胞泌酸小管口，酸质子对苯并咪唑环上N原子的催化下，通过发生一系列的反应，称为奥美拉唑循环或前药循环，发挥作用。知识点一、抗溃疡药知识点一、抗溃疡药奥美拉唑的S和R两种光学异构体疗效一致。但药物代谢选择性却有所区别。R-(

42、+)-奥美拉唑的5位甲基被药物代谢酶CYP2C19羟基化而失活；S-（-）-异构体则主要被同工酶CYP3A4作用。它的体内清除率大大低于R-(+)-异构体。知识点一、抗溃疡药知识点一、抗溃疡药（2）奥美拉唑S-(-)-异构体称为埃索美拉唑，在体内的代谢更慢，并且经体内循环更易重复生成，导致血药浓度更高，维持时间更长，其疗效和作用时间都优于奥美拉唑。埃索美拉唑盐也可供药用，且稳定性有较大提高。知识点二、解痉药知识点二、解痉药大纲要求：1.莨菪生物碱类解痉药的构效关系及阿托品、东莨菪碱、山莨菪碱的结构特征与作用 知识点二、解痉药知识点二、解痉药莨菪生物碱类解痉药物为(S)-莨菪酸(又名(S)-托品

43、酸）与莨菪醇（亦称托品醇）所成的酯。托品醇部分有3个手性碳原子C1、C3和C5，由于分子结构的对称性而无旋光性，为内消旋物。托品醇有两种稳定构象，二者互为平衡。由于船式能量稍高于椅式，故通常写成椅式。知识点二、解痉药知识点二、解痉药代表药物有阿托品、东莨菪碱、山莨菪碱和丁溴东茛菪碱及后马托品。临床使用的颠茄片是从茄科植物中提取的颠茄浸膏压制成片。知识点二、解痉药知识点二、解痉药（1）阿托品是外消旋的莨菪碱。其抗胆碱活性主要来自S-（-）-莨菪碱。阿托品结构中的酯键在弱酸性、近中性条件下较稳定，pH 3.54.0最稳定，碱性溶液易水解。水解产物为莨菪醇和消旋莨菪酸。知识点二、解痉药知识点二、解痉

44、药（2）东莨菪碱的醇部分在6，7位间有一个-取向的氧桥基团，其脂溶性增强，易进入中枢神经系统，是莨菪生物碱中中枢作用最强的药物。其酸结构部分为左旋托品酸，东莨菪碱具左旋性，遇稀碱液时易发生消旋化。（-）-东莨菪碱活性比消旋体大两倍。知识点二、解痉药知识点二、解痉药（3）山莨菪碱是山莨菪醇与托品酸结合的酯，天然品具左旋性称654-1，合成品为外消旋体称654-2。结构中醇部分为6-(S)-羟基莨菪醇（亦称山莨菪醇），在6位多了一个-取向的羟基，分子的极性增强，难以透过血脑屏障，中枢作用很弱。知识点三、促胃肠动力药知识点三、促胃肠动力药大纲要求：甲氧氯普胺、多潘立酮的结构特征与作用 知识点三、促胃

45、肠动力药知识点三、促胃肠动力药（1）甲氧氯普胺结构与普鲁卡因胺类似，均为苯甲酰胺的类似物，但无局部麻醉和抗心律失常的作用。本品系中枢性和外周性多巴胺D2受体拮抗剂，具有促动力作用和止吐的作用，是第一个用于临床的促动力药，本品有中枢神经系统的副作用（锥体外系症状），常见嗜睡和倦怠。知识点三、促胃肠动力药知识点三、促胃肠动力药（2）多潘立酮为较强的外周性多巴胺D2受体拮抗剂，极性较大，不能透过血脑屏障，故较少出现中枢神经系统的副作用（锥体外系症状），其止吐活性也较甲氧氯普胺小。其代谢物基本无活性。第五节、循环系统疾病用药第五节、循环系统疾病用药知识点一、抗心律失常药 知识点二、抗心绞痛药知识点三、

46、抗高血压药 知识点四、调血脂药知识点一、抗心律失常药知识点一、抗心律失常药 大纲要求：1.钠通道阻滞剂抗心律失常药美西律、普罗帕酮的结构特征与作用 2.钾通道阻滞剂抗心律失常药胺碘酮的结构特征与作用 3.肾上腺素受体拮抗剂抗心律失常药的构效关系及普萘洛尔、美托洛尔、倍他洛尔、比索洛尔、拉贝洛尔的结构特征与作用 知识点一、抗心律失常药知识点一、抗心律失常药 1钠通道阻滞剂根据对钠离子通道阻滞程度的不同，将钠通道阻滞剂分为IA、IB、IC三类。IA类抗心律失常药对钠离子通道具有适度的阻滞能力。奎尼丁是IA类抗心律失常药。奎尼丁是从金鸡纳树皮中提炼出来的生物碱，是抗疟药物奎宁的立体异构体。知识点一、

47、抗心律失常药知识点一、抗心律失常药 IB类抗心律失常药对钠离子通道具有轻度的阻滞能力。美西律是IB类抗心律失常药，以醚键代替了利多卡因的酰胺键，稳定性更好。主要用于急、慢性心律失常，如室性早搏，室性心动过速，心室纤颤及洋地黄中毒引起的心律失常。中毒血药浓度与有效血药浓度相近，可按需要进行血药浓度的监测。知识点一、抗心律失常药知识点一、抗心律失常药 IC类抗心律失常药对钠离子通道具有强大的阻滞能力。普罗帕酮是IC类抗心律失常药，具有R、S两个旋光异构体，两者均有钠通道阻滞作用，S-型异构体活性是R-型的100倍。普罗帕酮的代谢物主要为5-羟基普罗帕酮和N-去丙基普罗帕酮，均有生理活性。知识点一、

48、抗心律失常药知识点一、抗心律失常药 2.钾通道阻滞剂胺碘酮为钾通道阻滞剂代表性药物，能选择性地扩张冠状血管，增加冠脉血流量，减少心肌耗氧量，减慢心律。用于阵发性心房扑动或心房颤动，室上性心动过速及室性心律失常。知识点一、抗心律失常药知识点一、抗心律失常药 其主要代谢物为N-脱乙基胺碘酮，也具有相似的电生理活性，延长心肌动作电位时程和有效不应期。胺碘酮及其代谢物结构中含有碘原子，进一步代谢较困难，易于在体内产生积蓄，长期用药导致心律失常。胺碘酮结构与甲状腺素类似，含有碘原子，可影响甲状腺素代谢。知识点一、抗心律失常药知识点一、抗心律失常药 3.受体拮抗剂受体拮抗剂通过对抗兴奋心脏的作用，降低血压

49、，减慢心率，减弱心肌收缩力，降低心肌耗氧量，临床上主要用于治疗心律失常、心绞痛、高血压、心肌梗死等心血管疾病。知识点一、抗心律失常药知识点一、抗心律失常药 受体拮抗剂药物分为两类基本结构，即芳氧丙醇胺类和苯乙醇胺类。侧链上均含有带羟基的手性中心，该羟基在拮抗剂与受体相互结合时，通过形成氢键发挥作用，是关键药效团。知识点一、抗心律失常药知识点一、抗心律失常药（1）普萘洛尔是受体拮抗剂的代表药物，属于芳氧丙醇胺类结构类型的药物。S-构型（左旋体）的芳氧丙醇胺类拮抗剂的作用大于其R-对映体。临床上应用其外消旋体。知识点一、抗心律失常药知识点一、抗心律失常药（2）美托洛尔具有4-甲氧乙基取代芳氧丙醇胺

50、结构，为选择性的1受体拮抗剂，其对1、2受体拮抗能力的比值约为3。有轻度局部麻醉作用，无内源性拟交感活性。临床用于治疗心绞痛、心律失常和高血压等。知识点一、抗心律失常药知识点一、抗心律失常药（3）倍他洛尔为较新的选择性1受体拮抗剂，其1受体阻断作用为普萘洛尔的4倍。脂溶性较大，口服后在胃肠道易于吸收，生物利用度较高，无首过效应。每天给药一次，可控制血压与心率达24小时。知识点一、抗心律失常药知识点一、抗心律失常药（4）比索洛尔是一种高选择性的1受体拮抗剂，对支气管和血管平滑肌的1受体有高亲和力，对支气管和血管平滑肌和调节代谢的2受体仅有很低的亲和力。比索洛尔无明显的负性肌力效应。知识点一、抗心