医药的制造-药剂学-第十八章-经皮吸收制剂课件.ppt

1、经经 皮皮 吸吸 收收 制制 剂剂一、概述一、概述二、经皮吸收制剂的研究二、经皮吸收制剂的研究三、经皮吸收制剂的制备三、经皮吸收制剂的制备 经皮传递系统经皮传递系统(transdermal drug delivery systems,TDDS)又称又称经皮治疗系统经皮治疗系统(Transdermal therapeutic systems,TTS)系系指经皮给药的新制剂。该制剂经皮肤敷贴指经皮给药的新制剂。该制剂经皮肤敷贴方式给药，药物透过皮肤由毛细血管吸收方式给药，药物透过皮肤由毛细血管吸收进入全身血液循环达到有效血药浓度，并进入全身血液循环达到有效血药浓度，并在各组织或病变部位起治疗或预防

2、疾病的在各组织或病变部位起治疗或预防疾病的作用的一类制剂。作用的一类制剂。经皮吸收制剂既可以起局部治疗作用也可经皮吸收制剂既可以起局部治疗作用也可以起全身治疗作用，为一些慢性疾病和局以起全身治疗作用，为一些慢性疾病和局部镇痛的治疗及预防提供一种简单、方便部镇痛的治疗及预防提供一种简单、方便和有效的给药方式。和有效的给药方式。常用的剂型为贴剂常用的剂型为贴剂(patch)，还有软膏剂、，还有软膏剂、硬膏剂、涂剂和气雾剂等。硬膏剂、涂剂和气雾剂等。贴剂系指可粘贴在皮肤上，药物可产生全身性或贴剂系指可粘贴在皮肤上，药物可产生全身性或局部作用的一种薄片状制剂。该制剂有背衬层、局部作用的一种薄片状制剂。

3、该制剂有背衬层、有（或无）控释膜的药物贮库、黏合剂层及临用有（或无）控释膜的药物贮库、黏合剂层及临用前需除去的保护层。前需除去的保护层。贴剂可用于完整皮肤表面，也可用于有疾患或不贴剂可用于完整皮肤表面，也可用于有疾患或不完整的皮肤表面。其中用于完整皮肤表面，能将完整的皮肤表面。其中用于完整皮肤表面，能将药物输送穿过皮肤进入血液循环系统的贴剂亦可药物输送穿过皮肤进入血液循环系统的贴剂亦可称为称为透皮贴剂透皮贴剂。优点：优点：可避免口服给药可能发生的肝首过效应及胃肠灭可避免口服给药可能发生的肝首过效应及胃肠灭活；活；可维持恒定的最佳血药浓度或生理效应，减少胃可维持恒定的最佳血药浓度或生理效应，减少

4、胃肠给药的副作用；肠给药的副作用；延长有效作用时间，减少用药次数；延长有效作用时间，减少用药次数；提高安全性，如有副作用，容易将贴剂移去，减提高安全性，如有副作用，容易将贴剂移去，减少了口服或注射给药的危险性。少了口服或注射给药的危险性。由于皮肤对药物的吸收率低，只有作用剧烈的由于皮肤对药物的吸收率低，只有作用剧烈的药物，即用药剂量很小就能产生药效的药物才能药物，即用药剂量很小就能产生药效的药物才能选用；选用；不是所有的药物都适于制备透皮传递系统，特不是所有的药物都适于制备透皮传递系统，特别是对皮肤具有强烈刺激性、致敏性的药物；别是对皮肤具有强烈刺激性、致敏性的药物；要防止控制释放速度的薄膜破

5、裂或损坏，否则要防止控制释放速度的薄膜破裂或损坏，否则会引起释放速度的剧烈增加，可能导致严重的后会引起释放速度的剧烈增加，可能导致严重的后果。果。较早上市的较早上市的TTS制剂有：制剂有：1974年美国上市的年美国上市的Transderm-Scop镇晕剂东莨菪碱镇晕剂东莨菪碱,1981年年Transderm-nitro硝酸甘油的透皮贴硝酸甘油的透皮贴剂。剂。日本和韩国的日本和韩国的TTS研究与开发也处于领先地位。世界市场上研究与开发也处于领先地位。世界市场上TTS药物的总销售额药物的总销售额1993年的年的16亿美元，亿美元，2002年，约为年，约为80亿亿美元。美元。2005年，透皮制剂市场

6、达年，透皮制剂市场达127亿美元。亿美元。TTS在在20世纪世纪80年代中期才崭露头角，但由于透皮给药的可年代中期才崭露头角，但由于透皮给药的可行性和其无与伦比的优越性，促进了这一新给药系统的深入行性和其无与伦比的优越性，促进了这一新给药系统的深入发展，成为国内外的研究热点。发展，成为国内外的研究热点。一些专门从事一些专门从事TTS研究的机构：研究的机构：Alza(美国加州）、美国加州）、TheraTech(犹他州犹他州)、TBS（新泽西州）、（新泽西州）、Cygnus研究公司（加州）、研究公司（加州）、Conrex制药公司（宾州）、制药公司（宾州）、Pharmed（慕尼黑）、（慕尼黑）、El

7、an（爱尔兰）、（爱尔兰）、国际国际TTS工艺研究所（日本工艺研究所（日本）由于传递给药科技的进步和一些新的化学材料的应用，可由于传递给药科技的进步和一些新的化学材料的应用，可用于透皮给药的药物数正在不断增加，以下几类药物是透用于透皮给药的药物数正在不断增加，以下几类药物是透皮贴剂开发的热点。皮贴剂开发的热点。性激素性激素：以雌二醇、以雌二醇、18-甲基炔诺酮、睾酮最多。甲基炔诺酮、睾酮最多。心血管药心血管药：以硝酸甘油、单硝酸异山梨醇酯，双硝羧以硝酸甘油、单硝酸异山梨醇酯，双硝羧 异山梨醇酯，可乐定为最多。异山梨醇酯，可乐定为最多。神经系统用药神经系统用药：芬太尼、扑尔敏、罂栗碱等。：芬太尼

8、、扑尔敏、罂栗碱等。多肽类药物多肽类药物：如胰岛素，干扰素，小分子肝素、降钙如胰岛素，干扰素，小分子肝素、降钙 素等生物技术产品。素等生物技术产品。戒烟药戒烟药：尼古汀。尼古汀。硝酸甘油硝酸甘油预防心绞痛 Transderm-NitroAlza/Ciba-Geigy NitrodiscSearle Nitro-DurKey DeponitSchwarz Pharma(许瓦兹)Millistrol tape日本科药 硝心痛硝心痛心肌供血不足 Frandol tape日本山之内经两次工艺改进，面积减至40cm2，皮肤刺激性大为降低 东莨菪碱东莨菪碱晕动症 Transderm-ScopAlza/Ci

9、ba-Geigy Kimite-Patch韩国Myum Moon 氯压定氯压定降血压 Catapress-TTSAlza Catapress-TTS Boehringer Ingeheim 雌二醇雌二醇骨质疏松、更年期症状 EstradermCiba-Geigy(汽巴-嘉基)Estrapak 50另附1mg炔诺酮片剂12片Elan/Astra 尼古丁尼古丁戒烟药 NicoderAlza/MMD NicolanElan/Astra HabitrolCiba-Geigy NicoreliteCygnus/Kabi 芬太尼芬太尼止痛药 DuragesicAlza/Janssen 睾酮睾酮男性激素替代

10、 TestodermAlza AndrodermSimthkline-Beechman 妥洛特罗妥洛特罗哮喘预防药 Hokunalin Tape 日本北陆 酮洛芬酮洛芬消炎镇痛药 消炎痛消炎痛消炎镇痛药 Indomeacin日本Kowa Pap 利多卡因利多卡因局麻药（离子导入）IontocaineIomed 妥洛特罗贴剂妥洛特罗贴剂 为全球第一个哮喘防治贴剂为全球第一个哮喘防治贴剂 由日本北陆公司上市由日本北陆公司上市 商品名商品名Hokunalin Tape 1999年获年获BASF创新奖创新奖 避孕贴剂避孕贴剂 Ortho-McNeil公司生产公司生产 商品名商品名Ortho Evra（

11、炔雌醇，甲基孕酮（炔雌醇，甲基孕酮）持续释药持续释药7天，每个周期用三片天，每个周期用三片 避孕有效率避孕有效率96%美国时代杂志称其为美国时代杂志称其为2002年最酷的发明年最酷的发明膜控释型膜控释型粘胶分散型粘胶分散型骨架扩散型骨架扩散型微贮库型微贮库型经皮制剂分类经皮制剂分类透皮给药系统主要组成有以下几部分：透皮给药系统主要组成有以下几部分：1.由聚合物、药物、赋形剂或渗透促进剂组成的由聚合物、药物、赋形剂或渗透促进剂组成的 贮库装置贮库装置，必要时还有，必要时还有限速膜限速膜；2.胶粘系统胶粘系统，常用压敏胶，起到把装置粘附到皮，常用压敏胶，起到把装置粘附到皮 肤上的作用；肤上的作用；

12、3.不透性薄膜构成的不透性薄膜构成的背衬层背衬层。4.防粘层防粘层 膜控释型膜控释型TDDS(membrane-moderated type TDDS)主要由无渗透性背衬层、药主要由无渗透性背衬层、药物贮库、控释膜、粘胶层和防粘层五部物贮库、控释膜、粘胶层和防粘层五部分组成。分组成。背衬层背衬层通常以软铝塑材料或不透性塑料薄膜，如聚苯通常以软铝塑材料或不透性塑料薄膜，如聚苯乙烯、聚乙烯、聚酯等制备而成。乙烯、聚乙烯、聚酯等制备而成。药物贮库药物贮库可以为药物分布在聚异丁烯压敏胶中涂布而可以为药物分布在聚异丁烯压敏胶中涂布而成，也可以混悬于对膜不渗透的粘流液体中而成。成，也可以混悬于对膜不渗透的

13、粘流液体中而成。控释膜控释膜为微孔或者无孔膜：乙烯醋酸乙烯共聚物，为微孔或者无孔膜：乙烯醋酸乙烯共聚物，聚丙烯等。聚丙烯等。粘附层粘附层主要为压敏胶：硅橡胶类、丙烯酸类或聚异丁主要为压敏胶：硅橡胶类、丙烯酸类或聚异丁酸类酸类 与膜控型透皮给药系统不同之处在于没有与膜控型透皮给药系统不同之处在于没有控释膜控释膜，药物释放的速度由压敏胶层控制，药物释放的速度由压敏胶层控制，因而制备简单，成本低，同时可以防止膜因而制备简单，成本低，同时可以防止膜控型透皮给药系统的控释膜损害所造成的控型透皮给药系统的控释膜损害所造成的药物药物“倾卸倾卸”。一种商品名为一种商品名为Frandol tape的硝酸异山梨酯

14、的硝酸异山梨酯（消心痛）透皮给药系统即属此类结构。（消心痛）透皮给药系统即属此类结构。Single-layer Drug-in-Adhesive（粘胶分散型）（粘胶分散型）Multi-layer Drug-in-Adhesive 骨架控释型透皮给药系统是将药物均匀分散或溶骨架控释型透皮给药系统是将药物均匀分散或溶解于聚合物骨架中，制成有一定面积和厚度的药解于聚合物骨架中，制成有一定面积和厚度的药物贮库，含药的聚合物骨架起控释作用。物贮库，含药的聚合物骨架起控释作用。国产的控释型透皮给药系统多为此类，美国国产的控释型透皮给药系统多为此类，美国Key制药公司的制药公司的Nitro-Dur系统属于此

15、类型。系统属于此类型。Matrix兼具膜控制型和骨架型的特点。药物贮库为药物固兼具膜控制型和骨架型的特点。药物贮库为药物固体分散在亲水性聚合物中，然后再均匀分散于亲脂体分散在亲水性聚合物中，然后再均匀分散于亲脂性硅酮弹性体中，形成弹性体，含有无数液体微室性硅酮弹性体中，形成弹性体，含有无数液体微室的药物贮库，释药模式决定于两种控释因素的相对的药物贮库，释药模式决定于两种控释因素的相对大小，符合零级动力学方程或大小，符合零级动力学方程或Higuich方程。方程。美国美国Searl制药公司的制药公司的Nitrodisc系统便是此类控释型系统便是此类控释型透皮给药系统。靠有机硅聚合物骨架来控制。透皮

16、给药系统。靠有机硅聚合物骨架来控制。一、皮肤的基本生理结构与一、皮肤的基本生理结构与 吸收途径吸收途径 二、影响药物经皮吸收的因素二、影响药物经皮吸收的因素（一）生理因素（一）生理因素（二）剂型因素（二）剂型因素 三、经皮吸收促进剂三、经皮吸收促进剂 四、促进药物经皮吸收的新技术四、促进药物经皮吸收的新技术 五、经皮吸收制剂的研究内容五、经皮吸收制剂的研究内容皮肤的最上层称皮肤的最上层称角质层角质层，约，约10m20m厚，厚，这层以下依次是这层以下依次是活性表皮活性表皮，约，约50m100m厚，厚，真皮真皮约约1 mm2mm，皮下组织皮下组织1 mm2mm厚，厚，其结构图见图。其结构图见图。药

17、物药物角质层角质层、真皮真皮毛细血管毛细血管体循环体循环药物药物毛囊毛囊、皮脂腺皮脂腺、汗腺汗腺体循环体循环（一）生理因素（一）生理因素 1、皮肤的水合作用、皮肤的水合作用 角质层的含水量达到角质层的含水量达到50时，药物的渗透性可时，药物的渗透性可以提高以提高5-10倍。水合对水溶性的药物的促进作倍。水合对水溶性的药物的促进作用较脂溶性药物显著。用较脂溶性药物显著。2、角质层的厚度、角质层的厚度 人体不同部位部位角质层厚度不同，大致顺序人体不同部位部位角质层厚度不同，大致顺序为：足底和手掌为：足底和手掌腹部腹部前臂前臂背部背部耳后耳后阴囊。阴囊。不同药物的渗透性可能有部位选择性。不同药物的渗

18、透性可能有部位选择性。东莨菪碱东莨菪碱TTS的用药最佳部位在耳后。的用药最佳部位在耳后。乙酰水杨酸乙酰水杨酸对皮肤的渗透性大小顺序为：前额对皮肤的渗透性大小顺序为：前额耳后耳后腹部腹部臀部。臀部。可乐定可乐定TTS在达到稳态后在达到稳态后渗透性大小是：胸部渗透性大小是：胸部上臂外侧上臂外侧大腿外侧。大腿外侧。硝酸甘油硝酸甘油渗透性很强，在人体很多部位渗透性渗透性很强，在人体很多部位渗透性差异不大。差异不大。3、皮肤条件、皮肤条件 角质层受损或一些疾病可影响渗透。角质层受损或一些疾病可影响渗透。氢化可的松氢化可的松在正常的皮肤的渗透量仅为给药量在正常的皮肤的渗透量仅为给药量的的12，而去除角质层

19、后，渗透量增加至，而去除角质层后，渗透量增加至7890。用有机溶剂对皮肤预处理亦有类似效果。可能用有机溶剂对皮肤预处理亦有类似效果。可能是因角质层中类脂的溶解或被提取后形成渗透是因角质层中类脂的溶解或被提取后形成渗透通路。通路。4 4、皮肤的结合与代谢作用、皮肤的结合与代谢作用 皮肤皮肤蛋白质或脂质蛋白质或脂质等对药物的影响：如二醋酸等对药物的影响：如二醋酸比氟拉松在应用后的比氟拉松在应用后的22天仍从角质层中发现药天仍从角质层中发现药物。物。药物可在药物可在皮肤酶皮肤酶的作用下发生氧化作用、水解的作用下发生氧化作用、水解作用、结合作用和还原作用。但由于酶的量很作用、结合作用和还原作用。但由于

20、酶的量很少，而且少，而且TTS的面积很小，所以酶代谢不产生的面积很小，所以酶代谢不产生明显的首过效应。明显的首过效应。TTS的候选药物一般以剂量小、作用强者较为的候选药物一般以剂量小、作用强者较为理想，日剂量最好在几毫克的范围之内，不超理想，日剂量最好在几毫克的范围之内，不超过过1015mg。多数的药物。多数的药物24小时内透过皮肤的小时内透过皮肤的药量在药量在10mg以下。目前开发的一些药物的剂量以下。目前开发的一些药物的剂量均很小。均很小。硝酸甘油硝酸甘油TTS在在24小时的吸收量为小时的吸收量为512mg;东莨菪碱东莨菪碱TTS在在72小时进入体内的药量约为小时进入体内的药量约为1mg；

21、可乐定可乐定TTS每每7天给药一次，每日释药天给药一次，每日释药0.3mg；雌二醇雌二醇TTS日剂量为日剂量为0.1-0.25mg。虽然一些药物可以通过增大释药面积的方法增虽然一些药物可以通过增大释药面积的方法增加渗透量，但面积过大以及长期使用，患者不加渗透量，但面积过大以及长期使用，患者不易接受。易接受。分子量分子量大于大于600的物质已较难通过角质层。药物的物质已较难通过角质层。药物扩散系数与分子量的平方根或立方根成正比，分扩散系数与分子量的平方根或立方根成正比，分子量越大，分子体积越大，扩散系数越小。子量越大，分子体积越大，扩散系数越小。分子体积分子体积（nm）表观扩散系数（表观扩散系数

22、（10-12，cm2*s-1）1005820093001.44000.21 熔点高熔点高的药物和水溶性或亲水性药物，的药物和水溶性或亲水性药物，在角质层的渗透率较低。在角质层的渗透率较低。logCs1/熔点熔点 左炔诺铜的熔点为左炔诺铜的熔点为240，其乙酸酯衍生，其乙酸酯衍生物熔点为物熔点为85，在醇中的溶解度分别为，在醇中的溶解度分别为6.0mg/ml和和248.2mg/ml，后者的经皮渗，后者的经皮渗透速率显著提高。透速率显著提高。用于经皮吸收的药物在水中及油中的用于经皮吸收的药物在水中及油中的溶解度最溶解度最好比较接近好比较接近，而且无论在水相或是在油相均有，而且无论在水相或是在油相均

23、有较大的溶解度。较大的溶解度。同样，由于从同样，由于从TTS 到皮肤的转运过程中存在分到皮肤的转运过程中存在分配过程，分配系数的大小也影响药物从配过程，分配系数的大小也影响药物从TTS进进入角质层的能力，油水分配系数减少，药物渗入角质层的能力，油水分配系数减少，药物渗透减少。透减少。离子型的药物不容易透过角质层，而非解离型离子型的药物不容易透过角质层，而非解离型药物具有相对较高的渗透性。药物具有相对较高的渗透性。可根据药物的可根据药物的pKa值来调节值来调节TTS 介质的介质的pH值。值。使其离子型和非离子型的比例发生改变，提高使其离子型和非离子型的比例发生改变，提高渗透性。渗透性。选用与离子

24、型药物电荷相反的物质作为介质或选用与离子型药物电荷相反的物质作为介质或载体形成电中性离子对也有利于在角质层中的载体形成电中性离子对也有利于在角质层中的渗透。渗透。提高药物浓度，渗透速度亦相应提高。提高药物浓度，渗透速度亦相应提高。例如在雌二醇的例如在雌二醇的TTS中以乙醇和丙二醇为溶中以乙醇和丙二醇为溶剂，使药物浓度提高了几个数量级，使雌二剂，使药物浓度提高了几个数量级，使雌二醇更易透皮。醇更易透皮。增加浓度的方法在低浓度范围内具有实际意增加浓度的方法在低浓度范围内具有实际意义，而对于那些溶解度已经较高的药物或浓义，而对于那些溶解度已经较高的药物或浓度已经较高的系统则意义并不显著。度已经较高的

25、系统则意义并不显著。如如氢化可的松氢化可的松的浓度从的浓度从0.01增加到增加到0.25%时，时，渗透增加渗透增加2.5倍，但若浓度从倍，但若浓度从1增加到增加到2.5%时，时，渗透速度甚至变小。渗透速度甚至变小。表面积增大，透皮吸收的量增大，因此国外产品表面积增大，透皮吸收的量增大，因此国外产品一般都有几种规格，但患者对产品的面积有一定一般都有几种规格，但患者对产品的面积有一定的接受能力，实际经验，的接受能力，实际经验，装置的总表面积以不超装置的总表面积以不超过过40cm2为宜为宜(芬太尼有一种产品规格单剂面积为芬太尼有一种产品规格单剂面积为40cm2，可以说达到极限了，可以说达到极限了)。

26、另一方面看，在出。另一方面看，在出行或旅游时，贴上一片很大面积的贴片也很不美行或旅游时，贴上一片很大面积的贴片也很不美观。观。在皮肤上用药时间越长，吸收率越大，用在皮肤上用药时间越长，吸收率越大，用药时间间隔虽然由装置设计来决定，但时药时间间隔虽然由装置设计来决定，但时间过长，应用部位汗液的积累和细菌的繁间过长，应用部位汗液的积累和细菌的繁殖限制了用药时间，市售产品一般是一日殖限制了用药时间，市售产品一般是一日一次，少数也有每一次，少数也有每7日一次。日一次。产品名产品名投入市投入市场时间场时间 单剂单剂量面积量面积 含药量含药量规定规定释放量释放量用药用药间隔间隔应用应用部位部位Transd

27、erm-Scop1981年2.5cm21.5mg/cm20.5mg/3天天 3天天耳后部耳后部Transderm-Nitro1981年5，10，20，30cm22.5mg/cm22.5,5,10,15mg/1天天 1天天胸前胸前Estraderm-TTS1986年5,10,20cm20.4mg/cm225,50,100g/1天天 3.5天天臂部，臂部，腹部腹部Nicotinell1990年10,20,30cm21.75mg/cm20.7mg/1天天 1天天上身或上身或上臂上臂Duragesic1991年10,20,30及及40cm20.25mg/cm20.6,1.2,1.8,2.4mg/天天

28、3天天上身上身Testoderm1995年40cm20.25mg/cm24mg/天天 1天天阴囊阴囊吸收促进剂吸收促进剂 物理学方法物理学方法新技术新技术 化学方法化学方法 生物学方法生物学方法 吸收促进剂吸收促进剂(penetration enhancers)是是指能可逆地改变皮肤角质层的屏障功指能可逆地改变皮肤角质层的屏障功能，又不损伤任何活性细胞的化学物能，又不损伤任何活性细胞的化学物质。质。无药理活性无药理活性 无毒、无刺激性，无变态反应无毒、无刺激性，无变态反应 撤去后，角质层的屏障功能应迅速并全撤去后，角质层的屏障功能应迅速并全部恢复部恢复 皮肤的屏障功能只单向降低，内源性物皮肤的

29、屏障功能只单向降低，内源性物质不能通过皮肤扩散损失质不能通过皮肤扩散损失 与药物及基质无配伍禁忌与药物及基质无配伍禁忌理想的促渗剂：理想的促渗剂：透皮吸收促渗剂作用机制透皮吸收促渗剂作用机制 以下机制一种或几种：以下机制一种或几种：破坏高度有序排列的角质层结构，增加破坏高度有序排列的角质层结构，增加角质细胞间脂质的流动性角质细胞间脂质的流动性 脱脂作用脱脂作用 增加角质层含水量，使结构变的疏松增加角质层含水量，使结构变的疏松 与角质层细胞内蛋白作用与角质层细胞内蛋白作用 增加药物在角质层中的分配系数增加药物在角质层中的分配系数细胞间途径 细胞内途径脂质双分子层类脂 角蛋白药物透皮吸收途径及其微

30、观结构药物透皮吸收途径及其微观结构 表面活性剂：表面活性剂：阴、阳及非离子型，卵磷脂阴、阳及非离子型，卵磷脂 有机酸、脂肪醇：有机酸、脂肪醇：油酸、亚油酸、月桂醇油酸、亚油酸、月桂醇 有机溶剂类：有机溶剂类：乙醇、二甲亚砜等乙醇、二甲亚砜等 月桂氮草酮及其同系物月桂氮草酮及其同系物 角质保湿与软化剂：角质保湿与软化剂：尿素、水杨酸、吡咯酮尿素、水杨酸、吡咯酮 萜烯类：萜烯类：薄荷脑、樟脑、柠檬烯等薄荷脑、樟脑、柠檬烯等 可分为阳离子型、阴离子型及非离子型可分为阳离子型、阴离子型及非离子型 表面活性剂通过角质层的渗透效果顺序为：表面活性剂通过角质层的渗透效果顺序为：阴离子型阴离子型阳离子型阳离子

31、型非离子型非离子型 非离子型非离子型主要增加角质层类脂流动性，刺激性小，透主要增加角质层类脂流动性，刺激性小，透过促进效果也最差，可能是由于临界胶团浓度过促进效果也最差，可能是由于临界胶团浓度(CMC)较低，药物容易被增溶在胶束中而较少释放。较低，药物容易被增溶在胶束中而较少释放。离子型离子型与皮肤的相互作用较强，但连续应用后会引起与皮肤的相互作用较强，但连续应用后会引起红肿、干燥或粗糙化。红肿、干燥或粗糙化。1、阴离子型表面活性剂：、阴离子型表面活性剂：十二烷基硫酸钠最为常用，如十二烷基硫酸钠最为常用，如1.0mg/ml和和1.5mg/ml的的十二烷基硫酸钠能使溴吡啶斯的明透过人皮肤的速率十

32、二烷基硫酸钠能使溴吡啶斯的明透过人皮肤的速率增加增加50和和200倍。倍。2 2、阳离子型表面活性剂：、阳离子型表面活性剂：对皮肤的刺激性比阴离子大，作为经皮吸收促进剂也对皮肤的刺激性比阴离子大，作为经皮吸收促进剂也没有阴离子表面活性剂广泛，但他们能够增强一些化没有阴离子表面活性剂广泛，但他们能够增强一些化合物的经皮渗透，如钠离子、钾离子、铬酸钠等。合物的经皮渗透，如钠离子、钾离子、铬酸钠等。3 3、非离子型表面活性剂：、非离子型表面活性剂：刺激性最小，但对皮肤渗透性也最小，常用的有吐温刺激性最小，但对皮肤渗透性也最小，常用的有吐温类。他可能增强或降低药物的经皮渗透速率，也可能类。他可能增强或

33、降低药物的经皮渗透速率，也可能对药物的渗透性没有影响。此外还有卖泽和卞泽类。对药物的渗透性没有影响。此外还有卖泽和卞泽类。4 4、卵磷脂、卵磷脂 是一种两性表面活性剂，能形成水包油型乳剂。其可是一种两性表面活性剂，能形成水包油型乳剂。其可以制备成脂质体，而脂质体具有类脂双分子层，但多以制备成脂质体，而脂质体具有类脂双分子层，但多数研究结果表明：药物制成脂质体后可以增加药物在数研究结果表明：药物制成脂质体后可以增加药物在皮肤中的累积量，但不能增加渗透速率。皮肤中的累积量，但不能增加渗透速率。高浓度高浓度的表面活性剂往往使药物通过生物的表面活性剂往往使药物通过生物膜的速率降低，膜的速率降低，低浓度

34、低浓度时有可能促进药物时有可能促进药物通过生物膜的渗透。通过生物膜的渗透。表面活性剂的浓度高于表面活性剂的浓度高于临界胶束浓度临界胶束浓度（CMC）时药物进入胶团，降低了药物时药物进入胶团，降低了药物的热力学活性，药物的渗透速率降低。的热力学活性，药物的渗透速率降低。药物与胶团及药物与细胞膜这两种产生药物与胶团及药物与细胞膜这两种产生相反效应的相互作用结果，使表面活性相反效应的相互作用结果，使表面活性剂的浓度和渗透速率的关系有剂的浓度和渗透速率的关系有5种结果。种结果。ABCDE渗透速率渗透速率表面活性剂浓度表面活性剂浓度渗透速率渗透速率表面活性剂浓度表面活性剂浓度CMCCMC A种情况种情况

35、最为常见，当表面活性剂浓度低于最为常见，当表面活性剂浓度低于CMC时，增加药物的渗透率，当浓度大于时，增加药物的渗透率，当浓度大于CMC时，渗透率降低。时，渗透率降低。B、C情况情况，为表面活性剂可以增加膜的渗透，为表面活性剂可以增加膜的渗透性，但胶团不影响或很少影响药物浓度。性，但胶团不影响或很少影响药物浓度。D为为表面活性剂对膜的渗透性没有影响，但具表面活性剂对膜的渗透性没有影响，但具有胶团效应。有胶团效应。E为为表面活性剂对膜的渗透性没有影响，也没表面活性剂对膜的渗透性没有影响，也没有胶团效应。有胶团效应。表面活性剂对皮肤的作用可分为对皮肤的表面活性剂对皮肤的作用可分为对皮肤的脱脂脱脂作

36、用作用和和与角质层作用与角质层作用二方面。二方面。如将手浸泡在一定浓度的肥皂液种如将手浸泡在一定浓度的肥皂液种1分钟，测分钟，测定浸泡前后皮肤表面皮脂的量，浸泡后皮脂损定浸泡前后皮肤表面皮脂的量，浸泡后皮脂损失失50.1%。表面活性剂能与角质层中的表面活性剂能与角质层中的-角蛋白作用，角蛋白作用，使结构疏松，有利于药物通过极性通道。使结构疏松，有利于药物通过极性通道。典型的有典型的有油酸油酸、或、或月桂酸的甲酯或乙酯月桂酸的甲酯或乙酯及及肉豆肉豆蔻酯异丙酯蔻酯异丙酯(IPM)作用机制作用机制 渗入角质层细胞间脂质中，与其作用，影响脂质双渗入角质层细胞间脂质中，与其作用，影响脂质双分子层排列的密

37、实性和流动性分子层排列的密实性和流动性 月桂酸月桂酸是最能效的直链渗透促进剂是最能效的直链渗透促进剂 肉豆蔻酸异丙酯肉豆蔻酸异丙酯(IPM)为常用的渗透促进剂，为常用的渗透促进剂，对药物在角质层中有增溶作用，毒性很低对药物在角质层中有增溶作用，毒性很低 油酸常与丙二醇、乙醇并用产生协同作用，后油酸常与丙二醇、乙醇并用产生协同作用，后者可增加油酸在角质层的分配量者可增加油酸在角质层的分配量 如在丙二醇中加入如在丙二醇中加入2的油酸，雌二醇透过无毛的油酸，雌二醇透过无毛小鼠皮肤的渗透系数与单用丙二醇没有差别，小鼠皮肤的渗透系数与单用丙二醇没有差别，而相同情况下可使阿昔洛韦的渗透系数增加而相同情况下

38、可使阿昔洛韦的渗透系数增加140倍。当油酸用量增加到倍。当油酸用量增加到10时，雌二醇的渗透时，雌二醇的渗透系数提高系数提高6倍。倍。油酸常用量油酸常用量20%能产生皮肤损伤。能产生皮肤损伤。3 3、月桂氮卓酮及其类似物月桂氮卓酮及其类似物 月桂氮卓酮月桂氮卓酮 又称又称氮酮（氮酮（Azone）化学名化学名1-十二烷基十二烷基-氮杂氮杂卓卓-2-酮。无臭、几乎无味、无色的澄明油状液体。能与酮。无臭、几乎无味、无色的澄明油状液体。能与醇、酮、低级烃类混溶而不溶于水。醇、酮、低级烃类混溶而不溶于水。1976年年Nelson公司公司开发，收载于中国药典开发，收载于中国药典2000年版。年版。作用机制

39、作用机制 渗入皮肤角质层，细胞间脂质排列渗入皮肤角质层，细胞间脂质排列有序性下降有序性下降，流动，流动性增加性增加。与脂质相互作用，并与脂质相互作用，并脱去脂质脱去脂质形成孔道，降低药物扩形成孔道，降低药物扩散阻力。散阻力。增加角质层的含水量增加角质层的含水量，使角质层膨松胀大，细胞间隙，使角质层膨松胀大，细胞间隙扩大。扩大。药物在角质层药物在角质层/基质间的分配系数增大，有利药物在角基质间的分配系数增大，有利药物在角质层形成贮库，能降低脂质双分子层的相转变温度，质层形成贮库，能降低脂质双分子层的相转变温度，使其以液态存在，流动性增加。使其以液态存在，流动性增加。常与极性溶剂丙二醇并用，产生协

40、同作用。因后者会增常与极性溶剂丙二醇并用，产生协同作用。因后者会增加加Azone在角质层的溶解度。在角质层的溶解度。有效浓度为有效浓度为1-10%，它的渗透作用往往不随浓度的提高而，它的渗透作用往往不随浓度的提高而增加，其最佳浓度与药物的物理化学性质及所用的介质增加，其最佳浓度与药物的物理化学性质及所用的介质有关。有关。如羧链孢酸钠的丙二醇异丙醇溶液中，氮酮的浓度为如羧链孢酸钠的丙二醇异丙醇溶液中，氮酮的浓度为3%时对药物促渗透作用最大，小于时对药物促渗透作用最大，小于3作用降低，高于作用降低，高于50时几乎没有促进作用。时几乎没有促进作用。氮酮应用于皮肤到发挥作用一般需要一段时间，即氮酮应用

41、于皮肤到发挥作用一般需要一段时间，即时滞。时滞。如氮酮对曲安萘德的时滞为如氮酮对曲安萘德的时滞为7小时，但一次使用后，在皮小时，但一次使用后，在皮肤的促渗透作用可以持续到肤的促渗透作用可以持续到7天。天。皮肤毒性、刺激性很低皮肤毒性、刺激性很低 化学性质稳定化学性质稳定 该类促进剂还有以下化合物：该类促进剂还有以下化合物：-吡咯酮（NP），N-甲基吡咯酮（1-NMP),5-甲基吡咯酮（5-NMP),1,5-二甲基吡咯酮（1，5-NMP)，N-乙基吡咯酮（1-NEP)等。此类促进剂用量较大时，对皮肤有红肿疼痛等刺激。二甲基二甲基亚砜（亚砜（DMSO）为无色透明的油状液体，有强吸水性，可与水、乙醇

42、、为无色透明的油状液体，有强吸水性，可与水、乙醇、丙固、氮仿、乙醚等任意混溶，应用于皮肤后丙固、氮仿、乙醚等任意混溶，应用于皮肤后4-8小时达小时达峰。二甲亚砜能促进甾体激素、灰黄霉素、水杨酸和一峰。二甲亚砜能促进甾体激素、灰黄霉素、水杨酸和一些镇痛药的经皮吸收。些镇痛药的经皮吸收。二甲亚砜需要高浓度才能产生显著的经皮吸收促进作用，二甲亚砜需要高浓度才能产生显著的经皮吸收促进作用，一些文献记载浓度需一些文献记载浓度需高达高达60，亦有一些较低的浓度产亦有一些较低的浓度产生促透作用的报告，但浓度低于生促透作用的报告，但浓度低于5不会产生促透效果。不会产生促透效果。高浓度的二甲亚研虽然能产生较强的

43、促透作用，但对皮高浓度的二甲亚研虽然能产生较强的促透作用，但对皮肤有较肤有较严重的刺激性严重的刺激性，会引起皮肤红斑和水肿，高浓度，会引起皮肤红斑和水肿，高浓度大面积使用能产生全身毒性反应，因此在有些国家已限大面积使用能产生全身毒性反应，因此在有些国家已限制使用。制使用。CH3SOCH3 癸基甲基亚砜（癸基甲基亚砜（DCMS）极大地克服极大地克服了了DMSO的缺点的缺点，常用浓度是，常用浓度是1 1一一4 4皮肤的刺激性、毒性及不良臭味较小皮肤的刺激性、毒性及不良臭味较小对亲水性药物作用强于亲脂性药物对亲水性药物作用强于亲脂性药物 用含用含1515癸基甲基亚砜的丙二醇溶液作溶剂可使癸基甲基亚砜

44、的丙二醇溶液作溶剂可使甘露醇通过人离体皮肤的渗透速率提高甘露醇通过人离体皮肤的渗透速率提高260260倍，而倍，而使氢化可的松提高使氢化可的松提高8.68.6倍。倍。CH3-(CH2)9SCH3O作用机制作用机制 使角质层细胞胞内结构蛋白变性使角质层细胞胞内结构蛋白变性 破坏角质层细胞间脂质长链的有序排列，膜脂流破坏角质层细胞间脂质长链的有序排列，膜脂流动性增加动性增加 脱去角质层的脂质、脂蛋白而改变皮肤的物理结脱去角质层的脂质、脂蛋白而改变皮肤的物理结构构 常用乙醇、异丙醇、异丁醇、正十二醇及正辛常用乙醇、异丙醇、异丁醇、正十二醇及正辛醇等。醇等。低级醇类在经皮给药制剂中用作溶剂，它们既低级

45、醇类在经皮给药制剂中用作溶剂，它们既可增加药物的溶解度又常能促进药物的经皮可增加药物的溶解度又常能促进药物的经皮吸收。吸收。如乙醇对雌二酵有较强的经皮促进作用，雌二如乙醇对雌二酵有较强的经皮促进作用，雌二醇在醇在70(乙醇中的饱和溶液的透皮速率为乙醇中的饱和溶液的透皮速率为0.25g/(cm2ml)比饱和水溶液大比饱和水溶液大20倍，因此倍，因此它已被用在雌二醇经皮给药系统它已被用在雌二醇经皮给药系统Estraderm中。中。促渗作用与碳链长度有关促渗作用与碳链长度有关 短碳链醇主要增加药物在角质层中的溶解度短碳链醇主要增加药物在角质层中的溶解度，但皮，但皮肤对其吸收快，高浓度会引起皮肤刺激，

46、还会使角肤对其吸收快，高浓度会引起皮肤刺激，还会使角质层脱脂和脱水。质层脱脂和脱水。长链醇的促渗效果好，用量也小长链醇的促渗效果好，用量也小，可以脱去角质层，可以脱去角质层的脂质，或插入角质层结构脂质中间，影响其排列的脂质，或插入角质层结构脂质中间，影响其排列的有序性。的有序性。10的月桂醇和亚油醇的月桂醇和亚油醇/丙二醇分别提高纳洛酮透皮丙二醇分别提高纳洛酮透皮流量流量29和和73倍。倍。主要用于皮肤外用制剂和化妆品中作为主要用于皮肤外用制剂和化妆品中作为保湿剂、水化保湿剂、水化增强剂，促渗作用较弱。增强剂，促渗作用较弱。主要用作主要用作溶剂溶剂，增加其它渗透促渗剂在角质层中的分，增加其它渗

47、透促渗剂在角质层中的分配，或减少其刺激性。丙二醇配，或减少其刺激性。丙二醇(PG)可以增加可以增加Azone、油酸、萜类的溶解度。油酸、萜类的溶解度。丙二醇对很多药物的经皮渗透有促进作用，其丙二醇对很多药物的经皮渗透有促进作用，其作用强作用强度与浓度有关度与浓度有关。各种药有最适丙二醇的浓度。各种药有最适丙二醇的浓度。30浓浓度的丙二醇对肤轻松的促透作用最大，度的丙二醇对肤轻松的促透作用最大，80浓度的丙浓度的丙二醇对醋酸肤轻松的促透效果最好，而二醇对醋酸肤轻松的促透效果最好，而70浓度的丙浓度的丙二酵对双醋二氖松的促透作用最强。二酵对双醋二氖松的促透作用最强。丙二醇用作丙二醇用作亲脂性药物亲

48、脂性药物的溶剂所产生的促透作用往往的溶剂所产生的促透作用往往比用于亲水性药物好。比用于亲水性药物好。由挥发油组成的化合物：单萜由挥发油组成的化合物：单萜(C10)、倍半萜、倍半萜(C15)、双萜、双萜(C20)等。等。促进药物在角质层的扩散性促进药物在角质层的扩散性 破坏角质层细胞间脂质的屏障破坏角质层细胞间脂质的屏障 提高组织的电导率，从而打开角质层的极性孔道提高组织的电导率，从而打开角质层的极性孔道 增加药物从水性基质中向角质层的分配增加药物从水性基质中向角质层的分配 多是天然物质，其毒性较小，对亲水性和亲脂多是天然物质，其毒性较小，对亲水性和亲脂性药物的促渗效果均较好。性药物的促渗效果均

49、较好。挥发油如桉油精、土荆芥子油、衣兰油、桉树挥发油如桉油精、土荆芥子油、衣兰油、桉树脑、脑、d-苎烯等苎烯等。有促透皮作用的中药挥发性成分：有促透皮作用的中药挥发性成分：薄荷醇、薄荷脑、小豆寇丙酮提取物川芎醚提薄荷醇、薄荷脑、小豆寇丙酮提取物川芎醚提取物中的蒿本内酯、蛇床内酯、丁烯基内酯、新蛇取物中的蒿本内酯、蛇床内酯、丁烯基内酯、新蛇床内酯、肉桂醇提物、樟脑、丁香挥发油、桉油、床内酯、肉桂醇提物、樟脑、丁香挥发油、桉油、姜黄油、高良姜油、花椒油、细辛油、冰片、杜香姜黄油、高良姜油、花椒油、细辛油、冰片、杜香帖烯、当归挥发油、枫香油、四氢香叶醇、冬青油、帖烯、当归挥发油、枫香油、四氢香叶醇、

50、冬青油、茴香油、蛇床子油、透骨香油、土荆芥子油、衣兰茴香油、蛇床子油、透骨香油、土荆芥子油、衣兰油等也有极好的透皮吸收促进作用油等也有极好的透皮吸收促进作用 在目前该方面的研究中，以辛温解表类中药及在目前该方面的研究中，以辛温解表类中药及含挥发性成分件药的研究居多。含挥发性成分件药的研究居多。正常的皮肤即使环境的湿度有较大的变化，亦能保正常的皮肤即使环境的湿度有较大的变化，亦能保持恒定的水分含量。这是因为含有一组称为天然湿润持恒定的水分含量。这是因为含有一组称为天然湿润因子的化合物。天然湿润因子的主要组分有游离脂肪因子的化合物。天然湿润因子的主要组分有游离脂肪酸酸(40(40)，羟酸吡咯烷酮，