医药的制造-药剂学-第十六章-制药-制剂新技术课件.ppt

1、l第一节第一节 固体分散体固体分散体l第二节第二节 包合技术包合技术l第三节第三节 纳米乳与亚纳米乳制备技术纳米乳与亚纳米乳制备技术l第四节第四节 微囊与微球制备技术微囊与微球制备技术2 l掌握固体分散物的概念和特点。l熟悉固体分散物的载体材料、制备方法、速释与缓释原理。l了解固体分散物的验证和类型。一、概述一、概述固体分散固体分散（solid dispersion）技术是将难溶性技术是将难溶性药物高度分散在另一种固体载体中的新技术药物高度分散在另一种固体载体中的新技术 目前利用固体分散技术生产且已上市的产品有目前利用固体分散技术生产且已上市的产品有联苯双酯丸、复方炔诺孕酮丸等联苯双酯丸、复方

2、炔诺孕酮丸等 分子、微晶分子、微晶无定形状态无定形状态难溶性药物难溶性药物载体材料载体材料 水溶性水溶性 难溶性难溶性 肠溶性肠溶性增加难溶性药物的溶解度和溶出速率增加难溶性药物的溶解度和溶出速率，从而提，从而提高药物的生物利用度高药物的生物利用度 延缓或控制药物释放延缓或控制药物释放 利用载体的包蔽作用，利用载体的包蔽作用，延缓药物的水解和氧化延缓药物的水解和氧化 掩盖药物的不良嗅味和刺激性掩盖药物的不良嗅味和刺激性 使液体药物使液体药物固体化固体化黄芩素固体分散体的制备及大鼠体内生物利用度高通量药物筛选而得的活性物质约有高通量药物筛选而得的活性物质约有40是水难是水难溶性的溶性的传统的解决

3、溶解度的方法，如制成盐、增溶、减传统的解决溶解度的方法，如制成盐、增溶、减少粒径、改变晶型等均有局限：少粒径、改变晶型等均有局限：许多中性化合物和某些弱酸、弱碱不能制成盐许多中性化合物和某些弱酸、弱碱不能制成盐成盐后进入胃肠道后又转化成各自相应的酸或碱成盐后进入胃肠道后又转化成各自相应的酸或碱 添加有机溶剂或表面活性剂制成的溶液剂则降低添加有机溶剂或表面活性剂制成的溶液剂则降低了患者的顺应性及商业化了患者的顺应性及商业化较常用的粒径减少法存在粒径减少的限度及后续较常用的粒径减少法存在粒径减少的限度及后续制剂制备的困难制剂制备的困难 亲水性载体制备的固体分散体不仅解决了上述方亲水性载体制备的固体

4、分散体不仅解决了上述方法的大部分技术问题，而且能更显著地提高药物法的大部分技术问题，而且能更显著地提高药物的溶解度和溶出度的溶解度和溶出度 缓释和肠溶载体可以使制剂具有缓释效应或肠溶缓释和肠溶载体可以使制剂具有缓释效应或肠溶效应效应 已上市的产品有：瑞士诺华（已上市的产品有：瑞士诺华（Novartis）公司的抗）公司的抗真菌药灰黄霉素；美国礼莱（真菌药灰黄霉素；美国礼莱（Lilly）公司的抗焦）公司的抗焦虑药大麻隆；瑞士罗氏（虑药大麻隆；瑞士罗氏（Roche）公司的抗病毒药）公司的抗病毒药沙奎那韦；日本藤泽药业（沙奎那韦；日本藤泽药业（Fujisawa）的免疫抑）的免疫抑制药他克莫司；西安杨森

5、制药公司的抗真菌药伊制药他克莫司；西安杨森制药公司的抗真菌药伊曲康唑曲康唑 水溶性载体材料水溶性载体材料 聚乙二醇类聚乙二醇类 聚维酮类聚维酮类 表面活性剂类表面活性剂类 有机酸类有机酸类 糖类与醇类糖类与醇类 难溶性载体材料难溶性载体材料 纤维素类纤维素类 聚丙烯酸树脂类聚丙烯酸树脂类脂质类脂质类 肠溶性载体材料肠溶性载体材料 纤维素类纤维素类 聚丙烯酸树脂类聚丙烯酸树脂类 聚乙二醇（聚乙二醇（PEG）为结晶性聚合物，是最常用）为结晶性聚合物，是最常用的水溶性载体之一的水溶性载体之一 适宜用于固体分散体的分子量在适宜用于固体分散体的分子量在1000到到20000，熔点较低（熔点较低（5565

6、），毒性小。化学性质稳，毒性小。化学性质稳定，能与多种药物配伍，不干扰药物的含量分定，能与多种药物配伍，不干扰药物的含量分析析增加药物的溶出速率，提高药物的生物利用度增加药物的溶出速率，提高药物的生物利用度 Serajuddin等用熔融法，将药物溶解于熔化的等用熔融法，将药物溶解于熔化的PEG中，将溶液填入硬明胶胶囊，室温下，胶中，将溶液填入硬明胶胶囊，室温下，胶囊内药物溶液固化囊内药物溶液固化 在人工胃液中，胶囊内容物保持固体状态，并在人工胃液中，胶囊内容物保持固体状态，并按溶蚀机制缓慢溶解，固体表面的药物溶解后按溶蚀机制缓慢溶解，固体表面的药物溶解后形成油性层，延缓药物的溶出，具有缓释作用

7、形成油性层，延缓药物的溶出，具有缓释作用 PEGPEG缓释材料应用实例缓释材料应用实例一般随一般随PEG分子量增大，药物溶出速度降低分子量增大，药物溶出速度降低 药物为油类时，宜用分子量更高的药物为油类时，宜用分子量更高的PEG类作载类作载体体，如，如PEG12000或或PEG6000与与PEG20000的混的混合物作载体合物作载体 单用单用PEG6000作载体则固体分散体变软，特别作载体则固体分散体变软，特别当温度较高时，能使载体发粘当温度较高时，能使载体发粘 聚维酮（聚维酮（PVP）为无定形高分子聚合物，无毒、）为无定形高分子聚合物，无毒、熔点较高熔点较高，易溶于水和多种有机溶剂，加热易，

8、易溶于水和多种有机溶剂，加热易分解，不宜采用熔融法，而应采用分解，不宜采用熔融法，而应采用溶剂法溶剂法制备制备固体分散物固体分散物 用用PVP制成固体分散体后，进一步制成微丸，制成固体分散体后，进一步制成微丸，与片剂比，体外溶出度明显提高，体内起效快，与片剂比，体外溶出度明显提高，体内起效快，生物利用度也有显著改善生物利用度也有显著改善PVP易吸湿易吸湿，制成的固体分散物对湿的稳定性，制成的固体分散物对湿的稳定性差，贮存过程中易吸湿而析出药物结晶或使溶差，贮存过程中易吸湿而析出药物结晶或使溶出速度变慢出速度变慢 尼莫地平尼莫地平-PVP固体分散物能显著提高尼莫地平固体分散物能显著提高尼莫地平的

9、体外溶出速率，但经相对湿度的体外溶出速率，但经相对湿度75%，40放放置三个月后，溶出速率又回到原药的水平置三个月后，溶出速率又回到原药的水平 作为载体材料的表面活性剂大多含聚氧乙烯基，作为载体材料的表面活性剂大多含聚氧乙烯基，其特点是溶于水或有机溶剂，载药量大，在蒸其特点是溶于水或有机溶剂，载药量大，在蒸发过程中可阻滞药物产生结晶，是较理想的速发过程中可阻滞药物产生结晶，是较理想的速效载体材料效载体材料 常用的有常用的有泊洛沙姆泊洛沙姆188（poloxamer188），），为为片状固体，毒性小，对粘膜刺激性极小，片状固体，毒性小，对粘膜刺激性极小，可供可供静脉注射静脉注射，所制备的固体分散

10、体，可大大提高，所制备的固体分散体，可大大提高溶出速率和生物利用度溶出速率和生物利用度此类载体材料的分子量较小，易溶于水而不溶此类载体材料的分子量较小，易溶于水而不溶于有机溶剂。常用有于有机溶剂。常用有枸橼酸、琥珀酸、酒石酸、枸橼酸、琥珀酸、酒石酸、胆酸、去氧胆酸胆酸、去氧胆酸等等 糖类与醇类糖类与醇类 糖类常用有糖类常用有右旋糖、半乳糖和蔗糖右旋糖、半乳糖和蔗糖等，醇类有等，醇类有甘露醇、山梨醇、木糖醇甘露醇、山梨醇、木糖醇等等 特点是水溶性强，毒性小，因分子中有多个羟特点是水溶性强，毒性小，因分子中有多个羟基，可同药物以氢键结合生成固体分散体，适基，可同药物以氢键结合生成固体分散体，适用于

11、剂量小、熔点高的药物用于剂量小、熔点高的药物EC能溶于乙醇、苯、丙酮、能溶于乙醇、苯、丙酮、CCl4等多数有机等多数有机溶剂。固体分散体多采用乙醇为溶剂，采用溶剂。固体分散体多采用乙醇为溶剂，采用溶溶剂分散法剂分散法制备制备 在在EC为载体的固体分散体中，为载体的固体分散体中，EC的粘度和用的粘度和用量均影响释药速率量均影响释药速率，尤其是，尤其是EC用量对释药速用量对释药速率有更大影响率有更大影响 在在EC为载体的固体分散体中加入为载体的固体分散体中加入HPC、PEG、PVP等水溶性物质作致孔剂可以调节释药速率，等水溶性物质作致孔剂可以调节释药速率，获得更理想的释药效果获得更理想的释药效果

12、此类载体材料为水不溶型的此类载体材料为水不溶型的聚丙烯酸树脂聚丙烯酸树脂，如，如Eudragit RL、RS等等 此类产品在胃液中可溶胀，在肠液中不溶，广此类产品在胃液中可溶胀，在肠液中不溶，广泛用于制备缓释固体分散体的材料，泛用于制备缓释固体分散体的材料，PEG或或PVP等可调节释药速率等可调节释药速率 胆固醇、胆固醇、-谷甾醇、棕榈酸甘油酯、胆固醇硬谷甾醇、棕榈酸甘油酯、胆固醇硬脂酸酯、巴西棕榈蜡及蓖麻油蜡等脂质材料均脂酸酯、巴西棕榈蜡及蓖麻油蜡等脂质材料均可作为载体制备缓释固体分散体可作为载体制备缓释固体分散体 脂质类载体延缓了药物释放的同时也降低了药脂质类载体延缓了药物释放的同时也降低

13、了药物溶出速率，可加入表面活性剂、糖类、物溶出速率，可加入表面活性剂、糖类、PVP等水溶性材料，以适当提高其释放速率，达到等水溶性材料，以适当提高其释放速率，达到满意的缓释效果满意的缓释效果 常用的肠溶性纤维素类载体有常用的肠溶性纤维素类载体有醋酸纤维素酞酸醋酸纤维素酞酸酯（酯（CAP）、羟丙甲纤维素酞酸酯羟丙甲纤维素酞酸酯（HPMCP，其商品有两种规格，分别为其商品有两种规格，分别为HP50、HP55）以）以及及羧甲乙纤维素（羧甲乙纤维素（CMEC）等等 能溶于肠液中，可用于制备胃中不稳定的药物能溶于肠液中，可用于制备胃中不稳定的药物在肠道释放和吸收、生物利用度高的固体分散在肠道释放和吸收、

14、生物利用度高的固体分散体体 也可采用肠溶材料制备缓释固体分散体，由于也可采用肠溶材料制备缓释固体分散体，由于此类固体分散体在胃中药物不溶出，在肠液中此类固体分散体在胃中药物不溶出，在肠液中溶出，控制了药物的释放，使制剂获高效、缓溶出，控制了药物的释放，使制剂获高效、缓释的结果释的结果 常用常用聚丙烯酸树脂聚丙烯酸树脂号、号、号号，分别相当于，分别相当于Eudragit L100和和Eudragit S100，前者在，前者在pH6以以上的介质中溶解，后者在上的介质中溶解，后者在pH7以上的介质中溶以上的介质中溶解，有时两者联合使用，可制成缓释速率较理解，有时两者联合使用，可制成缓释速率较理想的固

15、体分散体想的固体分散体 例如，布洛芬以例如，布洛芬以Eudragit L100及及Eudragit S100共沉淀物中共沉淀物中5h释药释药50%，8h释药近于完全释药近于完全 固体分散技术宜固体分散技术宜应用于剂量小的药物应用于剂量小的药物，即固体，即固体分散体中药物含量不应太高，一般药物重量占分散体中药物含量不应太高，一般药物重量占520。液态药物在固体分散体中所占比例。液态药物在固体分散体中所占比例一般不宜超过一般不宜超过10，否则不易固化并进一步粉，否则不易固化并进一步粉碎碎 固体分散体在贮存过程中可能会逐渐固体分散体在贮存过程中可能会逐渐老化老化导致导致贮存时固体分散体的硬度变大、析

16、出晶体或结贮存时固体分散体的硬度变大、析出晶体或结晶粗化晶粗化 药物与载体材料混匀药物与载体材料混匀加热至熔融加热至熔融在剧烈搅拌下迅速冷却成固体在剧烈搅拌下迅速冷却成固体关键：关键：由高温迅速冷却，大量晶核迅由高温迅速冷却，大量晶核迅速形成，药物高度分散，而非粗晶。速形成，药物高度分散，而非粗晶。熔融法熔融法药物药物-PEG类固体分散体，只需室温放置；而类固体分散体，只需室温放置；而灰黄霉素灰黄霉素-枸橼酸固体分散体则需枸橼酸固体分散体则需37或更高或更高温度下放置温度下放置 本法较简便、经济，适用于本法较简便、经济，适用于对热稳定的药物对热稳定的药物，多用熔点低、不溶于有机溶剂的载体材料，

17、如多用熔点低、不溶于有机溶剂的载体材料，如PEG类、类、Poloxamer、枸橼酸、糖类等、枸橼酸、糖类等 对受热易分解、升华及多晶型转换的药物，可对受热易分解、升华及多晶型转换的药物，可采用减压熔融或充惰性气体的方法采用减压熔融或充惰性气体的方法 也可将熔融物滴入冷凝液中使之迅速收缩、凝也可将熔融物滴入冷凝液中使之迅速收缩、凝固成丸，这样制成的固体分散体俗称固成丸，这样制成的固体分散体俗称滴丸滴丸 常用冷凝液有液体石蜡、植物油、甲基硅油以常用冷凝液有液体石蜡、植物油、甲基硅油以及水及水 在滴制过程中能否成丸，取决于丸滴的内聚力在滴制过程中能否成丸，取决于丸滴的内聚力是否大于滴丸与冷凝液的粘附

18、力。冷凝液的表是否大于滴丸与冷凝液的粘附力。冷凝液的表面张力小、丸形就好面张力小、丸形就好 药物与载体材料共同溶于药物与载体材料共同溶于有机溶剂有机溶剂蒸去有机溶剂，蒸去有机溶剂，使药物与载体材料同时使药物与载体材料同时析出析出药物药物+载体材料的载体材料的共沉淀共沉淀固体分散体固体分散体共沉淀法共沉淀法是指将药物与载体材料共同溶于有机溶剂中，是指将药物与载体材料共同溶于有机溶剂中，蒸去有机溶剂后使药物与载体材料同时析出，干燥即蒸去有机溶剂后使药物与载体材料同时析出，干燥即得得 主要适用于主要适用于熔点较高或不够稳定的药物熔点较高或不够稳定的药物和载体和载体的固体分散体的制备。的固体分散体的制

19、备。该法的关键是选择合适的共溶剂：载体一般为该法的关键是选择合适的共溶剂：载体一般为水溶性很强的物质，而药物多为难溶性；同时水溶性很强的物质，而药物多为难溶性；同时需考虑其毒性和挥发性需考虑其毒性和挥发性 常用的有机溶剂有常用的有机溶剂有乙醇、氯仿、丙酮乙醇、氯仿、丙酮等，最常等，最常用的是乙醇，因其所制得的固体分散体溶出速用的是乙醇，因其所制得的固体分散体溶出速率较高率较高 溶剂分散法溶剂分散法是指药物溶于有机溶剂中，将不溶是指药物溶于有机溶剂中，将不溶于此溶剂的载体材料分散于其中，与药物混匀，于此溶剂的载体材料分散于其中，与药物混匀，蒸去有机溶剂，干燥即得蒸去有机溶剂，干燥即得此分散物也可

20、采用喷雾干燥或冷冻干燥得到。此分散物也可采用喷雾干燥或冷冻干燥得到。此法不用选择药物和载体的共同溶剂，只需选此法不用选择药物和载体的共同溶剂，只需选择能溶解药物的溶剂即可择能溶解药物的溶剂即可 本法可适用于本法可适用于剂量小于剂量小于50mg的液态药物的液态药物，如，如鱼肝油、维生素鱼肝油、维生素A、D、E等。凡适用熔融法的等。凡适用熔融法的载体材料均可采用载体材料均可采用制备过程一般除去溶剂的受热时间短，产物稳制备过程一般除去溶剂的受热时间短，产物稳定，质量好定，质量好将药物用适当的溶剂溶解后，与熔融的载体混合均匀，将药物用适当的溶剂溶解后，与熔融的载体混合均匀，蒸去有机溶剂，冷却固化而得蒸

21、去有机溶剂，冷却固化而得 研磨法研磨法这种方法受药物和载体的性质影响较大，不十这种方法受药物和载体的性质影响较大，不十分常用分常用 将药物与较大比例的载体材料混合后，强力持将药物与较大比例的载体材料混合后，强力持久搅拌一段时间，不需加溶剂而借助机械力使药久搅拌一段时间，不需加溶剂而借助机械力使药物的粒度降低，或使药物与载体材料以氢键相结物的粒度降低，或使药物与载体材料以氢键相结合，形成固体分散体合，形成固体分散体 双螺旋挤压法双螺旋挤压法该法类似研磨法，也不需要溶剂而借助一定的该法类似研磨法，也不需要溶剂而借助一定的温度和机械力形成固体分散体，只要将药物与温度和机械力形成固体分散体，只要将药物

22、与载体加入双螺旋挤压机，经混合、捏制而成载体加入双螺旋挤压机，经混合、捏制而成 固体溶液固体溶液 药物以药物以分子状态分子状态在载体材料中均匀分散，如果在载体材料中均匀分散，如果将药物分子看成溶质，载体看成是溶剂，则此将药物分子看成溶质，载体看成是溶剂，则此类分散体具有类似于溶液的分散性质，称为固类分散体具有类似于溶液的分散性质，称为固态溶液态溶液 按药物与载体材料的互溶情况及晶体结构，分按药物与载体材料的互溶情况及晶体结构，分完全互溶，即置换型固体溶液，或部分互溶，完全互溶，即置换型固体溶液，或部分互溶，即填充型固体溶液即填充型固体溶液 简单低共熔混合物简单低共熔混合物 药物与载体以适当的比

23、例，在较低的温度下熔药物与载体以适当的比例，在较低的温度下熔融，得到完全混溶的液体，搅匀、速冷固化而融，得到完全混溶的液体，搅匀、速冷固化而成。在该种体系中，药物一般以成。在该种体系中，药物一般以微晶形式微晶形式均匀均匀分散在固体载体中分散在固体载体中药物与载体的用量比符合低共熔组分比，此时，药物与载体的用量比符合低共熔组分比，此时，两组分在低共熔温度同时从熔融态转变成晶核。两组分在低共熔温度同时从熔融态转变成晶核。否则，先行析出的某成分的微晶可以在另一种否则，先行析出的某成分的微晶可以在另一种成分的熔融体中自由生长成较大的结晶成分的熔融体中自由生长成较大的结晶 5752 共沉淀物共沉淀物共沉

24、淀物（也称共蒸发物）是由药物与载体材共沉淀物（也称共蒸发物）是由药物与载体材料二者以恰当比例形成的料二者以恰当比例形成的非结晶性无定形物非结晶性无定形物。因为其状态一般是透明、脆质的，又称玻璃态因为其状态一般是透明、脆质的，又称玻璃态固熔体固熔体溶剂法制备的固体分散体即为共沉淀物溶剂法制备的固体分散体即为共沉淀物 葛根黄豆苷元SD 1:1 PVPSD 1:9 PVPSD 1:5 PVPPVP物理混合物(一一)速释原理速释原理药物的高度分散状态药物的高度分散状态 载体材料对药物溶出的促进作用载体材料对药物溶出的促进作用(二二)缓释原理缓释原理 固体分散体内的药物呈极细的胶体和超固体分散体内的药物

25、呈极细的胶体和超细微粒，甚至以分子状态存在，表面积细微粒，甚至以分子状态存在，表面积提高，溶出速率必然提高提高，溶出速率必然提高 含有高能状态形式的药物分散系统是提高溶出含有高能状态形式的药物分散系统是提高溶出速率的另一因素速率的另一因素 固体分散物中的药物如果以无定型或亚稳态的固体分散物中的药物如果以无定型或亚稳态的晶型存在，处于高能状态，这些分子扩散能量晶型存在，处于高能状态，这些分子扩散能量高，溶出快高，溶出快 如吲哚美辛如吲哚美辛-PVP的固体分散物中，药物以无的固体分散物中，药物以无定型状态存在，溶出速率显著提高定型状态存在，溶出速率显著提高 l在固体分散体中，药物周围被可溶性载体材

26、料在固体分散体中，药物周围被可溶性载体材料包围，使疏水性或亲水性弱的难溶性药物具有包围，使疏水性或亲水性弱的难溶性药物具有良好的可润湿性，遇胃肠液后，载体材料很快良好的可润湿性，遇胃肠液后，载体材料很快溶解，药物被润湿，因此溶出速率与吸收速率溶解，药物被润湿，因此溶出速率与吸收速率均相应提高均相应提高当药物分散在载体材料中，由于高度分散的药当药物分散在载体材料中，由于高度分散的药物被足够的载体材料分包围，使药物分子不易物被足够的载体材料分包围，使药物分子不易形成聚集体，故保证了药物的高度分散性，加形成聚集体，故保证了药物的高度分散性，加快药物的溶出与吸收快药物的溶出与吸收载体材料可阻止已分散的

27、药物再聚集粗化载体材料可阻止已分散的药物再聚集粗化 由于氢键作用、络合作用或粘度增大，载体材由于氢键作用、络合作用或粘度增大，载体材料能抑制药物晶核的形成及成长，使料能抑制药物晶核的形成及成长，使药物成为药物成为非结晶性无定形状态非结晶性无定形状态分散于载体材料中，形成分散于载体材料中，形成高能态，提高溶出速度高能态，提高溶出速度 表面活性剂类载体材料具有增溶能力，其先溶表面活性剂类载体材料具有增溶能力，其先溶解，在促进药物溶解解，在促进药物溶解药物采用药物采用疏水或脂质类载体疏水或脂质类载体材料制成的固体分材料制成的固体分散体均具有缓释作用散体均具有缓释作用 其其缓释原理缓释原理是载体材料形

28、成网状骨架结构，药是载体材料形成网状骨架结构，药物以分子或微晶状态分散于骨架内，药物的溶物以分子或微晶状态分散于骨架内，药物的溶出必须先通过载体材料的网状骨架扩散，故释出必须先通过载体材料的网状骨架扩散，故释放缓慢放缓慢 缓释原理缓释原理溶解度及溶出速度溶解度及溶出速度 热分析法热分析法 X射线衍射法射线衍射法 红外光谱法红外光谱法 核磁共振谱法核磁共振谱法 尼莫地平尼莫地平聚乙二醇（聚乙二醇（PEG6000)尼莫地平尼莫地平PEG6000固体分散体固体分散体 分散分散难溶性药物难溶性药物水溶性的材料水溶性的材料尼莫地平固体分散体的组成尼莫地平固体分散体的组成以微晶状态以微晶状态分散分散尼莫地

29、平不同剂型的比较尼莫地平不同剂型的比较溶出度溶出度尼莫地平不同剂型的比较尼莫地平不同剂型的比较生物利用度生物利用度又称差热分析，是使试样和参比物在程序升温又称差热分析，是使试样和参比物在程序升温或降温的相同环境中，测量两者的温度差随温或降温的相同环境中，测量两者的温度差随温度（或时间）的变化关系度（或时间）的变化关系测量固体分散物吸热峰面积的大小并与物理混测量固体分散物吸热峰面积的大小并与物理混合物比较，可考察药物在载体中的分散程度合物比较，可考察药物在载体中的分散程度 又称为差动分析，是使试样和参比物在程序升又称为差动分析，是使试样和参比物在程序升温或降温的相同环境中，用补偿器测量使两者温或

30、降温的相同环境中，用补偿器测量使两者的温度差保持为零所必须的热量对温度（或时的温度差保持为零所必须的热量对温度（或时间）的依赖关系间）的依赖关系固体分散体中若有药物晶体存在，则有吸热峰固体分散体中若有药物晶体存在，则有吸热峰存在；药物晶体存在越多，吸热峰面积越大存在；药物晶体存在越多，吸热峰面积越大 X-射线衍射技术可以用于了解固体分散体的分射线衍射技术可以用于了解固体分散体的分散性质散性质 比较药物、载体、药物与载体机械混合物和固比较药物、载体、药物与载体机械混合物和固体分散体的体分散体的X-射线衍射图谱，可确切了解药物射线衍射图谱，可确切了解药物的结晶性质及结晶度大小的结晶性质及结晶度大小

31、 水飞蓟宾PVP丙烯酸树脂PMSD红外光谱法主要用于确定固体分散体中有无复红外光谱法主要用于确定固体分散体中有无复合物形成或其它相互作用合物形成或其它相互作用 核磁共振谱法主要用于确定固体分散体中有无核磁共振谱法主要用于确定固体分散体中有无分子间或分子内相互作用分子间或分子内相互作用 57 l 掌握包合物的概念和特点。l 熟悉包合材料和包合方法。l 了解包合物的验证。一、概述一、概述包合技术包合技术是指一种分子被包嵌于另一种分子的是指一种分子被包嵌于另一种分子的空穴结构内，形成包合物的技术空穴结构内，形成包合物的技术 具有空穴结构的外层分子称为具有空穴结构的外层分子称为主分子主分子（host

32、molecules），被包合的药物分子称为），被包合的药物分子称为客分子客分子（guest molecules）主分子将客分子包裹成主分子将客分子包裹成分子囊分子囊（molecule capsule）增加药物的溶解度增加药物的溶解度 难溶性药物苯巴比妥、前列腺素难溶性药物苯巴比妥、前列腺素E2、氯霉素等与、氯霉素等与-环环糊精包合物；按饱和水溶液法用乙醇、丙醇、甘油与糊精包合物；按饱和水溶液法用乙醇、丙醇、甘油与水混合溶剂制成水混合溶剂制成 前列腺素环糊精包合物亦能增加主药的溶解度，可以前列腺素环糊精包合物亦能增加主药的溶解度，可以制成注射剂：制成注射剂：10mg前列腺素前列腺素E2与与-环糊

33、精环糊精13g，加水，加水至至100ml在无操作下除菌过滤、分装制成含前列腺素在无操作下除菌过滤、分装制成含前列腺素E2100或或200g剂量的冷冻干燥的粉针剂剂量的冷冻干燥的粉针剂 凡容易氧化的或水解的药物如维生素凡容易氧化的或水解的药物如维生素A、D、E、C等，如制成等，如制成环糊精包合物可防止其氧化或水环糊精包合物可防止其氧化或水解解 维生素维生素D3与与-环糊精包合物：活性维生素环糊精包合物：活性维生素D3衍生物与环糊精作用后，所得的产品对光、热衍生物与环糊精作用后，所得的产品对光、热及氧有极大的稳定性及氧有极大的稳定性 液体药物如维生素液体药物如维生素D或或E与与-环糊精制成包合物环

34、糊精制成包合物后，可制成散剂或片剂等固体制剂后，可制成散剂或片剂等固体制剂 治疗高脂蛋白血症的药物治疗高脂蛋白血症的药物安妥明安妥明与与-环糊精用环糊精用饱合水溶液法制成粉末状包合物后，可制散剂饱合水溶液法制成粉末状包合物后，可制散剂或片剂或片剂 挥发油或固体挥发性物质如三硝酸甘油、碘、挥发油或固体挥发性物质如三硝酸甘油、碘、冰片等制成冰片等制成-环糊精包合物，除在贮藏期中防环糊精包合物，除在贮藏期中防止挥发性物质挥散外，还有缓释作用止挥发性物质挥散外，还有缓释作用-环糊精常用作抗癌药物的超微型载体，将刺环糊精常用作抗癌药物的超微型载体，将刺激性强烈无法服用的合成抗癌药物包合于其环激性强烈无法

35、服用的合成抗癌药物包合于其环状结构中制成超微囊包合物后，可供口服或注状结构中制成超微囊包合物后，可供口服或注射射 5-氟脲嘧啶用氟脲嘧啶用-环糊精制成分子胶囊，经临床环糊精制成分子胶囊，经临床监测证明，消化道吸收较好，血中浓度维持时监测证明，消化道吸收较好，血中浓度维持时间长，刺激性小，基本上消除了食欲不振、恶间长，刺激性小，基本上消除了食欲不振、恶心呕吐等副反应心呕吐等副反应 大蒜油用环糊精包后，能掩盖基大蒜的臭味，取大蒜油用环糊精包后，能掩盖基大蒜的臭味，取-环糊精环糊精400g加水加水2L，加入大蒜油，加入大蒜油100g，调节，调节pH为为2并搅拌并搅拌5小时，过滤，滤液真空干燥得含大蒜

36、小时，过滤，滤液真空干燥得含大蒜油的油的-环糊精包合物环糊精包合物480g 日本某制药公司研制了从无花果中提取的抗癌药日本某制药公司研制了从无花果中提取的抗癌药但有剌激性恶臭，无法下咽，包成但有剌激性恶臭，无法下咽，包成-环糊精分子环糊精分子胶囊后，味道变的稍带甜味解决了服药困难的问胶囊后，味道变的稍带甜味解决了服药困难的问题题 是由一种分子构成管形或筒形是由一种分子构成管形或筒形空洞骨架，另一种分子填充其空洞骨架，另一种分子填充其中而成中而成 管状包合物在溶液中较稳定，管状包合物在溶液中较稳定，如尿素、硫脲、环糊精、去氧如尿素、硫脲、环糊精、去氧胆酸等均形成管状包合物胆酸等均形成管状包合物

37、是客分子进入几个主分子构是客分子进入几个主分子构成的笼状晶格中而成，其空成的笼状晶格中而成，其空间完全闭合间完全闭合 此类包合物制备简单，将主此类包合物制备简单，将主分子溶于溶剂中，再加入客分子溶于溶剂中，再加入客分子使其饱和，即析出包合分子使其饱和，即析出包合物结晶，形成的固态包合物物结晶，形成的固态包合物较稳定较稳定如对苯二酚包合物如对苯二酚包合物 胶岭石粘土、皂土、石墨等层胶岭石粘土、皂土、石墨等层状空间中包封碳水化合物、乙状空间中包封碳水化合物、乙醇、甘油形成的包合物醇、甘油形成的包合物药物与某些表面活性剂形成胶药物与某些表面活性剂形成胶团，如月桂酸钾使乙苯增溶时，团，如月桂酸钾使乙苯

38、增溶时，乙苯可存在与表面活性剂亲油乙苯可存在与表面活性剂亲油基的层间，形成层状包合物基的层间，形成层状包合物 主分子和客分子进行包合作用时，相互之间不主分子和客分子进行包合作用时，相互之间不发生化学反应，发生化学反应，不存在离子键、共价键或配位不存在离子键、共价键或配位键等化学键的作用键等化学键的作用，包合作用主要是一种物理，包合作用主要是一种物理过程过程 包合物的形成主要取决于主分子和客分子的主包合物的形成主要取决于主分子和客分子的主体结构和二者极性，而包合物的体结构和二者极性，而包合物的稳定性则依赖稳定性则依赖于两种分子间的于两种分子间的范德华力范德华力的强弱的强弱 主分子可以是单分子如直

39、链淀粉、环糊精等或主分子可以是单分子如直链淀粉、环糊精等或以氢键结合的多分子聚合而成的晶格，如氢醌、以氢键结合的多分子聚合而成的晶格，如氢醌、尿素等尿素等 需具有一定形状和大小的空洞，特定的笼格、需具有一定形状和大小的空洞，特定的笼格、洞穴或沟道，以容纳客分子洞穴或沟道，以容纳客分子 客分子的大小，客分子的大小，分子形状应与主分子能提供的分子形状应与主分子能提供的空间相适应空间相适应，否则均不易形成稳定的包合物，否则均不易形成稳定的包合物 主、客分子之比一般不遵守化学计量关系主、客分子之比一般不遵守化学计量关系，且，且主、客分子的比例有较大的变动范围主、客分子的比例有较大的变动范围大多数环糊精

40、包合物组成摩尔比为大多数环糊精包合物组成摩尔比为1:1形成稳形成稳定的单分子包合物定的单分子包合物 但体积大的客分子比较复杂，当主分子环糊精但体积大的客分子比较复杂，当主分子环糊精用量不合适时，也可使包合物不易形成，表现用量不合适时，也可使包合物不易形成，表现为客分子含量很低为客分子含量很低 环糊精的空洞由碳环糊精的空洞由碳-氢键和醚键构成为疏水区，氢键和醚键构成为疏水区，非极性脂溶性客分子非极性脂溶性客分子能坚固地以疏水键与能坚固地以疏水键与主分主分子空洞中子空洞中疏水键相互作用形成包合物，但形成疏水键相互作用形成包合物，但形成的包合物水溶解度较小的包合物水溶解度较小 极性分子可与环糊精分子

41、的羟基形成氢键，所极性分子可与环糊精分子的羟基形成氢键，所以只能嵌在环糊精的以只能嵌在环糊精的洞口亲水区洞口亲水区，形成的包合，形成的包合物水溶解度较大物水溶解度较大 由由612个个D葡萄糖分子以葡萄糖分子以1，4糖苷糖苷键连接而成的环状低聚糖化合物。键连接而成的环状低聚糖化合物。-CYD 6-CYD 7-CYD 8项项 目目-CYD-CYD-CYD-CYD-CYD-CYD葡萄糖单体数葡萄糖单体数6 67 78 8M Mr r9739731135113512971297分子空洞内径分子空洞内径0.45-0.6nm0.45-0.6nm0.7-0.8nm0.7-0.8nm0.85-1.0nm0.8

42、5-1.0nm空隙深度空隙深度0.7-0.8nm0.7-0.8nm0.7-0.8nm0.7-0.8nm0.7-0.8nm0.7-0.8nm空洞体积空洞体积17.6nm17.6nm34.6nm34.6nm51.0nm51.0nm2525D D（H H2 2O O）+150.5+150.5+162.5+162.5+177.4+177.4溶解度（溶解度（g/L,25g/L,25）14514518.518.5232232结晶形状（从水中得到）结晶形状（从水中得到）针状针状棱柱状棱柱状梭柱状梭柱状环糊精包封药物结构示意图 实实 例例 照照 片片羟丙基羟丙基-环糊精环糊精R=CH2-CHOH-CH2-CD

43、是由是由7个葡萄糖分子以糖苷键连接构成的个葡萄糖分子以糖苷键连接构成的截头圆锥形体，有一个中空的内腔，腔的一端截头圆锥形体，有一个中空的内腔，腔的一端内径为内径为9A，另一端内径为，另一端内径为8A，葡萄糖残基上，葡萄糖残基上的羟基主要分布在腔的外围，糖苷键氧原子位的羟基主要分布在腔的外围，糖苷键氧原子位于腔体中部，于腔体中部，腔内疏水，腔外亲水腔内疏水，腔外亲水-CD及其衍生物近年来被广泛应用于提高难及其衍生物近年来被广泛应用于提高难溶性药物的溶解度溶性药物的溶解度 -CD经动物实验证明毒性很低。美国采用大经动物实验证明毒性很低。美国采用大鼠每日口服鼠每日口服0.1、0.4、1.6g/kg，

44、经，经6个月的慢性个月的慢性毒性试验，毒性试验，未显示毒性未显示毒性 用放射性标记的淀粉和用放射性标记的淀粉和-CD作动物代谢试验，作动物代谢试验，结果在初期结果在初期-CD被消化的数量比淀粉低，但被消化的数量比淀粉低，但24小时后两者代谢总量相近，说明小时后两者代谢总量相近，说明-CD可作可作为碳水化合物为人体吸收为碳水化合物为人体吸收 v水溶性环糊精衍生物水溶性环糊精衍生物 l常用的有常用的有葡萄糖基衍生物葡萄糖基衍生物(G-CD)、甲基衍生甲基衍生物物(DM-CD)、羟丙基衍生物、羟丙基衍生物(2-HP-CD)等。等。其中其中2-羟丙基羟丙基-环糊精环糊精，因为其毒性极小、溶，因为其毒性

45、极小、溶解度极大（解度极大（600g/L）而成为包合技术中应用最）而成为包合技术中应用最广泛的环糊精衍生物广泛的环糊精衍生物 v疏水性环糊精衍生物疏水性环糊精衍生物l由于其空腔具有亲水性，常用作亲水性药物的由于其空腔具有亲水性，常用作亲水性药物的包合材料，以降低水溶性药物的溶解度使其具包合材料，以降低水溶性药物的溶解度使其具有缓释作用。常用的有有缓释作用。常用的有乙基乙基-环糊精环糊精 1、饱和水溶液法、饱和水溶液法 先将环糊精配制成饱和水溶液，加入客分子化先将环糊精配制成饱和水溶液，加入客分子化合物（一般与主分子之比为合物（一般与主分子之比为1:1），混合），混合30min以上，所形成的包合

46、物几乎定量地析出、分离以上，所形成的包合物几乎定量地析出、分离出来，但是有些水中溶解度大的客分子化合物，出来，但是有些水中溶解度大的客分子化合物，可加入一种有机溶剂，促使析出沉淀可加入一种有机溶剂，促使析出沉淀 水不溶的固体客分子化合物，需有用少量溶剂水不溶的固体客分子化合物，需有用少量溶剂如丙酮、异丙醇等溶解后再混入饱和水溶液中如丙酮、异丙醇等溶解后再混入饱和水溶液中 u 饱和水溶液法饱和水溶液法 干燥即得CYD饱和水溶液饱和水溶液客分子药物搅拌混合30min以上过滤洗净干燥即得-CYD25倍量水混合研匀研磨低温干燥低温干燥洗净洗净加药物 u 研磨法研磨法 包合物析出包合物析出u 冷冻干燥法

47、冷冻干燥法 适用于制成包合物后易溶于水、且在干燥过程中易分适用于制成包合物后易溶于水、且在干燥过程中易分解、变色的药物。所得包合物外形疏松，溶解性能好，可解、变色的药物。所得包合物外形疏松，溶解性能好，可制成粉针剂。制成粉针剂。即得未饱和的CYD溶液客分子药物搅拌混合过滤干燥u 溶液搅拌法溶液搅拌法 u 超声波法超声波法 即得CYD饱和水溶液客分子药物搅拌混合溶解超声沉淀沉淀处理处理 适用于难溶性、疏水性药物。用喷雾干燥法制备包合物，适用于难溶性、疏水性药物。用喷雾干燥法制备包合物，产率高；制得的包合物易溶于水，遇热性质较稳定。产率高；制得的包合物易溶于水，遇热性质较稳定。u 喷雾干燥法喷雾干

48、燥法 投料比对包合的影响投料比对包合的影响 温度的影响温度的影响 溶液溶液pH的影响的影响 溶媒的影响溶媒的影响 时间的影响时间的影响一般认为，中药挥发油一般认为，中药挥发油 CD投料比例范围多投料比例范围多在在1 11 8（ml g）之间，且因包合的客）之间，且因包合的客分子药物的不同而异分子药物的不同而异 实验证明，制备实验证明，制备-CD包合物时，随投料比的包合物时，随投料比的增高，药物包合率逐渐增高，但增高，药物包合率逐渐增高，但CD过量时，过量时，制备成本也会增大，而形成不必要的浪费，大制备成本也会增大，而形成不必要的浪费，大多认为挥发性药物多认为挥发性药物 CD=1 6范围，包合效

49、果范围，包合效果比较理想比较理想 包合薄荷脑以油包合薄荷脑以油 CD=1 8包合效果最好包合效果最好包合藿香油以油包合藿香油以油 CD=1 4包合效果最好包合效果最好包合山苍子油以油包合山苍子油以油 CD=1 8时包合效果最佳时包合效果最佳包合满山红油以油包合满山红油以油 CD=1 6效果最佳效果最佳包合肉桂挥发油以油包合肉桂挥发油以油 -CD=1 8效果最佳效果最佳维生素维生素E与与CD1 2时，包合物收率最高时，包合物收率最高全反式维甲酸（全反式维甲酸（ATRA）与）与-CD的摩尔数之比的摩尔数之比为为1 1时效果最佳时效果最佳 CD在水中的溶解度随温度升高而增大，故在水中的溶解度随温度升

50、高而增大，故增增加包合温度可提高包合率加包合温度可提高包合率包合温度升高，可加快挥发油等药物的挥发速包合温度升高，可加快挥发油等药物的挥发速度和逸失程度。一般认为度和逸失程度。一般认为包合温度控制在包合温度控制在3070为宜为宜 缬草油、满山红油的缬草油、满山红油的-CD包合以室温最佳包合以室温最佳山苍子油的山苍子油的-CD包合温度以包合温度以35为最佳为最佳藿香油的藿香油的-CD包合温度以包合温度以80为最佳为最佳茶芎挥发油的茶芎挥发油的-CD包合温度为包合温度为55为最佳为最佳大蒜油的大蒜油的-CD包合温度以包合温度以20为最佳为最佳肉桂油的肉桂油的-CD包合温度以包合温度以40最佳最佳