精选抗肿瘤药-烷化剂资料课件.ppt

1、肿瘤细胞在外来和内在有害因素的长期作用下发生过度增殖而生成的新生物。良性肿瘤：包在荚膜内，增殖慢，不侵入周围组织，即不转移，对人体健康影响较小；恶性肿瘤：增殖迅速，能侵入周围组织，潜在的危险性大。我国肿瘤病的情况 中国卫生部的统计资料表明：中国每年新生肿中国卫生部的统计资料表明：中国每年新生肿瘤者总数约瘤者总数约212.7212.7万人左右，其中，每年有万人左右，其中，每年有106106万左右的恶性肿瘤新生患者；同时全国约有万左右的恶性肿瘤新生患者；同时全国约有268.5268.5左右的肿瘤现有患者，其中恶性肿瘤患者左右的肿瘤现有患者，其中恶性肿瘤患者约约148.5148.5万左右。万左右。据

2、统计，目前在各种癌症中死亡率最高的是肺据统计，目前在各种癌症中死亡率最高的是肺癌、肝癌胃癌占全部癌症患者死亡人数的癌、肝癌胃癌占全部癌症患者死亡人数的74.3%74.3%。常见的癌症有食管癌、结肠癌、白血病、乳腺常见的癌症有食管癌、结肠癌、白血病、乳腺癌、宫颈癌、卵巢癌、脑瘤、淋巴癌等。癌、宫颈癌、卵巢癌、脑瘤、淋巴癌等。恶性肿瘤恶性肿瘤 严重威胁人类健康的常见病和多发病严重威胁人类健康的常见病和多发病死亡率第二位死亡率第二位仅次于心脑血管疾病仅次于心脑血管疾病抗肿瘤药的应用始自四十年代氮芥用于治疗恶性淋巴瘤始自四十年代氮芥用于治疗恶性淋巴瘤现在化学治疗已经有很大进展现在化学治疗已经有很大进展

3、应用趋势：应用趋势：单一治疗单一治疗综合治疗综合治疗 单一药物单一药物联合用药联合用药 保守治疗保守治疗根治治疗根治治疗抗肿瘤药分类抗肿瘤药分类根据作用靶点根据作用靶点直接作用于直接作用于DNA DNA 生物烷化剂生物烷化剂、金属铂配合物、博来霉素、金属铂配合物、博来霉素类、类、DNADNA拓扑异构酶抑制剂拓扑异构酶抑制剂干扰干扰DNADNA合成的药物合成的药物 抗代谢药物抗代谢药物作用于有丝分裂过程，影响蛋白质的合成作用于有丝分裂过程，影响蛋白质的合成 某些天然活性成分某些天然活性成分肿瘤的治疗方法肿瘤的治疗方法癌症晚期不适合手术癌症晚期不适合手术手术手术放疗放疗药物药物对身体正常细胞的伤害

4、大对身体正常细胞的伤害大化学治疗为主化学治疗为主.抗代谢物抗代谢物2抗肿瘤药物有效成分抗肿瘤药物有效成分4烷化剂烷化剂3 1抗肿瘤抗生素抗肿瘤抗生素3 3抗肿瘤药物的分类抗肿瘤药物的分类抗肿瘤金属化合物抗肿瘤金属化合物3 5在体内能形成缺电子活泼中间体或其它具有在体内能形成缺电子活泼中间体或其它具有活泼的亲电性基团的化合物活泼的亲电性基团的化合物与生物大分子中含有丰富电子的基团（如与生物大分子中含有丰富电子的基团（如DNADNA、RNARNA或某些重要的酶类）或（如氨基、巯基、或某些重要的酶类）或（如氨基、巯基、羟基、羧基、磷酸基等）羟基、羧基、磷酸基等）发生共价结合，使其丧失活性。发生共价结

5、合，使其丧失活性。第一节第一节 生物烷化剂生物烷化剂烷化剂毒副反应烷化剂毒副反应 属于细胞毒类药物属于细胞毒类药物:对增生对增生较快的正常细胞，同样产生较快的正常细胞，同样产生抑制作用如骨髓细胞、肠上抑制作用如骨髓细胞、肠上皮细胞、毛发细胞和生殖细皮细胞、毛发细胞和生殖细胞胞 产生严重的副反应产生严重的副反应恶心恶心呕吐呕吐骨髓抑制骨髓抑制脱发等脱发等烷化剂种类烷化剂种类1.22.33.44.学学 习习 内内 容容一、一、氮芥类氮芥类1.1.脂肪氮芥脂肪氮芥-盐酸氮芥盐酸氮芥1.1 1.1 发现发现 芥子气芥子气 来源于芥子气来源于芥子气 第一次世界大战期间作为毒气第一次世界大战期间作为毒气烷

6、化剂毒剂烷化剂毒剂 发现芥子气对淋巴癌有治疗作用发现芥子气对淋巴癌有治疗作用 由于对人的毒性太大，不可能作为药用由于对人的毒性太大，不可能作为药用1.脂肪氮芥脂肪氮芥-盐酸氮芥盐酸氮芥载体部分：载体部分：R R可以为脂肪基、芳可以为脂肪基、芳香、氨基酸、杂香、氨基酸、杂环、甾体等环、甾体等影响药物的吸收、影响药物的吸收、分布等药代动力分布等药代动力学性质，提高选学性质，提高选择性、抗肿瘤活择性、抗肿瘤活性，影响毒性等。性，影响毒性等。v烷基化部分烷基化部分:抗肿瘤活性的功能基抗肿瘤活性的功能基根据载体结构的不同：根据载体结构的不同：分为分为脂肪氮芥、芳香氮芥、脂肪氮芥、芳香氮芥、氨基酸氮芥、杂

7、环氮芥、多肽氮芥氨基酸氮芥、杂环氮芥、多肽氮芥1.2 1.2 脂肪氮芥脂肪氮芥结构特点结构特点1.脂肪氮芥脂肪氮芥-盐酸氮芥盐酸氮芥1.3 1.3 脂肪氮芥作用机理脂肪氮芥作用机理慢慢快快快快慢慢1.脂肪氮芥脂肪氮芥-盐酸氮芥盐酸氮芥1.4 1.4 理化性质理化性质-稳定性稳定性1.脂肪氮芥脂肪氮芥-盐酸氮芥盐酸氮芥1.5 1.5 盐酸氮芥盐酸氮芥缺点缺点1.脂肪氮芥脂肪氮芥-盐酸氮芥盐酸氮芥2.2.氮芥结构改造氮芥结构改造2.脂肪氮芥脂肪氮芥-结构改造结构改造2.1 2.1 氮芥结构改造氮芥结构改造-1苯丁酸氮芥苯丁酸氮芥(瘤可宁瘤可宁)治疗慢性淋巴性白血病的治疗慢性淋巴性白血病的首选药物首

8、选药物 临床上用其钠盐，可口服，副作用较轻，耐受性较好临床上用其钠盐，可口服，副作用较轻，耐受性较好2.脂肪氮芥脂肪氮芥-结构改造结构改造2.12.1氮芥结构改造氮芥结构改造-2溶肉瘤素溶肉瘤素(美法仑美法仑)注射给药注射给药左旋大于右旋，外消旋体左旋大于右旋，外消旋体对卵巢癌、乳腺癌、淋巴对卵巢癌、乳腺癌、淋巴肉瘤等疗效较好。肉瘤等疗效较好。甲酰溶肉瘤素甲酰溶肉瘤素(氮甲氮甲)口服给药，口服给药，左旋大于右旋，外消旋体左旋大于右旋，外消旋体对精原细胞瘤有显著疗效，对精原细胞瘤有显著疗效，选择性高，毒性低。选择性高，毒性低。2.脂肪氮芥脂肪氮芥-结构改造结构改造2.1 2.1 氮芥结构改造氮芥

9、结构改造-32.脂肪氮芥脂肪氮芥-结构改造结构改造 2.2 2.2 芳香氮芥作用机理芳香氮芥作用机理2.脂肪氮芥脂肪氮芥-结构改造结构改造环磷酰胺环磷酰胺3.芳香氮芥芳香氮芥-环磷酰胺环磷酰胺3.3.芳香氮芥芳香氮芥-环磷酰胺环磷酰胺3.13.1 环磷酰胺结构特点环磷酰胺结构特点3.芳香氮芥芳香氮芥-环磷酰胺环磷酰胺3.23.2 环磷酰胺发现环磷酰胺发现3.芳香氮芥芳香氮芥-环磷酰胺环磷酰胺含一个结晶水白色结晶或结含一个结晶水白色结晶或结晶性粉末晶性粉末mp.48.5-52C失去结晶失去结晶 水液化水液化性质性质环磷酰胺的水溶液环磷酰胺的水溶液(2%)pH4.06.0时时,磷酰胺基不稳磷酰胺基

10、不稳定定,易分解易分解;加热更易分解。加热更易分解。含一个结晶水白色结晶或结含一个结晶水白色结晶或结晶性粉末晶性粉末mp.48.5-52C失去结晶失去结晶 水液化水液化性质性质环磷酰胺的水溶液环磷酰胺的水溶液(2%)pH4.06.0时时,磷酰胺基不稳磷酰胺基不稳定定,易分解易分解;加热更易分解。加热更易分解。3.芳香氮芥芳香氮芥-环磷酰胺环磷酰胺3.33.3 环磷酰胺性质环磷酰胺性质 环磷酰胺的注射剂为什么配成粉针剂且溶解环磷酰胺的注射剂为什么配成粉针剂且溶解后需立即使用？后需立即使用？案案例例分分析析分析：分析：环磷酰胺的水溶液不稳定，磷酰胺基易环磷酰胺的水溶液不稳定，磷酰胺基易水解，形成水

11、中不溶物而产生沉淀，加热更水解，形成水中不溶物而产生沉淀，加热更易分解，失去生物烷化作用，故需制成粉针易分解，失去生物烷化作用，故需制成粉针剂，临用前新鲜配制，溶解后短期内使用。剂，临用前新鲜配制，溶解后短期内使用。3.43.4 环磷酰胺的合成环磷酰胺的合成本品的无水物为油状物，在丙酮中和水反应生成本品的无水物为油状物，在丙酮中和水反应生成水合物而结晶析出水合物而结晶析出3.芳香氮芥芳香氮芥-环磷酰胺环磷酰胺3.53.5 代谢途径代谢途径3.芳香氮芥芳香氮芥-环磷酰胺环磷酰胺3.63.6 选择性选择性3.芳香氮芥芳香氮芥-环磷酰胺环磷酰胺用途：用途：抗瘤谱较广抗瘤谱较广用于恶性淋巴瘤，急性淋巴

12、细胞白血病，用于恶性淋巴瘤，急性淋巴细胞白血病，多发性骨髓瘤、肺癌、神经母细胞瘤等。多发性骨髓瘤、肺癌、神经母细胞瘤等。对乳腺癌、卵巢癌、鼻咽癌也有效。对乳腺癌、卵巢癌、鼻咽癌也有效。长期应用，男性可致睾丸萎缩及精子缺乏。长期应用，男性可致睾丸萎缩及精子缺乏。妇女可致闭经妇女可致闭经,卵巢纤维化或致畸胎。卵巢纤维化或致畸胎。膀胱毒性源于丙烯醛。膀胱毒性源于丙烯醛。3.73.7 用途及不良反应用途及不良反应3.芳香氮芥芳香氮芥-环磷酰胺环磷酰胺不良反应：不良反应：毒性较其他氮芥类药物小毒性较其他氮芥类药物小化学名：化学名：1，1，1-硫次膦基三氮丙啶硫次膦基三氮丙啶 二、乙撑亚胺类二、乙撑亚胺类

13、-塞替派塞替派鉴别反应鉴别反应v本品水溶液与硝酸共热后，本品水溶液与硝酸共热后，加入钼试剂产生黄色沉淀，放加入钼试剂产生黄色沉淀，放置后变绿色。置后变绿色。本品水溶液与硝酸及高锰酸本品水溶液与硝酸及高锰酸钾作用，再加入氯化钡试剂钾作用，再加入氯化钡试剂产生沉淀。产生沉淀。1.1.塞替派的性质塞替派的性质2.2.吸收与代谢吸收与代谢 在肝脏中被肝在肝脏中被肝P450酶系代谢生成替派，发挥作用。酶系代谢生成替派，发挥作用。该药对酸不稳定，遇酸亚乙基胺环易破裂，在胃肠道该药对酸不稳定，遇酸亚乙基胺环易破裂，在胃肠道吸收较差，不能口服，须通过静脉注射给药。吸收较差，不能口服，须通过静脉注射给药。NPN

14、ON替哌NPNSN噻替哌卵巢癌卵巢癌乳腺癌乳腺癌膀胱癌首选膀胱癌首选消化道癌消化道癌3.3.用途用途三、亚硝基脲类三、亚硝基脲类 卡莫司汀卡莫司汀 洛莫司汀洛莫司汀 司莫司汀司莫司汀 均具有均具有-氯乙基亚硝基脲氯乙基亚硝基脲结构，结构，具有广谱抗肿瘤活性。具有广谱抗肿瘤活性。-氯乙基具有较强的亲脂性，氯乙基具有较强的亲脂性，因此易通过血脑屏障，适用于因此易通过血脑屏障，适用于脑瘤、转移性脑瘤及其他中枢脑瘤、转移性脑瘤及其他中枢神经系统肿瘤的治疗。神经系统肿瘤的治疗。亚硝基脲类亚硝基脲类-卡莫司汀卡莫司汀化学名：化学名：1，3-双（双（-氯乙基）氯乙基）-1-亚硝基脲，亚硝基脲，又名：卡氯芥，

15、又名：卡氯芥，BCNU1.卡莫司汀结构特点卡莫司汀结构特点亚硝基脲类亚硝基脲类-氯乙基亚硝基脲氯乙基亚硝基脲2.2.卡莫司汀的性质卡莫司汀的性质在生理在生理pH环境下易发生分解环境下易发生分解2脲的结构，脲的结构，酸性和碱性溶液中相当不稳定，易发酸性和碱性溶液中相当不稳定，易发生分解，生分解，放出氮气和二氧化碳。放出氮气和二氧化碳。3 1 -生成亲核性试剂与使生成亲核性试剂与使DNA组分发生烷基化组分发生烷基化-达到治疗的作用达到治疗的作用3.3.亚硝基脲的作用机制亚硝基脲的作用机制 脑瘤脑瘤.转移性脑瘤转移性脑瘤其他中枢神经系统肿瘤其他中枢神经系统肿瘤恶性淋巴瘤恶性淋巴瘤.4.4.亚硝基脲的

16、用途亚硝基脲的用途5.5.同类药物同类药物 对肺癌及转移性对肺癌及转移性肿瘤疗效优于卡肿瘤疗效优于卡莫司汀莫司汀抗肿瘤疗效优于卡莫抗肿瘤疗效优于卡莫司汀，毒性低。司汀，毒性低。选择性提高，副选择性提高，副作用下降，对作用下降，对胰小岛细胞癌胰小岛细胞癌有独特疗效。有独特疗效。洛莫司汀洛莫司汀司莫司汀司莫司汀OOHOHNHOHOHNONO链佐星链佐星化学名：化学名：1，4-丁二醇二甲磺酸酯丁二醇二甲磺酸酯又称为马利兰又称为马利兰四、磺酸酯类四、磺酸酯类-白消安白消安1.结构特点结构特点非氮芥类的烷化剂非氮芥类的烷化剂4个次甲基的双甲磺酸酯个次甲基的双甲磺酸酯2.作用机制作用机制与氨基酸、蛋白质中

17、的与氨基酸、蛋白质中的-SH反应，从分子中去除反应，从分子中去除S原子原子2与与DNA分子中的鸟嘌呤核苷酸的分子中的鸟嘌呤核苷酸的N烷基化交联烷基化交联3 1v双功能烷化剂双功能烷化剂鉴别反应鉴别反应2水解性水解性1碱性条件下，水解生成丁二碱性条件下，水解生成丁二醇，再脱水生成具有乙醚样特醇，再脱水生成具有乙醚样特臭的四氢呋喃臭的四氢呋喃。3.白消安理化性质白消安理化性质CH2CH2OSO2CH3CH2CH2OSO2CH3NaOHCH2CH2OHCH2CH2OH+2 CH3SO2ONaH2OO-2水解液遇氯化钡试剂可产水解液遇氯化钡试剂可产生白色钡盐沉淀。生白色钡盐沉淀。用途：用途：不良反应：

18、不良反应：3.用途及不良反应用途及不良反应治疗慢性粒细胞白血病，其治疗效果优于放射治疗治疗慢性粒细胞白血病，其治疗效果优于放射治疗消化道反应及骨髓抑制消化道反应及骨髓抑制五、五、金属铂配合物金属铂配合物 一般是通常通过静脉注射给药，供药用的是含有甘露醇和一般是通常通过静脉注射给药，供药用的是含有甘露醇和氯化钠的冷冻干燥粉，注射时配成溶液，不会导致中毒。氯化钠的冷冻干燥粉，注射时配成溶液，不会导致中毒。治疗膀胱癌，前列腺癌，肺癌，头颈部癌，乳腺癌，恶性治疗膀胱癌，前列腺癌，肺癌，头颈部癌，乳腺癌，恶性淋巴癌和白血病等，治疗睾丸癌和卵巢癌的一线药物。淋巴癌和白血病等，治疗睾丸癌和卵巢癌的一线药物。

19、缺点：水溶性差，且仅能注射给药，缓解期短，有严重的缺点：水溶性差，且仅能注射给药，缓解期短，有严重的肾脏、胃肠道毒性、耳毒性及神经毒性，长期使用会产生肾脏、胃肠道毒性、耳毒性及神经毒性，长期使用会产生耐药性。耐药性。顺铂顺铂顺式顺式(Z)(Z)异构体有效，反式异构体无效。异构体有效，反式异构体无效。微溶于水，水溶液不稳定，逐渐水解和转化微溶于水，水溶液不稳定，逐渐水解和转化为反式异构体，水解生成的水合物进一步生为反式异构体，水解生成的水合物进一步生成有毒的低聚物。但在成有毒的低聚物。但在0.9%0.9%氯化钠液（生理氯化钠液（生理盐水）中，低聚物可迅速转化为顺铂。盐水）中，低聚物可迅速转化为顺

20、铂。作用机制：顺铂进入肿瘤细胞后，水解成水合物，可以顺铂进入肿瘤细胞后，水解成水合物，可以进一步去质子化生成羟基化的络合离子，进一步去质子化生成羟基化的络合离子，在体内与在体内与DNADNA的两个鸟嘌呤碱基络合成一的两个鸟嘌呤碱基络合成一个封闭的五元螯合环，扰乱个封闭的五元螯合环，扰乱DNADNA的正常双的正常双螺旋结构，使局部变性失活，丧失复制能螺旋结构，使局部变性失活，丧失复制能力。力。(反式铂配合物无此作用反式铂配合物无此作用)卡铂卡铂(碳铂碳铂)是是8080年代开发的第二代铂配合物。年代开发的第二代铂配合物。生化性质、抗肿瘤活性和抗瘤谱与顺铂类似。生化性质、抗肿瘤活性和抗瘤谱与顺铂类似

21、。肾脏毒性、消化道反应和耳毒性均较低。肾脏毒性、消化道反应和耳毒性均较低。仍需静脉注射给药。仍需静脉注射给药。奥沙利铂奥沙利铂 第三代新型铂类抗肿瘤药物。第三代新型铂类抗肿瘤药物。为草酸根为草酸根.(1R(1R，2R-2R-环己二胺环己二胺)合铂合铂(II)(II)。性质稳定，是。性质稳定，是第一个对结肠癌有效的铂类烷化剂，也是第一个第一个对结肠癌有效的铂类烷化剂，也是第一个上市的手性铂配合物。上市的手性铂配合物。对大肠癌、非小细胞肺癌，卵巢癌等多种癌株有效，对大肠癌、非小细胞肺癌，卵巢癌等多种癌株有效，包括对顺铂、卡铂耐药的癌株都有显著的抑制作包括对顺铂、卡铂耐药的癌株都有显著的抑制作用，是第一个上市的抗肿瘤手性铂类配合物，临用，是第一个上市的抗肿瘤手性铂类配合物，临床上用其床上用其R,RR,R构型。构型。