中枢性性早熟诊断与治疗共识课件.ppt
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1、中枢性性早熟诊断与治疗共识中枢性性早熟诊断与治疗共识 132 CPP的诊断CPP的治疗 概 述CONTENTS概 述01一、概述 中枢性性早熟(central precocious puberty,CPP)是 指 由 于 下 丘 脑-垂 体-性 腺 轴(hypothalamic-pituitary-gonadal axis,HPGA)功能提前启动而导致女孩 8 岁前,男孩 9 岁前出现内外生殖器官快速发育及第二性征呈现的一种常见儿科内分泌疾病。发病率约为 1/5 0001/10 000,女孩约为男孩的 510 倍 。其对机体的影响主要表现为:由于性发育过早,引起女孩早初潮;由于骨骼成熟较快,骨
2、龄超过实际年龄而骨骺提前愈合,影响患儿的终身高;由于第二性征过早发育及性成熟,可能带来相应的心理问题或社会行为异常。一、概述 目前国内外普遍应用促性腺激素释放激素类似物(gonadotropin-releasing hormone analogs,GnRHa)治疗 CPP。数十年来,世界范围内青春期发育开始的年龄有逐渐提前趋势,CPP 的诊断与治疗日益引起人们重视。CPP 的诊断02二、CPP的诊断(一)、临床诊断 根据患儿出现第二性征的时间、症状、体征及实验室检查,首先确定患儿是否为 CPP。性早熟按 HPGA 功能是否提前启动分为中枢性性早熟(GnRH 依赖性、真性、完全性性早熟)、外周性
3、性早熟(非 GnRH 依赖性、假性性早熟)和不完全性性早熟(部分性性早熟)。二、CPP的诊断 CPP 的诊断需符合以下标准:(1)第二性征提前出现:女孩 8 岁前,男孩 9 岁前出现第二性征发育。以女孩出现乳房结节,男孩睾丸容积增大为首发表现。(2)线性生长加速:年生长速率高于正常儿童。(3)骨龄超前:骨龄超过实际年龄 1 岁或 1岁以上。(4)性腺增大:盆腔 B 超显示女孩子宫、卵巢容积增大,且卵巢内可见多个直 径4 mm 的卵泡;男孩睾丸容积4 ml。(5)HPGA 功能启动,血清促性腺激素及性激素达青春期水平。二、CPP的诊断在临床诊断过程中还应注意以下问题:1 性早熟的年龄界定:性早熟
4、是指女孩在 8 岁前,男孩在 9 岁前出现第二性征发育。近年来世界各地的调查显示,乳腺发育的年龄呈现明显提前趋势,但初潮年龄仅略为提前,且具有种族和地域差异 。美国 Lawson Wilkins 儿科内分泌学会建议将性早熟的年龄界定为白种女孩7 岁,非裔女孩6 岁,但存在争议。性发育开始的时间与遗传、环境、肥胖等因素有关。因此,有学者提出性早熟的年龄界定应根据不同国家、不同种族的标准进行。目前国内外仍广泛沿用既往年龄标准。二、CPP的诊断2 性发育的顺序及进程:性发育是一个连续的过程,且具有一定规律。CPP 是由于 HPGA 功能提前启动所致,性发育的顺序与正常儿童基本一致。女孩青春期发育顺序
5、为:乳房发育,阴毛、外生殖器的改变,腋毛生长,月经来潮。男孩性发育则首先表现为睾丸容积增大(4 ml 时即标志青春期开始),继而阴茎增长增粗,阴毛、腋毛生长及声音低沉、胡须,出现遗精。性发育的速度存在明显个体差异。一般性发育过程可持续 34 年,女孩每个 Tanner 分期的进展历时约1 年。男孩Tanner 分期进展与女孩类似,但从睾丸开始增大至遗精历时比女孩稍长。二、CPP的诊断2 性发育的顺序及进程:在性早熟的诊断过程中,对于典型的界定年龄(女孩 8 岁,男孩 9 岁)前出现性发育征象的患儿较易诊断,但在重视性发育开始年龄的同时,还应考虑性发育的顺序及进程,性发育顺序或进程异常,可为性早
6、熟的不同表现。对进一步诊断和处理有重要提示意义。性发育顺序异常时需注意排除外周性性早熟、不完全性性早熟等。其中不完全性性早熟又称变异型青春期(pubertal variants),包括单纯性乳房早发育(premature thelarche)、肾上腺功能早现(premature adrenarche)、单纯性阴毛早现(premature pubarche)和单纯性早初潮(premature menarche)。二、CPP的诊断2 性发育的顺序及进程:性发育进程异常时,应警惕以下情况:(1)慢进展型性早熟:部分儿童在界定年龄前(78 岁)出现性发育征象,但性发育过程及骨龄进展缓慢,线性生长亦保持
7、在相应百分位数。(2)快进展型青春期:部分儿童虽然在界定年龄后才开始出现性发育,但性发育进程迅速,从一个发育分期进展到下一分期的时间较短(2.5 cm,提示青春期发育。二、CPP的诊断5 正确估评估 HPGA 功能是否启动:(1)黄体生成素(luteinising hormone,LH)基础水平 在 CPP 的诊断过程中,LH 较卵泡刺激素(follicle-stimulating hormone,FSH)更具有临床意义。但基础 LH 水平意义有限,因 LH 为脉冲式分泌;其水平受检测方法的影响而差异较大;缺乏相应的正常值资料;且约 50%左右 Tanner期的女孩 LH基础值可在青春期前的水
8、平。二、CPP的诊断5 正确估评估 HPGA 功能是否启动:(2)GnRH 激发试验:GnRH 激发试验是诊断CPP 的金标准,也是鉴别 CPP 和外周性性早熟的重要依据。但临床上由于各种因素影响,不能单纯依据 GnRH 激发试验结果进行诊断,在结果评估的过程中应注意以下问题:激发药物:激发试验应用的药物为 GnRH,所用剂量为 2.5 g/(kg次),最大剂量100 g。GnRHa的激发作用比天然GnRH强数十倍,峰值在 60120 min 出现,一般不推荐其在常规诊断中使用。如用 GnRHa 替代,则应有各实验室自己的药物剂量及试验数据。二、CPP的诊断5 正确估评估 HPGA 功能是否启
9、动:(2)GnRH 激发试验:检测方法:应用不同的方法检测时,诊断临界值不同。免疫荧光法(IFMA),LH 峰值 9.6 U/L(男孩)或6.9 U/L(女孩);免疫化学发光法(ICMA),LH 峰值5.0 U/L 均提示性腺轴启动。因此,不同的检测方法,不宜采用同一临界值进行结果评判。有条件的中心和实验室宜建立自己的诊断界值。正确评估 LH 峰值/FSH 峰值:LH 峰值/FSH 峰值0.6,考虑青春期启动,但应注意同时要满足 LH 峰值5.0 U/L。单纯以 LH 峰值/FSH 峰值0.6 作为诊断指标,易造成误诊。LH 峰值/FSH 峰值还有助于快进展型与非进展型CPP的鉴别(快进展型C
10、PP患儿的 LH 峰值/FSH 峰值比值较高)。二、CPP的诊断5 正确估评估 HPGA 功能是否启动:(2)GnRH 激发试验:在 GnRH激发试验中,FSH 的基础值和峰值对性早熟诊断无明显临床意义。另外,在判断结果时,尚需结合患儿性发育状态、性征进展情况、身高和骨龄的变化等进行综合分析。对于部分病程较短的患儿,在乳房开始发育的早期、未出现明显的生长加速、骨龄未出现明显超前时,GnRH 激发试验可为假阴性。对此类患儿应密切随访性征发育情况、生长速率、骨龄等,必要时应重复进行 GnRH 激发试验。二、CPP的诊断5 正确估评估 HPGA 功能是否启动:(3)性激素水平:性激素水平不宜作为 C
11、PP 的诊断指标。雌二醇的水平变异较大,低水平的雌二醇也不能排除CPP。但当雌二醇水平367pmol/L(100 pg/ml)时,应高度警惕卵巢囊肿或肿瘤。二、CPP的诊断(二)病因诊断 根据病因 CPP 又分为:特发性 CPP 和继发性CPP(继发于中枢神经系统异常、继发于外周性性早熟)(表 1)。临床诊断明确后,即应进行 CPP 的病因诊断,根据病情进行头颅 MRI 检查、肾上腺功能、甲状腺功能等检测,以了解是否中枢神经系统病变或其他疾病所致。二、CPP的诊断二、CPP的诊断1 头颅影像学检查排除神经系统异常:CPP 以女孩多见,其中 80%90%为特发性CPP。但 6 岁前出现性发育的
12、CPP 女孩中,中枢神经系统异常比例约为 20%,且年龄越小,影像学异常的可能性越大。男性性早熟虽然发病率相对较低,但 25%90%的患儿具有器质性原因,约2/3 的患儿有神经系统异常,50%左右的患儿存在中枢神经系统肿瘤。因此,对年龄小于 6 岁的 CPP女孩以及所有男性性早熟患儿均应常规行头颅MRI 检查。68 岁的 CPP 女孩是否均需行头颅 MRI 检查尚有争议,但对有神经系统表现或快速进展型的患儿则应行头颅 MRI 检查。二、CPP的诊断2 排除其他继发性疾病:在 CPP 的诊断过程中,还应注意明确性早熟是否继发于下列疾病。(1)先天性肾上腺皮质增生症 本病大多为 21 羟化酶缺乏,
13、是导致男孩外周性性早熟的最常见原因。表现为阴茎增大、增粗,阴囊色素沉着,睾丸容积不大或睾丸容积与阴茎发育水平不一致。早期身高增长加速,骨龄提前显著。血 17 羟孕酮、硫酸脱氢表雄酮、雄烯二酮、睾酮水平升高。长期未经诊断治疗者可转变为 CPP。二、CPP的诊断2 排除其他继发性疾病:(2)McCune-Albright综合征 又称多发性骨纤维发育不良,多见于女性,是由于 Gs 基因缺陷所致。本综合征以性早熟、皮肤咖啡斑、多发性骨纤维发育不良三联征为特点。多数患儿可仅表现有一种或两种体征,可伴有垂体、甲状腺和肾上腺等内分泌异常,还可出现卵巢单侧囊肿。但其性发育过程与 CPP 不同,常先有阴道出血发
14、生;乳头、乳晕着色深;血雌激素水平增高而促性腺激素水平低下;GnRH 激发试验呈外周性性早熟。随病程进展,部分可转化为 CPP。二、CPP的诊断2 排除其他继发性疾病:(3)家 族 性 男 性 限 性 性 早 熟(familial male-limited precocious puberty)本病是由于 LH受体激活突变所致,呈家族性。患儿 23 岁时出现睾丸增大,睾酮水平明显增高,骨龄明显增速,但 LH 对 GnRH 刺激无反应。随病程进展可转变为CPP。二、CPP的诊断2 排除其他继发性疾病:(4)原发性甲状腺功能减低症 本病继发 CPP可能和 HPGA 调节紊乱有关。甲低时,下丘脑分泌
15、 TRH 增加,由于分泌 TSH 的细胞与分泌泌乳素(PRL)、LH、FSH 的细胞具有同源性,TRH 不仅促进垂体分泌TSH增多,同时也促进PRL和 LH、FSH 分泌。也有学者认为 FSH 和 TSH 的糖蛋白受体结构相似,甲低时升高的 TSH 可产生类 FSH 样作用。患儿临床出现性早熟的表现,如女孩出现乳房增大、泌乳和阴道出血等,但不伴有线性生长加速及骨龄增长加快。严重而长期未经治疗者可转变为 CPP。二、CPP的诊断(三)鉴别诊断 CPP 应注意与外周性性早熟及不完全性性早熟相鉴别。女孩 CPP 特别应注意与单纯乳房早发育相鉴别。单纯乳房早发育为女孩不完全性性早熟,好发于 2 岁前的
16、女童。除乳房发育外,不伴有其他性发育的征象,无生长加速和骨骼发育提前,不伴有阴道出血。血清雌二醇和 FSH 基础值常轻度增高。一般认为乳房早发育是一种良性、自限性过程,但有约 15%左右的患儿会发展成 CPP。故对单纯乳房早发育的患儿应注意追踪检查,常规随访性激素水平、生长速率、骨龄进展等。CPP的治疗03三、CPP的治疗 (一)病因治疗 对继发性 CPP,应强调同时进行病因治疗。有中枢神经系统病变的 CPP 可考虑手术或放疗,如鞍区肿瘤特别是出现神经系统症状的肿瘤多需手术;但对非进行性损害的颅内肿瘤或先天异常,如下丘脑错构瘤或蛛网膜囊肿等,则宜谨慎处理。对继发于其他疾病的 CPP 应同时针对
17、原发病治疗。三、CPP的治疗 (二)GnRHa 治疗 特发性 CPP 的治疗目的是抑制性发育进程,延缓骨骼过快成熟和改善最终成人身高,避免心理行为问题。目前国内外普遍采用 GnRHa 治疗 CPP,并取得较好临床效果。1 治疗范围:CPP 的治疗首先应明确治疗范围,并非所有CPP 患儿均需要 GnRHa 治疗。三、CPP的治疗 GnRHa 治疗指征:(1)CPP(快进展型):性早熟患儿骨骼成熟和第二性征发育加速显著(超过线性生长加快程度);(2)预测成人身高受损者:预测成人身高3 百分位数或遗传靶身高,骨龄身高身高的 2 个标准差(2s);(3)快进展型青春期:在性早熟界定年龄后开始出现性发育
18、,但性发育进程及骨骼成熟迅速,可影响最终成人身高者;(4)出现与性早熟直接相关的心理行为问题。三、CPP的治疗 慢进展型性早熟以及骨龄虽然提前,但生长速率亦高于正常,预测成人身高无明显受损的 CPP患儿,则不需立即治疗,应定期复查身高和骨龄变化,随时评估治疗的必要性。在预期成年身高评估时应注意,目前国内外普遍采用 Bayley-Pinneau 法进行身高预测,但资料显示该方法可能高估了性早熟患儿的预测身高。三、CPP的治疗2 GnRHa 的药物种类:GnRHa是将天然GnRH分子中第6个氨基酸,即甘氨酸置换成 D-色氨酸、D-丝氨酸、D-组氨酸或 D-亮氨酸而成的长效合成激素。目前有曲普瑞、亮
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