低分子肝素的分类2021完整版课件.ppt

1、1低分子肝素的分类低分子肝素的分类2概念概念3肺栓塞（肺栓塞（PE）血栓血栓或其他性质栓子（气体或其他性质栓子（气体、羊水、脂肪等）顺血流堵、羊水、脂肪等）顺血流堵塞肺动脉塞肺动脉多数栓子来源于下肢深静脉多数栓子来源于下肢深静脉血栓（血栓（DVTDVT），），肺栓塞肺栓塞+DVT+DVT合合称静脉血栓栓塞症（称静脉血栓栓塞症（VTEVTE）4流行病学特点流行病学特点相对常见病相对常见病住院病人发生率住院病人发生率0.4%0.4%美国每年美国每年PEPE新发人数超过新发人数超过9090万万欧洲尸检资料肺动脉血栓栓塞的发生率占欧洲尸检资料肺动脉血栓栓塞的发生率占18.3%18.3%国内尸检资料表明

2、肺动脉栓塞占尸检总数国内尸检资料表明肺动脉栓塞占尸检总数4 411115诊断技术提高诊断技术提高患病绝对数量上升患病绝对数量上升 人口老龄化人口老龄化不良生活方式：吸烟、饮酒、饮食不合理、缺不良生活方式：吸烟、饮酒、饮食不合理、缺乏运动乏运动经济舱综合症经济舱综合症发病趋势发病趋势我国呈迅速增高趋势我国呈迅速增高趋势6Virchow理论理论Rudolph Virchow1858年提出VTE形成三联病理生理理论7VTEVTE的危险因素的危险因素原发性危险因素原发性危险因素凝血酶原基因突变凝血酶原基因突变抗凝血酶缺乏抗凝血酶缺乏蛋白蛋白C C、S S缺乏缺乏XIIXII因子缺乏因子缺乏血栓调节因子

3、异常血栓调节因子异常抗磷脂抗体综合征抗磷脂抗体综合征高同型半胱氨酸血症高同型半胱氨酸血症8VTEVTE的危险因素的危险因素强易患因素（强易患因素（OR10）骨折（髋部或腿）骨折（髋部或腿）髋或膝关节置换髋或膝关节置换 普外科大手术普外科大手术 大创伤大创伤 脊髓损伤脊髓损伤 弱易患因素（弱易患因素（OR2）卧床卧床3天天 久坐不动久坐不动（如长途车或空中旅行）（如长途车或空中旅行）年龄增长年龄增长 腹腔镜手术腹腔镜手术（如胆囊切除术）（如胆囊切除术）肥胖肥胖 怀孕怀孕/产前产前 静脉曲张静脉曲张 中等易患因素（中等易患因素（OR 29）膝关节镜手术膝关节镜手术 中心静脉置管中心静脉置管 化疗化

4、疗 慢性心衰或呼衰慢性心衰或呼衰 激素替代治疗激素替代治疗 恶性肿瘤恶性肿瘤 口服避孕药治疗口服避孕药治疗 中风发作中风发作 怀孕怀孕/产后产后 既往下肢静脉血栓既往下肢静脉血栓 继发性危险因素继发性危险因素9住院患者住院患者VTE的特点的特点是造成患者院内突发猝死的重要原因原发疾病的存在导致症状不典型治疗往往受其他疾病和因素的干扰早期识别、积极预防是诊治的关键所在1011VTE预防预防正确使用评分工具正确使用评分工具用于用于VTE预防的评分工具预防的评分工具Caprini评分表评分表外科（不含骨科）Padua评分表评分表内科综合评估患者VTE风险和出血风险无大出血高度风险患者无大出血高度风险

5、患者根据VTE风险制定预防策略1.Michael K.Gould,et al.Chest 2012;141;e227S-e277S.2.Susan R,et al.Chest 2012;141;e195S-e226S122012ACCP非骨科外科非骨科外科VTE预防指南预防指南Caprini评分：用于评估外科患者的评分：用于评估外科患者的VTE风险风险1.Michael K.Gould,et al.Chest 2012;141;e227S-e277S.VTE风险分度风险分度（适用于胃肠外科、泌尿外科、血管外科、乳腺外科和甲状腺外科）Caprini评分评分不采取预防措施不采取预防措施VTE发生率

6、发生率极低度危险00.5%低度危险121.5%中度危险343.0%高度危险56.0%132012ACCP非骨科外科非骨科外科VTE预防指南预防指南 外科患者的出血危险因素外科患者的出血危险因素1.Michael K.Gould,et al.Chest 2012;141;e227S-e277S.下表中的出血风险适用于：普外科、腹盆外科（包含胃肠手术、妇科手术、泌尿外科手术）、血管外普外科、腹盆外科（包含胃肠手术、妇科手术、泌尿外科手术）、血管外科；科；下表可以作为指南，辨识出高危出血患者或出血会带来严重后果的患者142012ACCP非骨科外科非骨科外科VTE预防指南预防指南 推荐的外科患者推荐的

7、外科患者VTE预防策略预防策略出血风险VTE风险分度2012 年ACCP指南推荐的预防策略无大出血高度风险极低危除了建议早期活动；不建议采用药物（1B）或机械预防措施（2C）低危推荐机械预防（IPC）优于不预防（2C）中危推荐使用LMWH、低剂量UFH（2B）、或使用IPC进行机械预防（2C）优于不预防高危推荐使用LMWH、低剂量UFH（1B）优于不预防建议在药物预防基础上同时使用弹力袜或IPC等机械预防措施高危合并腹部盆腔肿瘤推荐使用LMWH延长预防（4周）优于短期预防（1B）有大出血高度风险患者或出血会带来严重后果的患者中危推荐使用机械预防（优选IPC）优于不预防（2C）高危推荐使用机械预

8、防（优选IPC）优于不预防当患者无出血风险时，可以开始药物预防（2C）1.Michael K.Gould,et al.Chest 2012;141;e227S-e277S.152012ACCP骨科手术骨科手术VTE预防指南预防指南骨科大手术患者骨科大手术患者VTE预防策略预防策略骨科大手术类型骨科大手术类型推荐的预防措施推荐的预防措施合并高位出血风险人群合并高位出血风险人群全膝/全髋关节置换术低分子肝素、磺达肝癸钠、新型口服抗凝药、低剂量普通肝素、调节剂量VKA、阿司匹林或IPCD（间断充气加压装置）；或药物联合机械预防IPCD或不预防直至出血风险消除可加用药物预防髋骨骨折手术低分子肝素、磺达

9、肝癸钠、低剂量普通肝素、调节剂量VKA、阿司匹林或IPCD（间断充气加压装置）；或药物联合机械预防IPCD或不预防直至出血风险消除可加用药物预防*新型口服抗凝药目前既没有髋部骨折手术的适应症，也没有获得指南推荐 162012ACCP非外科非外科VTE预防指南预防指南 Padua评分：用于评估内科患者的评分：用于评估内科患者的VTE风险风险2.Susan R,et al.Chest 2012;141;e195S-e226SVTE风险分度风险分度Padua评分评分不采取预防措施不采取预防措施VTE发生率发生率低度危险4分0.3%高度危险4分11%172012ACCP非外科非外科VTE预防指南预防指

10、南 内科住院患者的出血风险评估内科住院患者的出血风险评估2.Susan R,et al.Chest 2012;141;e195S-e226S下表中出血风险分度适用于内科住院患者（不包含重症监护患者）如果如果患者具备多重出血危险因素或者具备任何一个如果如果患者具备多重出血危险因素或者具备任何一个OR3的危险因素，则被视为高危出血风险的危险因素，则被视为高危出血风险182012ACCP非外科非外科VTE预防指南预防指南 推荐的内科住院患者推荐的内科住院患者VTE预防策略预防策略2.Susan R,et al.Chest 2012;141;e195S-e226S*原文为：increased risk

11、 of thrombosis出血风险VTE风险分度2012 年ACCP指南推荐的预防策略无大出血高度风险低危不推荐使用机械及药物预防措施（1B）高危*推荐使用LMWH、低剂量UFH（bid或tid）或磺达肝癸钠（1B）对于出血或高出血风险患者高危*推荐使用IPC或弹力袜优于不预防（2C）当患者出血风险降低后，如果仍有高VTE风险，建议用药物预防替代机械预防（2B）19瑞金医院防治流程（草案）2021抗凝药物的分类抗凝药物的分类香豆素类：华法林香豆素类：华法林肝素类：普通肝素、低分子肝素肝素类：普通肝素、低分子肝素凝血凝血Xa因子直接抑制剂：磺达肝癸钠、利伐沙班因子直接抑制剂：磺达肝癸钠、利伐沙

12、班凝血凝血IIa因子直接抑制剂：水蛭素类（比伐卢定）、因子直接抑制剂：水蛭素类（比伐卢定）、阿加曲班、达比加群、希美拉加群和美拉加群阿加曲班、达比加群、希美拉加群和美拉加群22抗凝药物作用位点抗凝药物作用位点-Xa及及IIa因子发挥着重要的作用因子发挥着重要的作用VIIaVaXIaIXaXaIIaVIIIa激活激活激活激活激活Mackman N.NATURE.2008;451:914-918组织因子普通肝素普通肝素低分子肝素低分子肝素 水蛭素达比加群阿加曲班磺达肝癸利伐沙班纤维蛋白原纤维蛋白XIIa23抑制Xa还是抑制IIa?从药理学上考量24抗凝治疗抗凝治疗-普通肝素普通肝素起效快半衰期短抗

13、凝作用消失快，适用于高危出血患者不经肾脏代谢适用于严重肾功能不全患者(CrCl 30ml/min)孕妇肝素诱发血小板减少症（HIT）发生率相对高，在使用普通肝素的第35日必须复查血小板计数要通过APTT监测抗凝效果，维持于正常的维持于正常的1.5-2.5倍倍剂量：首先给予负荷剂量20005000IU或按80 IU/kg静脉注射，继之以18 IU/kg/h持续静脉滴注 25抗凝治疗抗凝治疗-普通肝素普通肝素aPTT时间时间剂量调整方法剂量调整方法 35 s(90 s(3 倍对照时间倍对照时间)停止注射停止注射1h接着减少注射速度接着减少注射速度 3 U/kg/h Arch Intern Med

14、1996;156:16451649.26抗凝治疗抗凝治疗-低分子量肝素低分子量肝素分子量 4000-5000 kDa根据体重给药，皮下注射，皮下注射，1 12 2次次/日日严重肾功能不全(CrCl 30ml/min)治疗剂量需减量使用预防剂量无需调整HIT和骨质疏松发生率较普通肝素低注意监测肝功能 27低分子肝素的分类低分子肝素的分类所有低分子肝素的总称化合物名称所有钙盐或钠盐的总称通用名商品名低分子肝素低分子肝素钠低分子肝素钙进口：法安明，克赛，希弗全国产：吉派林，海普宁，苏可诺进口：速碧林国产：立迈青，博璞青万脉舒28不同低分子肝素的差异点不同低分子肝素的差异点肝素的来源肝素的来源生产制造

15、过程生产制造过程平均分子量，分子量分布平均分子量，分子量分布分子链末端的结构分子链末端的结构抗抗Xa:IIa活性比值活性比值药代动力学，药效学特性药代动力学，药效学特性临床循证临床循证29抗凝治疗抗凝治疗-磺达肝癸钠磺达肝癸钠人工合成的肝素活性片段：戊多糖分子量：1728 kDa给药方法预防剂量 2.5 mg i.h.qd治疗剂量需根据体重调整 100kg 10mg qd30肝素、低分子量肝素与磺达肝葵钠比较肝素、低分子量肝素与磺达肝葵钠比较普通肝素普通肝素低分子量肝素低分子量肝素磺达肝癸钠磺达肝癸钠来源来源动物动物动物动物人工合成人工合成分子量分子量(道尔顿道尔顿)150004000-500

16、01728作用靶点作用靶点多靶点多靶点多靶点多靶点单靶点单靶点(Xa因子因子)给药方式给药方式静脉或皮下静脉或皮下皮下皮下皮下皮下HIT 反应反应常见常见少见少见无无半衰期半衰期静脉注射：静脉注射：1-1.5 h 4 h 17 h非出血不良反应非出血不良反应HIT骨质疏松骨质疏松HIT少见少见骨质疏松少见骨质疏松少见极个别极个别HIT报道报道无骨质疏松影响无骨质疏松影响肾功能不全肾功能不全抗凝效果监测方法抗凝效果监测方法aPTT抗抗Xa因子活性因子活性抗抗Xa因子活性因子活性中和抗凝作用方法中和抗凝作用方法鱼精蛋白鱼精蛋白鱼精蛋白鱼精蛋白重组重组VIIa因子因子31特异性、竞争性、直接Xa因子

17、抑制剂口服生物利用度高，不受饮食限制，起效迅速半衰期为7-11h不需要监测INR不会直接影响血小板聚集发生出血后使用重组因子VIIa,能部分逆转大剂量利伐沙班的抗凝作用Perzborn E et al.J Thromb Haemost 2005;3:514521Tinel H,et al.Blood 2006;108:Abstract 915抗凝治疗抗凝治疗-利伐沙班利伐沙班32抗凝治疗抗凝治疗-达比加群酯达比加群酯口服的直接凝血酶抑制剂口服吸收，起效迅速固定剂量，无需监测抗凝效果经肾脏代谢，半衰期12-17小时Baetz BE,et al.Pharmacotherapy 2008;28:13

18、54-73.33双香豆素类口服抗凝药，通过抑制依赖维生素K的凝血因子、的合成，从而发挥抗凝作用对已经合成的上述因子并无直接对抗作用，必须等待这些因子在体内相对耗竭后，才能发挥抗凝效应初始使用初始使用VKAs时，必需与时，必需与LMWH,UFH或磺达肝癸钠合或磺达肝癸钠合用，直到用，直到INR 2.0超过超过24h(Grade 1A)抗凝治疗抗凝治疗-华法林华法林Kearon et al.Chest 2008;133:454S-545S34口服抗凝药物比较口服抗凝药物比较药物药物WarfarinDabigatranRivaroxabanApixabanEdoxaban中文名中文名华法林华法林达比

19、加群酯达比加群酯立伐沙班立伐沙班阿哌沙班阿哌沙班依度沙班依度沙班生产厂家生产厂家-勃林格勃林格拜耳拜耳辉瑞辉瑞第一三共第一三共作用靶点作用靶点II,VII,IX,X凝血酶凝血酶XaXaXa前体药物前体药物否否是是否否否否否否生物利用度生物利用度 95%6.5%80%66%50%Tmax72-96 h1-2 h2.5-4 h3 h1-3 hHalf-life40 h9-13 h7-11 h8-15 h9-11 h凝血监测凝血监测是是否否否否否否否否清除清除无无80%肾脏肾脏67%肾脏肾脏33%粪便粪便25%肾脏肾脏75%粪便粪便35%肾脏肾脏65%粪便粪便35阿司匹林治疗阿司匹林治疗VTE的的“

20、新概念新概念”阿司匹林是否具有临床环境中预防阿司匹林是否具有临床环境中预防VTEVTE的价值呢？的价值呢？lWARFASA：阿司匹林可使VTE复发率下降42%；不增加出血风险。lASPIRE：阿司匹林未使VTE复发率下降，但显著降低了动脉血栓栓塞发生率。l综合：有效抗凝治疗结束后服用阿司匹林100 mg/dVTE复发、动脉性心血管事件风险降低1/3避免停用口服抗凝药物之后短期内的血栓复发高风险N Engl J Med 2012;366:1959-196736长期抗凝治疗策略长期抗凝治疗策略3738建立健全抗凝防栓治疗同意体系建立健全抗凝防栓治疗同意体系5.人生太短暂了，事情是这样的多，能不兼程

21、而进吗?11.虽然现实生活中，不是所有的梦想都能开花结果，也不是所有的人都能梦想成真。但每一个梦想都是绚烂多姿，每一个人都因追逐梦想而生活得更加精彩。4.真正的敏捷是一件很有价值的事。因为时间是衡量事业的标准，一如金钱是衡量货物的标准;所在在做事不敏捷的时候，那事业的代价一定是很高的。3.要知道，春天的道路依然充满泥泞!20.若能一切随他去，便是世间自在人。9.春暖花会开!如果你曾经历过冬天，那么你就会有春色!如果你有着信念，那么春天一定会遥远;如果你正在付出，那么总有一天你会拥有花开满圆。18.我的人生格言是：走别人的路，让别人无路可走。6.再长的路，一步步也能走完，再短的路，不迈开双脚也无

22、法到达。6.人的痛苦只能在生活和劳动中慢慢消磨掉，但朋友，没有什么灵丹妙药比得上劳动更能医治人的精神创伤。18.目标的坚定是性格中最必要的力量源泉之一，也是成功的利器之一。没有它，天才也会在矛盾无定的迷径中徒劳无功。6.只要路是对的，就不怕路远。真心的对别人产生点兴趣，是推销员最重要的品格。12.昨晚多几分钟的准备，今天少几小时的麻烦。5.失败是什么?没有什么，只是更走近成功一步;成功是什么?就是走过了所有通向失败的路，只剩下一条路，那就是成功的路。15.不要轻易用过去来衡量生活的幸与不幸!每个人的生命都是可以绽放美丽，只要你珍惜。19.网络事业创造了富裕，又延续了平等。11.你什么时候放下，什么时候就没有烦恼。22、真心的对别人产生点兴趣，是推销员最重要的品格。10.所有的错误都是在绝对正确的信念下铸就的。5.这或许是人的自然倾向，这样的话，结婚时为了年老后的保险。表面上是相爱，其实是衰老之后的一种保险。9.朋友就是即使把你看透了，还能继续喜欢你的人。26、只要路是对的，就不怕路远。