从抗凝机制的角度理解和选用抗凝药物-1课件.ppt

1、从抗凝机制的角度理解和从抗凝机制的角度理解和 选用抗凝药物选用抗凝药物L.CN.MKT.10.2017.4024Alban S.Current Pharmaceutical Design.2008;14:1152-1175内源性凝血途径内源性凝血途径 外源性凝血途径外源性凝血途径XIIaIXaIIaXaVaXIaVIIIaVIIa组织因子纤维蛋白原纤维蛋白天然抗凝物天然抗凝物抗凝血酶抗凝血酶天然抗凝物天然抗凝物蛋白蛋白C/蛋白蛋白S天然抗凝物天然抗凝物组织因子组织因子途径抑制物途径抑制物多靶点抗凝药多靶点抗凝药单靶点抗凝药单靶点抗凝药凝血因子直接抑制剂凝血因子直接抑制剂多靶点抗凝药多靶点抗凝药

2、香豆素类II、IX、X、VII抗凝药物的治疗靶点抗凝药物的趋势：单靶点，有效，简便，安全抗凝药物的趋势：单靶点，有效，简便，安全普通肝素VKA低分子肝素静脉间接Xa抑制剂口服IIa抑制剂口服Xa抑制剂1930s1940s1980s200220042008抗凝药物的发展历程：从多靶点向单靶点转化项目注射用抗凝药物口服抗凝药物代表药物低分子肝素磺达肝癸钠华法林钠达比加群依度沙班阿哌沙班利伐沙班作用靶点II、XXII、VII、IX、X、蛋白C、蛋白SIIXXX目前临床常用抗凝药物第一个新型口服抗凝药物上市距今已多年，为临床房颤患者卒中预防提供新选择NOAC适应症获批历程适应症获批历程20132012

3、2014201520112010 利伐沙班利伐沙班中国中国SPAF适应症适应症 达比加群酯达比加群酯阿哌沙班阿哌沙班中国中国房颤卒中预防房颤卒中预防适应症适应症中国中国髋膝关节置换髋膝关节置换术后术后VTE预防预防中国中国髋膝关节置换髋膝关节置换术后术后VTE预防预防2009NOAC：新型口服抗凝药：新型口服抗凝药中国中国DVTx适应症适应症20162017中国中国PE适应症适应症中国中国DVTx/PE适应症适应症药物吸收药物吸收代谢代谢/排泄排泄途径途径给药方式给药方式作用靶点作用靶点注意事项注意事项目录目录a因子抑制剂因子抑制剂和和IIa因子抑制剂因子抑制剂*药物类别药物类别代表药物代表药

4、物a因子抑制剂因子抑制剂利伐沙班利伐沙班/阿哌沙班阿哌沙班/依度沙班依度沙班IIa因子抑制剂因子抑制剂达比加群达比加群*：目前在中国上市的两类新型口服抗凝药物：目前在中国上市的两类新型口服抗凝药物NOAC的作用靶点不同a和a因子作用靶点不同a因子抑制剂因子抑制剂a因子抑制剂因子抑制剂强效、可逆性、直接凝血酶强效、可逆性、直接凝血酶抑制剂抑制剂通过特异性阻挡凝血酶活性通过特异性阻挡凝血酶活性发挥抗栓作用发挥抗栓作用抑制各种状态的抑制各种状态的Xa因子，减因子，减少凝血酶的生成少凝血酶的生成保留已形成的凝血酶，以维保留已形成的凝血酶，以维持正常的止血功能持正常的止血功能对凝血酶凝血以外的其他功对凝

5、血酶凝血以外的其他功能影响较小能影响较小抑制抑制Xa和和IIa有何不同？有何不同？干预Xa因子较干预IIa因子：更高效TFVIIaIXIXaXaXIIIIa起始起始放大放大Xa因子因子 门控因子门控因子纤维蛋白原纤维蛋白原纤维蛋白纤维蛋白凝血酶原凝血酶原 凝血酶凝血酶Xa是共同凝血途径的第一步，是共同凝血途径的第一步，是凝血瀑布中的关键因子是凝血瀑布中的关键因子扩增的主要位点扩增的主要位点抑制抑制1分子的分子的Xa因子相当于因子相当于抑制抑制1000分子的分子的IIa因子因子无活性因子活性因子转化催化摘自Spyropoulos 2007TFVIIaIXIXaXaXIIIIa起始起始放大放大Xa

6、因子因子 门控因子门控因子纤维蛋白原纤维蛋白原纤维蛋白纤维蛋白凝血酶原凝血酶原 凝血酶凝血酶无活性因子活性因子转化催化摘自Spyropoulos 2007干预Xa因子不影响生理性止血已经形成的凝已经形成的凝血酶可发挥正血酶可发挥正常的生理性止常的生理性止血的作用血的作用Xa因子抑制剂对凝血酶生成的抑制更规则因子抑制剂对凝血酶生成的抑制更规则不会造成撤药后凝血酶生成的反跳不会造成撤药后凝血酶生成的反跳IIa因子抑制剂Xa因子抑制剂Thromb Haemost.2011 Dec;106(6):1076-83a因子抑制剂同时干预PC系统的活化Thromb Haemost.2011 Dec;106(6

7、):1076-83PC：蛋白：蛋白CTM：血栓调节蛋白：血栓调节蛋白Xa因子抑制剂的功能具有特异性不会干预PC系统的内皮保护、抗炎、抗细胞凋亡等作用FIIa介导活化的APC具有多种保护作用Thromb Haemost 2014;111:625633内皮完整内皮完整内皮保护内皮保护FIIa介导的介导的PAR-1活活化，保持屏障的通透化，保持屏障的通透性性稳定内皮细胞骨架，稳定内皮细胞骨架，保持血管完整性保持血管完整性抗炎抗炎减少促炎细胞因子（减少促炎细胞因子（IL-6、IL-8、IL-1和和TNF-）表达）表达减少白细胞粘附和渗透减少白细胞粘附和渗透减少血管粘附分子表达减少血管粘附分子表达减少白

8、细胞组织因子表达减少白细胞组织因子表达上调抗炎性细胞因子上调抗炎性细胞因子IL-10抗细胞凋亡抗细胞凋亡下调促细胞凋亡基因下调促细胞凋亡基因表达表达上调抗细胞凋亡基因上调抗细胞凋亡基因表达表达PAR1裂解活化裂解活化PC被被FIIa-TM-EPCR复合物活化为复合物活化为APCAPC促使促使FVIIIa和和FVa失活失活EPCR：内皮细胞蛋白：内皮细胞蛋白C受体受体APC：活化蛋白：活化蛋白CPAR1：蛋白酶活化受体：蛋白酶活化受体1Xa因子抑制剂具有较宽的治疗窗020406080100120050100150200250凝血时间凝血时间(s)凝血酶Xa因子酶稀释度酶稀释度Esmon CT T

9、hromb Haemost 2008;(Suppl.):49-抑制抑制a因子比抑制因子比抑制IIa因子有更广泛的治疗窗，达到同样的抗凝效果，因子有更广泛的治疗窗，达到同样的抗凝效果，a因子具因子具有更宽的血药浓度范围有更宽的血药浓度范围药物吸收药物吸收代谢代谢/排泄排泄途径途径给药方式给药方式作用靶点作用靶点注意事项注意事项NOACs的药理学特性的药理学特性药物吸收药物吸收Lancet.2015 Mar 11.pii:S0140-6736(15)60243-4.中华心血管病杂志血栓循证工作组.中华心血管病杂志.2014;42(5):362-369.利伐沙班生物利用度高，高效抑制利伐沙班生物利用

10、度高，高效抑制Xa因子因子利伐沙班生物利用度高，利伐沙班生物利用度高，10mg口服后生物利用度口服后生物利用度100%，15mg/20mg生生物利用度物利用度66%（与食物同服可增加生物利用度，（与食物同服可增加生物利用度，100%）筛选200000种化合物，将5种主导化合物确定为改良的起点，通过对化学结构进行优化，发现一种对Xa因子高效抑制的化合物BAY 59-7939（利伐沙班），其对Xa因子具有高度选择性且吸收极佳Roehrig,et al.2005;Perzborn,et al.2011正己烷氨基甲酸酯正己烷氨基甲酸酯亲脂性亲脂性苯甲脒基苯甲脒基强碱性强碱性水溶性水溶性由于达比加群生物

11、利用度低由于达比加群生物利用度低一旦其吸收和排泄受到影响，对血浆浓度影响较大一旦其吸收和排泄受到影响，对血浆浓度影响较大达比加群为前体药物，生物利用度低达比加群的研发过程中的IIa因子抑制剂亲水性强，难以吸收，为了改善这一特性，用正己氨基甲酸酯基团置换了原来苯甲醚基团的H，从亲水性变成了亲脂性，增加了吸收，但仍生物利用度低Drug Metab Dispos.2008 Feb;36(2)_386-99.制剂差异导致胃肠道不良反应不同成分：甲磺酸达比加群酯制剂：胶囊（酒石酸颗粒酒石酸颗粒）酸性环境溶解吸收酒石酸颗粒在胃内崩解，瞬间释酒石酸颗粒在胃内崩解，瞬间释放大量酸性物质，刺激胃粘膜放大量酸性物

12、质，刺激胃粘膜无需考虑胃肠内的酸碱值，对胃肠道无需考虑胃肠内的酸碱值，对胃肠道的刺激少的刺激少成分：利伐沙班制剂：片剂不受不受H2受体拮抗剂受体拮抗剂和抗酸剂导致的胃和抗酸剂导致的胃内内pH变化的影响变化的影响BLOOD,2012,119(13):3016-3023.J Thromb Thrombolysis(2014)37:217233.Clin Pharmacokinet(2014)53:116.R110胃内pH值对NOAC的影响v当达比加群酯与泮托拉唑联合使用时，达比加群血药浓度时间曲线下面积出现大约30%的下降。v利伐沙班与奥美拉唑联用时，未观察到有临床意义的药代动力学或药效学相互作用

13、。1.Rivaroxaban SmPC;2.Dabigatran SmPC;药物吸收药物吸收给药方式给药方式作用靶点作用靶点注意事项注意事项代谢代谢/排泄排泄途径途径NOACs的药理学特性的药理学特性代谢及清除代谢及清除Lancet.2015 Mar 11.pii:S0140-6736(15)60243-4.中华心血管病杂志血栓循证工作组.中华心血管病杂志.2014;42(5):362-369.不同不同NOAC肾脏代谢比例不同肾脏代谢比例不同Heidbuchel H,et al.Europace.2013 May;15(5):625-51.达比加群酯达比加群酯利伐沙班利伐沙班阿哌沙班阿哌沙班艾

14、多沙班艾多沙班临床临床I期：肾功能损害对利伐沙班的期：肾功能损害对利伐沙班的PK/PD的影响的影响肾脏清除能力随肾损害程度的加重而肾脏清除能力随肾损害程度的加重而下降下降对对PD的影响反映了对的影响反映了对PK的影响的影响轻度、中度肾损害患者可参加临床轻度、中度肾损害患者可参加临床II 期和临床期和临床III 期试验期试验Data from Halabi A et al.Blood 2006;108(11):Abstract 913;Kubitza et al.Br J Clin Pharmacol.2010;70(5):703-712.04812162024050100150200250时间

15、时间(小时小时)利伐沙班血浆浓度利伐沙班血浆浓度(g/L)健康对照健康对照(CrCL 80 mL/min)轻度肾损害轻度肾损害(CrCL 5079 mL/min)中度肾损害中度肾损害(CrCL 3049 mL/min)严重肾损害严重肾损害(CrCL 50 ml/min)；95%置信区间置信区间15 mg OD 利伐沙班利伐沙班(CrCl 50 ml/min)；95%置信区间置信区间中度肾功能不全患者：选择利伐沙班中度肾功能不全患者：选择利伐沙班15mg OD血药浓度(g/L)中度肾功能不全中度肾功能不全AF患者患者(CrCl 3049 mL/min)15 mg OD和和20 mg OD(正常正

16、常或轻度肾功能不全或轻度肾功能不全AF患者患者)暴露量相似暴露量相似Mueck W et al.Clin Pharmacokinet.2011;50(10):675686.IIa因子抑制剂较因子抑制剂较Xa因子抑制剂因子抑制剂用于肾功能不全患者用于肾功能不全患者AUC的增加更明显的增加更明显备注：图表数据均基于各自SmPCs.非头对头比较.依度沙班数据目前不可用.Stangier J et al.Clin Pharmacokinet.2010;49(4):259268;1.Rivaroxaban SmPC;2.Apixaban SmPC;3.Dabigatran SmPC轻度 中度 重度轻度

17、中度 重度轻度 中度 重度NOAC在肾功能不全时半衰期的变化不同在肾功能不全时半衰期的变化不同EHRA 2015 update达比加群达比加群阿哌沙班阿哌沙班艾多沙班艾多沙班利伐沙班利伐沙班CrCl80mL/min1217h12h1014h59h(青少年)1113h(老人)CrCl：5080 mL/minCKD I期和II期17h(+50%)14.6h(+16%)8.6h(+32%)SmPC8.7h(+44%)CrCl：3050 mL/minCKD III期19h(+320%)17.6h(+29%)9.4h(+74%)SmPC9.0h(+52%)CrCl：530 mL/minCKD IV期28

18、h(+530%)17.3h(+44%)16.9h(72%)SmPC9.5h(+64%)CrCl 15 mL/minCKD V期且未透析NA(+36%)(+93%)SmPC(+70%)肾功能损害患者利伐沙班用药指导肾功能损害患者利伐沙班用药指导肾功能损害程度肾功能损害程度VTExSPAFVTEp轻度肾功能损害轻度肾功能损害(肌酐清除肌酐清除50-80ml/min)前三周前三周15mg，每日，每日2次次20mg，每日，每日1次次10mg，每日，每日1次次三周后三周后20mg，每日，每日1次次中度肾功能损害中度肾功能损害(肌酐清除率肌酐清除率30-49ml/min)前三周前三周15mg，每日，每日2

19、次次15mg，每日，每日1次次10mg，每日，每日1次次三周后三周后20mg，每日，每日1次次若出血风险超过若出血风险超过DVT及及PE复发风复发风险，降为险，降为15mg，每日，每日1次次重度肾功能损害重度肾功能损害(肌酐清除率肌酐清除率15-29ml/min)避免使用避免使用15mg，每日，每日1次次避免使用避免使用肾衰竭肾衰竭(肌酐清除率肌酐清除率15ml/min)避免应用避免应用不推荐使用不推荐使用避免使用避免使用轻度肾功能损害患者服用利伐沙班无需剂量调整轻度肾功能损害患者服用利伐沙班无需剂量调整利伐沙班说明书(VTEx：VTE治疗；SPAF：房颤卒中预防；VTEp：VTE预防）NOA

20、C在合并CKD患者的使用 监测：长期服用NOAC，严密监测肾功能，至少一年一次；CKDIII期（30-60ml/min）每6个月一次，如遇到可能影响肾功能的急性疾病，如感染、心衰等需随时监测此外，老年和服用达比加群的患者需重点关注CKD IV期（120 kg (n=12)08010014018002468 10 12 14 16 18 20 22 24利伐沙班血浆浓度利伐沙班血浆浓度(g/l)血浆浓度血浆浓度(g/l)(几何平均值几何平均值)基线后的时间(小时)0510152025050100150200250300年轻女性 n=6老年女性n=6年轻男性n=6老年男性n=6Cmax 在体重在体

21、重 50 kg的个体中的个体中的变化无临床相关性的变化无临床相关性年龄和性别对血药浓度的影响年龄和性别对血药浓度的影响无临床相关性，对无临床相关性，对PD的影响无的影响无临床相关性临床相关性1.2年龄、性别、体重对年龄、性别、体重对PK/PD无显著影响无显著影响1601206040高龄高龄儿童儿童低体重低体重性别性别老年人的剂量需要依据出血风老年人的剂量需要依据出血风险、肾功能及全身状态决定，险、肾功能及全身状态决定，多数情况下无需调整剂量多数情况下无需调整剂量；对；对于房颤卒中预防的高龄于房颤卒中预防的高龄(75岁岁)的患者，医师可根据患者的情的患者，医师可根据患者的情况，酌情使用况，酌情使

22、用15mg每日一次每日一次尚无任何证据明确利伐沙班尚无任何证据明确利伐沙班用于用于0-18岁儿童的安全性和岁儿童的安全性和有效性。因此，不推荐将利有效性。因此，不推荐将利伐沙班用于伐沙班用于18岁以下的儿童岁以下的儿童无需调整剂量无需调整剂量极端体重极端体重(120kg)对利伐沙班的血浆浓度有轻对利伐沙班的血浆浓度有轻微影响微影响(小于小于25)；对于房；对于房颤卒中预防的低体重患者，颤卒中预防的低体重患者，医师可根据患者的情况，酌医师可根据患者的情况，酌情使用情使用15mg每日一次每日一次利伐沙班说明书高龄高龄/儿童儿童/低体重低体重/不同性别患者不同性别患者利伐沙班的用药指导利伐沙班的用药

23、指导仅供内部培训使用仅供内部培训使用用于非瓣膜房颤卒中预防的成年患者，对低体重和高龄（用于非瓣膜房颤卒中预防的成年患者，对低体重和高龄（75岁）患者，医生可根据患者岁）患者，医生可根据患者情况，酌情使用情况，酌情使用15mg每日一次每日一次孕育及哺乳期妇女孕育及哺乳期妇女推荐推荐育龄妇女育龄妇女需要抗凝治疗的育龄妇女必须咨询医师需要抗凝治疗的育龄妇女必须咨询医师在接受利伐沙班治疗期间应避孕在接受利伐沙班治疗期间应避孕妊娠期妇女妊娠期妇女利伐沙班禁用于妊娠期妇女利伐沙班禁用于妊娠期妇女分娩分娩尚未在临床试验中研究利伐沙班在分娩期间的安尚未在临床试验中研究利伐沙班在分娩期间的安全性及有效性全性及有

24、效性哺乳期妇女哺乳期妇女利伐沙班禁用于哺乳期妇女利伐沙班禁用于哺乳期妇女必须决定究竟是停止哺乳还是停止利伐沙班治疗必须决定究竟是停止哺乳还是停止利伐沙班治疗孕妇及哺乳期妇女利伐沙班用药指导孕妇及哺乳期妇女利伐沙班用药指导利伐沙班说明书尚未在人体中进行过评价利伐沙班对生育力产生影响的专门研究仅供内部培训使用仅供内部培训使用药物吸收药物吸收给药方式给药方式作用靶点作用靶点注意事项注意事项代谢代谢/排泄排泄途径途径药代动力学药代动力学药效学药效学安全性安全性依从性依从性NOACs给药方式给药方式不同的原因是基于不同的原因是基于II期临床研究结果，期临床研究结果，并综合考虑以上五并综合考虑以上五方面因

25、素：方面因素：新型口服抗凝药物给药方式的选择新型口服抗凝药物给药方式的选择有效性有效性利伐沙班利伐沙班一日一次一日一次依度沙班依度沙班一日一次一日一次阿哌沙班阿哌沙班一日两次一日两次达比加群达比加群一日两次一日两次NOAC 长期抗凝治疗给药频率的选择长期抗凝治疗给药频率的选择利伐沙班利伐沙班一日一次给药一日一次给药剂量依赖性抑制凝血酶生成可达到剂量依赖性抑制凝血酶生成可达到2424小时小时ETP,内源性凝血酶能力内源性凝血酶能力.Adapted from Harder S et al.Blood 2003;102:A3003.健康志愿者健康志愿者0246810 12 14 16 18 20ET

26、P-峰值峰值(胶原胶原)020406080100时间时间(小时小时)0246810 12 14 16 18 20 22 24ETP-峰值峰值(组织因子组织因子)020406080100时间时间(小时小时)30 mg 利伐沙班利伐沙班(n=8)5 mg 利伐沙班利伐沙班(n=8)安慰剂安慰剂 (n=8)内源性凝血途径内源性凝血途径外源性凝血途径外源性凝血途径22 2481%房颤患者倾向于一天一次使用抗凝药物房颤患者倾向于一天一次使用抗凝药物欧洲调研欧洲调研:1507名有房颤的患者名有房颤的患者Zamorano JL,et al.presented at ESC 2012;Bakhai A,et

27、al.BMC Cardiovasc Disord.2013;13:1081177.6%80.7%11.7%10.8%80.5%8.7%11.9%74.3%13.8%7%85.7%7.4%80.4%15.9%3.7%82%12.6%5.4%231210245230222患者优先选择的抗凝剂量方案患者优先选择的抗凝剂量方案(%)odbid不确定不确定/拒绝回答拒绝回答TOTAL 持续治疗的患者比例持续治疗的患者比例(%)3个月1年6个月2年N=32634Vs 达比加群达比加群(HR 0.64,95%CI 0.620.67)Vs 华法林华法林(HR 0.62,95%CI 0.590.64)持续治疗：

28、相邻两次的药物处方时间间隔未60天 患者接受利伐沙班、达比加群和华法林治疗随访平均时间分别为329、482和454天口服抗凝药持续治疗情况口服抗凝药持续治疗情况PLoS One.2016 Jun 21;11(6):e0157769.利伐沙班持续治疗率显著高于达比加群和华法林利伐沙班持续治疗率显著高于达比加群和华法林药物吸收药物吸收给药方式给药方式作用靶点作用靶点注意事项注意事项代谢代谢/排泄排泄途径途径H.Heidbuchel,et al.Europace 2015 禁止与禁止与NOACs联合使用的药物联合使用的药物禁止合用可维持原剂量，但若有2种以上黄色合用需专家评价 需调整剂量影响机制达比

29、加群酯阿哌沙班艾多沙班利伐沙班利伐沙班伊曲康唑；伊曲康唑；IL酮康酮康唑。泊沙康唑；唑。泊沙康唑；伏立康唑伏立康唑强效P糖蛋白竞争CYP3A4抑制+140-150%100%+87-95%最多最多+160%艾滋病毒蛋白酶艾滋病毒蛋白酶抑制剂抑制剂(如利托那如利托那韦韦)P糖蛋白/BCRP竞争或诱导剂；CYP3A4抑制NA大幅度增长NA最多增加最多增加153%H.Heidbuchel,et al.Europace 2015 NOACs与常见药物的联合使用与常见药物的联合使用禁止合用可维持原剂量，但若有2种以上黄色合用需专家评价 需调整剂量影响机制达比加群酯阿哌沙班艾多沙班利伐沙班利伐沙班他汀类他汀

30、类阿托伐他汀阿托伐他汀P糖蛋白竞争和CYP3A4抑制18%NA无影响无影响抗酸剂抗酸剂H2B；质子泵抑；质子泵抑制剂；铝镁氢氧制剂；铝镁氢氧化物化物胃肠吸收减12-30%无影响无影响无影响抗生素抗生素克拉霉素克拉霉素红霉素红霉素中度P糖蛋白竞争和CYP3A4抑制+15-20%NA+90%30-54%利伐沙班与维生素利伐沙班与维生素K拮抗剂拮抗剂(VKA)的转换的转换转换 DVT SPAFVKA换利伐沙班换利伐沙班停用停用VKA，INR2.5时，开时，开始利伐沙班治疗始利伐沙班治疗停用停用VKA，INR3.0时时*，开始利伐沙，开始利伐沙班治疗班治疗出血风险高的患者，建议当出血风险高的患者，建议

31、当INR 2.0-2.5时开始利伐沙班治疗时开始利伐沙班治疗利伐沙班换利伐沙班换VKA联用联用 VKA 和利伐沙班，直至和利伐沙班，直至 INR 2.0可停用利伐沙班可停用利伐沙班VKA从标准剂量起始，随后根据从标准剂量起始，随后根据 INR 检查结果调整检查结果调整 VKA 给药剂量给药剂量 患者联用利伐沙班与患者联用利伐沙班与 VKA 时，检测时，检测 INR应在利伐沙班给药应在利伐沙班给药24 小时后，小时后，即下一次利伐沙班给药之前进行即下一次利伐沙班给药之前进行http:/www.X AG et al.Thromb Haemost，2012，108(5)：876-86*：2013 E

32、HRA（欧洲心律协会）临床实践指南推荐：INR2.0时，开始利伐沙班治疗说明书及专家共识对利伐沙班与说明书及专家共识对利伐沙班与VKA相互转换的推荐相互转换的推荐利伐沙班与非口服抗凝药的转换利伐沙班与非口服抗凝药的转换转换DVT+SPAF非口服抗凝药（肝素非口服抗凝药（肝素/低分子低分子肝素）换利伐沙班肝素）换利伐沙班低分子肝素和磺达肝癸钠：下次注射抗凝药物时开始利伐沙低分子肝素和磺达肝癸钠：下次注射抗凝药物时开始利伐沙班治疗班治疗静脉普通肝素：停药后即可给予利伐沙班静脉普通肝素：停药后即可给予利伐沙班利伐沙班换非口服抗凝药利伐沙班换非口服抗凝药首剂注射抗凝药物应于下次利伐沙班给药时首剂注射抗

33、凝药物应于下次利伐沙班给药时http:/www.X AG et al.Thromb Haemost，2012，108(5)：876-86说明书及专家共识对利伐沙班与非口服抗凝药物相互转换的推荐说明书及专家共识对利伐沙班与非口服抗凝药物相互转换的推荐利伐沙班使用禁忌利伐沙班使用禁忌对利伐沙班或片剂中任何辅料过敏的患者对利伐沙班或片剂中任何辅料过敏的患者有临床明显活动性出血的患者有临床明显活动性出血的患者具有大出血显著风险的病灶或病情，例如目前或近期患有胃肠道溃疡，存在出血具有大出血显著风险的病灶或病情，例如目前或近期患有胃肠道溃疡，存在出血风险较高的恶性肿瘤等风险较高的恶性肿瘤等除从其他治疗转换

34、为利伐沙班或从利伐沙班转换为其他治疗的情况，或给予维持除从其他治疗转换为利伐沙班或从利伐沙班转换为其他治疗的情况，或给予维持中心静脉或动脉导管所需的普通肝素（中心静脉或动脉导管所需的普通肝素（UFH）剂量之外，禁用任何其他抗凝剂的）剂量之外，禁用任何其他抗凝剂的伴随治疗，例如伴随治疗，例如UFH、低分子肝素、肝素衍生物、口服抗凝剂等、低分子肝素、肝素衍生物、口服抗凝剂等伴有凝血异常和临床相关出血风险的肝病患者，包括达到伴有凝血异常和临床相关出血风险的肝病患者，包括达到Child Pugh B 和和 C 级的级的肝硬化患者肝硬化患者孕妇及哺乳期妇女孕妇及哺乳期妇女利伐沙班说明书谢谢 谢！谢！L.CN.MA.03.2018.546847