黛力新卫星会final课件2.pptx
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1、黛力新在临床各科室的黛力新在临床各科室的应用123抑郁焦虑的神经生化研究黛力新药理作用临床研究数据解读4小结5-HT投射调控抑郁,焦虑的主要脑区前额叶皮质前额叶皮质杏仁核杏仁核抑郁主抑郁主要脑区要脑区焦虑主焦虑主要脑区要脑区伏隔核伏隔核5-HT上上行通道行通道焦虑抑郁的发病模型:5-HT系统调节失衡导致发病Int.J.Mol.Sci.2015;16:18474-506.5-HT焦虑发生率抑郁发生率缺乏低高低水平高高正常低低高高低中缝核前额皮层(PFC)该模型展示了5-HT神经元投射至前额皮质GABA能中间神经元和谷氨酸能锥体神经元,并调节相应神经递质的释放。5-HT1A异身受体和GABAA受体
2、抑制锥体神经元活性,5-HT2A受体激动该神经元成人抑郁焦虑模型5-HT中缝核-PFC环路在血清素环路模型中,抑郁和焦虑的发病机制并不完全一致。该模型预测焦虑在过低和过高血清素水平时出现,而抑郁出现于血清素低水平和缺乏状态时。5-HT水平与抑郁焦虑发作的关系焦虑障碍症状与NE 系统异常相关NE能神经纤维不仅投射到杏仁核,还投射到许多杏仁核的投射区域,因此在焦虑障碍的发病中起了重要作用。Stephen M.Stahl Stahls Essential Psychopharmacology Neuroscientific Basis and Practical Applications Forth
3、 edition.Edition 2013电压门控离子通道电压门控离子通道CRF/HPADA5HT5HTGABAGABA谷氨酸谷氨酸NENE焦虑障碍核心症状5-HT和NE在焦虑障碍发病中起重要作用Stephen M.Stahl Stahls Essential Psychopharmacology Neuroscientific Basis and Practical Applications Forth edition.Edition 2013恐惧忧虑强迫以杏仁核为中心的神经环路CSTC环路皮质下丘脑外侧丘脑杏仁核髓质 上行痛觉通路 下行调节通路 -5-HT+/-NE-Ad,cAb痛觉感受器
4、GABA 中间神经元 疼痛感知符号 +=促进 -=抑制5-HT和NE在痛性躯体不适处理中起到重要作用1.Iyengar S,et al.J Pharmacol Exp Ther 2004;311(2):576-84.2.Woolf CJ,et al.Ann Intern Med 2004;140(6):441-51.3.DeSantana JM,et al.Curr Pain Headache Rep 2008;12(5):338-43.4.Staud R.Curr Rheumatol Rep 2011;13(6):513-20.5.Richardson BP.Ann N Y Acad Sci
5、 1990;600:511-19.6.Stephen M.Stahl Stahls Essential Psychopharmacology Neuroscientific Basis and Practical Applications Third Edition 2008.P789-94n大脑感知疼痛1,2上行痛觉通路下行调节通路n慢性疼痛与痛觉通路的激活增加和抑制降低有关3,4n5-HT和NE是下行抑制通路的关键调节神经递质2,5,6n5-HT和NE在中枢神经系统的活动增强可以抑制疼痛2,5,6长期压力导致抑郁的神经机制与多巴胺异常有关法国国家科学研究中心的研究者发现:对于已表现出抑郁症
6、状的小鼠,如果直接干扰多巴胺神经元,可以缓解它们的社交回 避现象。DA神经元的失活和激活与不同类型的抑郁症有关,中脑DA神经元激活与社交回避类型 抑郁有关,而其它部分的DA神经元失活与抑郁形成相关。Barik J,et al.Chronic stress triggers social aversion via glucocorticoid receptor in dopaminoceptive neurons.Science.2013 Jan 18;339(6117):332-5.PET研究显示:社交焦虑患者眶额与右侧前额叶背外侧皮层多巴胺D2受体利用率明显增加。P.Plavn-Sigray
7、 et al.European Neuropsychopharmacology.2017多巴胺系统异常参与焦虑K.Pytka et al./Pharmacological Reports 68(2016)263274 目前发现的与抗抑郁疗效相关的5-HT、NE、DA受体抗抑郁治疗药物单胺氧化酶抑制剂(MAOI)三环类抗抑郁药(TCA)选择性5-HT再摄取抑制剂(SSRIs)5-HT与NE再摄取抑制剂(SNRIs)5-HT2A受体拮抗剂及5-HT再摄取抑制剂(SARIs)NE与DA再摄取抑制剂(NDRIs)NE能和特异性5-HT能抗抑郁药(NaSSA)选择性NE再摄取抑制剂(NRI)褪黑素能抗抑
8、郁药植物药抗焦虑治疗药物中国焦虑障碍防治指南.苯二氮类药物 5-HT1A受体部分激动剂 抗焦虑药物 选择性5-HT再摄取抑制剂(SSRIs)5-HT和去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRIs)去甲肾上腺素及特异性5HT能抗抑郁药(NaSSAs)三环类和杂环类药(TCAs)单胺氧化酶抑制剂(MAOIs)可逆性单胺氧化酶A抑制剂(RIMAs)有抗焦虑作用的抗抑郁药物目前已经有专利研究表明:通过与一种五羟色胺受体拮抗剂联合给药可以加强氟苯氧丙胺、芬拉可新、米那西兰和度洛可赛停在增加五羟色胺、去甲肾上腺素和多巴胺,特别是五羟色胺有效性方面的作用美国礼来公司的经典抗抑郁药百忧解与其公司抗精神分裂药奥氮平联用
9、发现,能够同时提高突触间隙多种神经递质的含量,因而,不仅能够提高治疗抑郁的有效率且能够提高治疗抑郁的起效时间奥氟合剂:药物的联合作用当换药治疗无效时,可考虑2种作用机制不同的抗抑郁剂联合使用以增加疗效,也可考虑其他治疗方式,附加锂盐(1/A)、非典型抗精神病药(患者可以不伴有精神病性症状)(1/A)或三碘甲状腺原氨酸(T3)(2/B)中国抑郁障碍防治指南(2015)1抗抑郁药物可与其他非抗抑郁药物联合使用实现增效治疗。首先,可与作用机制不同的非单胺氧化酶抑制剂联合使用,其次,可辅助增加非抗抑郁药物,如锂盐、甲状腺激素、抗惊厥的药物、兴奋剂、二代抗精神病药物等美国APA指南(2010)21.李凌
10、江,马辛主编.中国抑郁障碍防治指南(第二版).2015 2.Gelenberg AJ et al.PRACTICE GUIDELINE FOR THE Treatment of Patients With Major Depressive Disorder.Third Edition.p43抗抑郁治疗策略之一:联合治疗CANMAT:抗抑郁药物治疗无效或疗效不佳时的联合用药推荐:抗抑郁药物治疗无效或疗效不佳时的联合用药推荐推荐联用药物证据级别剂量一线阿立哌唑2-15 mg喹硫平150-300 mg利培酮1-3 mg二线依匹唑哌1-3 mg安非他酮150-300 mg锂盐600-1200 mg(血
11、清水平)米氮平30-60 mg莫达非尼100-400 mg奥氮平2.5-10 mg三碘甲状腺氨酸25-50 mcg三线其他抗抑郁药物其他兴奋剂(哌醋甲酯、二甲磺酸赖右苯丙胺等)TCAs(如地昔帕明)齐拉西酮20-80 mg bid实验阶段氯胺酮0.5 mg/kg,单次静脉注射 不推荐吲哚洛尔(疗效不佳)1.Lam RW.et al.Can J Psychiatry.2016 Sep;61(9):506-9 2014年加拿大临床实践指南(二):广泛性焦虑障碍年加拿大临床实践指南(二):广泛性焦虑障碍 黛力新在临床各科室的应用123黛力新药理作用临床研究数据解读4小结抑郁焦虑的神经生化研究美利曲辛
12、(Melitracen)氟哌噻吨(Flupentixol)0.5mg 10mg 黛力新的成分与结构黛力新同时提高突触间隙DA、NE及5-HT的含量,抗焦虑抑郁氟哌噻吨和美利曲辛的合剂比各自单用时有更强的NE再摄取抑制作用治疗作用相互协同氟哌噻吨可削弱美利曲辛的抗胆碱能副作用美利曲辛则可以对抗大剂量时氟哌噻吨可能产生锥体外系症状的副作用副作用相互拮抗突触后膜D1受体氟哌噻吨大剂量小剂量突触前膜D2受体(自身调节受体)降低DA能活性促进DA的合成和释放,增加突触间隙DA含量美利曲辛抑制突触前膜对NE和5-HT的再摄取作用增加突触间隙中的单胺类递质含量抗焦虑抑郁黛力新的药理作用作用部位作用部位作用结
13、果作用结果作用部位作用结果不同剂量的氟哌噻吨药理作用结果完全不同是由DA化学突触的生物学活性决定的化学突触前膜受体敏感性高,为自身调节受体,在递质水平较低时,与递质结合,促进囊泡释放突触后膜受体敏感性低,与递质结合后传递递质介导生物活性,发生递质功能拮抗NE 2受体抑制NE重吸收解除2受体对5-HT神经元细胞的抑制拮抗5-HT受体阻断5-HT重吸收突触间隙NE含量突触间隙5-HT含量拮抗D2受体促进DA的合成与释放突触前膜储存DA的囊泡中含有NE突触间隙DA含量黛力新能够同时作用于DA能、NE能、5-HT能系统,协同作用,同时提升DA、NE、5-HT三种单胺类递质在突触间隙的含量,用药3-5天
14、内迅速起效黛力新起效迅速,3-5天即可起效SSRI拮抗5-HT再摄取受体阻断5-HT重吸收突触间隙5-HT含量增加用药早期5-HT神经元细胞抑制降低2-4周后5-HT自受体脱敏5-HT释放负反馈5-HT自受体超敏5-HT神经元细胞受抑制5-HT释放SSRI类在用药早期造成5-HT自受体超敏,抑制5-HT的释放。2-4周后5-HT自受体脱敏,5-HT释放增加,才可起效。5-HT再摄取受体神经传递SSRISSRI类抗抑郁药物起效时间可能的限制黛力新能够同时作用于DA能、NE能、5-HT能系统,协同作用,同时提升DA、NE、5-HT三种单胺类递质在突触间隙的含量,用药3-5天内迅速起效。喻东升.抗抑
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