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类型第八章浸出技术与中药制剂名师编辑课课件.ppt

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  • 上传时间:2023-04-30
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    关 键  词:
    第八 浸出 技术 中药 制剂 名师 编辑 课件
    资源描述:

    1、主讲教师:杜主讲教师:杜 艳艳山西医科大学药剂教研室山西医科大学药剂教研室 药药 剂剂 学学 pharmaceutics第一节第一节 概概 述述l 中药制剂中药制剂是在中医理论指导下,以中是在中医理论指导下,以中医方剂为基础,中药材为原料,经加工医方剂为基础,中药材为原料,经加工制成各种剂型的制剂。制成各种剂型的制剂。l 浸出技术指用适当溶剂和方法,从药浸出技术指用适当溶剂和方法,从药材中浸出有效成分的工艺技术。材中浸出有效成分的工艺技术。v 中药为我国传统医药,用中药防病治中药为我国传统医药,用中药防病治病在我国具有悠久的历史。由于化学药品病在我国具有悠久的历史。由于化学药品的毒副作用逐渐被

    2、人们所认识及合成一个的毒副作用逐渐被人们所认识及合成一个新药又需巨大的投资,西医西药对威胁人新药又需巨大的投资,西医西药对威胁人类健康的常见病、疑难病的治疗药物还远类健康的常见病、疑难病的治疗药物还远远不能满足临床的需要,因此,全世界范远不能满足临床的需要,因此,全世界范围内掀起了中医中药热。围内掀起了中医中药热。美国1806年吗啡的提取和纯化为转折;1906年纯食品和药品法案,成分清楚;1938年食品药品和化妆品法案后,植物药消失。70年代回归自然,FDA植物药研制指导原则。德国山楂治心脏病、银杏治失忆、金丝桃治忧郁、寻麻治头疼和关节炎胜过阿司匹林;占70%市场。英国:天然、副作用小。法国1

    3、999年中草药列入国家医疗保险,16亿美元,占29%市场。日本汉药厂200余家,剂型多,销售额1533.92亿日元,重视工艺和质量标准。东南亚、印度、韩国中医药治疗已很普遍。全世界有40亿人使用中草药,占世界总人口80%。未来10年中草药的开发和利用将在世界上全面兴起。中药的国际市场v 目前,我国中药产值比目前,我国中药产值比1979年翻了年翻了五番,约占医药工业产值的五番,约占医药工业产值的30以上。以上。然而,我国现阶段创制的中成药还难以在然而,我国现阶段创制的中成药还难以在国外注册、合法销售与使用。从目前全世国外注册、合法销售与使用。从目前全世界天然药物的贸易额来看,中国仅占界天然药物的

    4、贸易额来看,中国仅占l%左左右,与天然药物主产国的地位极不相称。右,与天然药物主产国的地位极不相称。v产业现代工程技术水平不高,制备工艺和产业现代工程技术水平不高,制备工艺和剂剂型现代化方面还很落后;型现代化方面还很落后;v生产过程缺乏科学、严格的工艺操作参数,生产过程缺乏科学、严格的工艺操作参数,导致了消耗高、效率低;导致了消耗高、效率低;v有效成分损失、疗效不稳定、剂量大服用不有效成分损失、疗效不稳定、剂量大服用不方便、产品外观差、内在质量不稳定;方便、产品外观差、内在质量不稳定;v缺少系统的量化指标,大多数产品缺乏疗效缺少系统的量化指标,大多数产品缺乏疗效基本一致的内在质量标准;基本一致

    5、的内在质量标准;v许多复方制剂难以搞清作用的物质基础。许多复方制剂难以搞清作用的物质基础。“丸、散、膏、丹,神仙难辨丸、散、膏、丹,神仙难辨”的状况尚未的状况尚未根本改变。根本改变。存在的技术原因v技术现代化:技术现代化:超临界流体技术、膜分离技术、超临界流体技术、膜分离技术、冷冻干燥技术、微波诱导萃取技术、冷冻干燥技术、微波诱导萃取技术、一步造粒技术、缓控释制剂技术等一步造粒技术、缓控释制剂技术等v工艺工程化:工艺工程化:生产程控化、检测自动化、生产程控化、检测自动化、输送管道化、包装机电化输送管道化、包装机电化v质量标准化:质量标准化:中药材、饮片、中成药国际认可的中药材、饮片、中成药国际

    6、认可的 质量标准(包括生物检测模式与质量标准(包括生物检测模式与 控制标准、控制标准、重金属质量标准)重金属质量标准)v产品规模化:产品规模化:企业应发展高科技含量大品种;企业应发展高科技含量大品种;开辟名牌产品系列产品大市场;开辟名牌产品系列产品大市场;争取生产达到经济规模大效益。争取生产达到经济规模大效益。关键v 实现中药现代化就是将传统的实现中药现代化就是将传统的中医药理论、优势、特色与现代科中医药理论、优势、特色与现代科学技术相结合,按国际通行的医药学技术相结合,按国际通行的医药标准和规范,进行研究、开发、管标准和规范,进行研究、开发、管理、生产理、生产安全、有效、量小、可控安全、有效

    7、、量小、可控的中药产品。的中药产品。中药西制不是中药现代化,中药西方化也不是中药现代化。中药现代化包括多方面内容。但重要的包括两个方面:v它还是中药,是在中医理论指导下应用的;v对中药的基本内容给予现代科学的宏观阐述,同时给予明确的微观阐述。微观阐述包括物质和生物活性。v物 质:达到分子乃至量子水平的表达;v生物活性:以现代科学的生理、生化、病理 等指标和术语表达。v发扬和创新传统中医中药的优势特色,v充分利用现代科学技术探索新的工艺;v建立和完善国际公认的标准规范体系;v能够满足社会对卫生保健和健康需求。实现中药现代化四个要素实现中药现代化四个要素l成分复杂,性质各异成分复杂,性质各异l成分

    8、数量可达几十、几百个成分数量可达几十、几百个l各成分是发挥疗效的物质基础各成分是发挥疗效的物质基础l疗效体现多成分、多途径、多方位疗效体现多成分、多途径、多方位 的综合作用,这是有别于西药的独到之处的综合作用,这是有别于西药的独到之处l多成分的复杂性使治疗作用及机理不太清楚多成分的复杂性使治疗作用及机理不太清楚1、传统中药制剂传统中药制剂在传统医药理论指导在传统医药理论指导下组方,以传统工艺制成,处方中药材下组方,以传统工艺制成,处方中药材必须具有法定标准。必须具有法定标准。2、现代中药制剂现代中药制剂在传统医药理论指导在传统医药理论指导下组方,可以采用非传统工艺制成。下组方,可以采用非传统工

    9、艺制成。3、天然药物制剂天然药物制剂在现代医药理论指导在现代医药理论指导下组方,下组方,其适应症用现代医学术语表达。其适应症用现代医学术语表达。l水浸出制剂l含醇浸出制剂l含糖浸出制剂l精制浸出制剂l有效成分l无效成分l辅助成分l成分复杂,性质各异成分复杂,性质各异l成分数量可达几十、几百个成分数量可达几十、几百个l各成分是发挥疗效的物质基础各成分是发挥疗效的物质基础l疗效体现多成分、多途径、多方位疗效体现多成分、多途径、多方位 的综合作用,这是有别于西药的独到之处的综合作用,这是有别于西药的独到之处l多成分的复杂性使治疗作用及机理不太清楚多成分的复杂性使治疗作用及机理不太清楚第二节第二节 浸

    10、出操作与设备浸出操作与设备l药材处理 药材品质检查 l药材来源与品质鉴定l有效成分或总浸出物的测定l含水量测定 9%-16%药材的粉碎l极性的晶形物质l非极性晶形物质l非晶形药物l易吸潮药物l贵重药物等l浸出浸出是指用适当的介质和方法,从是指用适当的介质和方法,从药材中提取出有效成分的过程,不药材中提取出有效成分的过程,不同于以溶解和分配系数为主的液同于以溶解和分配系数为主的液-液液萃取,通常需要预先的浸出过程萃取,通常需要预先的浸出过程(leaching processleaching process)。)。浸出过程的四个阶段浸出过程的四个阶段 浸润、渗透浸润、渗透 解吸、溶解解吸、溶解 扩

    11、散扩散 置换置换浸润浸润、渗透渗透:溶剂首先破坏药材表面气膜,溶剂首先破坏药材表面气膜,并附着于药材表面使之润湿,再通过毛并附着于药材表面使之润湿,再通过毛细管作用和细胞间隙进入细胞组织,使细管作用和细胞间隙进入细胞组织,使药材内部充分润湿;药材内部充分润湿;解吸、溶解解吸、溶解:透过细胞质膜的溶剂溶解、透过细胞质膜的溶剂溶解、胶溶可溶性成分,使细胞质膜内外出现胶溶可溶性成分,使细胞质膜内外出现较大的浓度差,形成较大的渗透压差,较大的浓度差,形成较大的渗透压差,促使更多溶剂渗入,以致细胞质膜破裂,促使更多溶剂渗入,以致细胞质膜破裂,此即溶解过程;此即溶解过程;浸出过程的四个阶段浸出过程的四个阶

    12、段扩散:扩散:溶解造成了浓度的不均匀性,产生溶解造成了浓度的不均匀性,产生扩散作用,使得溶质从高浓度区域向低扩散作用,使得溶质从高浓度区域向低浓度区域迁移。扩散是自发过程,是浸浓度区域迁移。扩散是自发过程,是浸出的动力。出的动力。置换置换:当体系中各部分浓度平衡时,浸出当体系中各部分浓度平衡时,浸出也将停止。用新鲜的溶剂或低浓度的溶也将停止。用新鲜的溶剂或低浓度的溶液置换浓溶液,则浸出继续进行,此置液置换浓溶液,则浸出继续进行,此置换作用是浸出过程的关键。换作用是浸出过程的关键。浸出过程的四个阶段浸出过程的四个阶段浸出溶剂:浸出溶剂:水、乙醇水、乙醇药材粉碎度药材粉碎度 提高粉碎度可以增加药材

    13、比表面积,提高粉碎度可以增加药材比表面积,有利于浸出。但药材粉碎度应适当,并非越细有利于浸出。但药材粉碎度应适当,并非越细的粉末浸出效率越高。的粉末浸出效率越高。浸出温度浸出温度 温度影响扩散速率和溶液粘度而影响温度影响扩散速率和溶液粘度而影响浸出效果,一般温度近于溶剂沸点为好,可形浸出效果,一般温度近于溶剂沸点为好,可形成较高的浸出速率。成较高的浸出速率。浓度梯度浓度梯度 在药材种类、粉碎度、浸出条件确定在药材种类、粉碎度、浸出条件确定后,浓度差是影响浸出效果的关键,浓度梯度后,浓度差是影响浸出效果的关键,浓度梯度越大越好越大越好 。影响浸出效果的因素浸出时间 延长浸出时间,可使浸出量增加,

    14、但大分子物质亦增多(多为无效成分),应掌握适当的浸出时间,并非时间越长效果越好。浸出压力 提高压力有利于浸出。药物与溶剂相对运动速度新技术影响浸出效果的因素 (一)(一)煎煮法煎煮法 煎煮法(煎煮法(decoctiondecoction)泛)泛指用加热煮沸浸出药材成分的方指用加热煮沸浸出药材成分的方法,包括以水为溶剂煎煮和以不法,包括以水为溶剂煎煮和以不同浓度乙醇水溶液为溶剂回流浸同浓度乙醇水溶液为溶剂回流浸出。出。(二)(二)浸渍法浸渍法 浸渍法(浸渍法(macerationmaceration)是加定量溶)是加定量溶剂浸泡提取药材有效成分的静态浸出方剂浸泡提取药材有效成分的静态浸出方法。法

    15、。(三)(三)渗漉法渗漉法 渗漉法(渗漉法(percolationpercolation)是将药)是将药材粉末盛于一定规格的渗漉装置中,使材粉末盛于一定规格的渗漉装置中,使浸出溶剂渗过药粉、同时连续收集浸出浸出溶剂渗过药粉、同时连续收集浸出液的动态浸出方法。液的动态浸出方法。(四)(四)蒸馏法蒸馏法 蒸馏法(蒸馏法(distillationdistillation)是指将)是指将含有挥发性成分的药材与水共蒸,使其挥含有挥发性成分的药材与水共蒸,使其挥发性成分随水蒸气一并馏出的一种浸出方发性成分随水蒸气一并馏出的一种浸出方法。法。超临界流体萃取(supercritical fluid extra

    16、ction,SFE)技术是利用流体在超临界状态时具有密度大、黏度小、扩散系数大的优良传质特性而对物料进行的一种新型分离技术。该技术于20世纪60年代兴起,现已引起中药界广泛关注。三、三、超临界流体超临界流体浸出原理及应用浸出原理及应用 超临界流体即指沸点曲线或蒸发曲线的顶点C为临界点以上流体。图图2 超临界流体三相图超临界流体三相图C 超临界流体超临界流体临界点临界点 气体气体 温度温度 液体液体 固体固体压力压力 沸点线沸点线三相点三相点亚临界液亚临界液超临界流体的三相图 超临界流体(supercritical fluid,SCF)是指在临界温度和临界压力以上的非气、非液非气、非液流体。超临

    17、界流体具有液体的高密度和气体的低黏度的双重特性,有很大的扩散系数,对许多化学成分有很强的溶解性。超临界流体的术语v超临界流体兼有气液的双重特性:v密度较大,接近液体,用作溶剂时分子相互作用力很强,很容易溶解其它物质v粘度较小,接近气态,扩散力和渗透力都较大,其扩散系数比气体小,但比液体高一个数量级;故具有良好的溶解特性和传质特性,v在临界点附近,这种特性对压力和温度的变化非常敏感。温度不变时,溶解度随压力增加而增加;压力不变时,增加温度,则溶解度增加或降低。v这些特性决定了超临界流体是一种变化极大的溶剂。超临界状态下,溶解性能极佳,当低于临界压力时,溶解性能则非常差。u SCF密度高接近液体,

    18、粘度小接近气体,扩散系数大是液体的100倍。因此,与液体溶剂萃取相比,可以更快地完成传质,达到平衡,且对物料有较好的渗透性,较强的溶解能力,从而实现高效提取。(浸润、溶解、扩散、置换)超临界流体浸出原理v SCF具有选择性溶解物质的能力,具有选择性溶解物质的能力,其密度与介电常数对温度、特别是压其密度与介电常数对温度、特别是压力极为敏感,因此控制温度或利用程力极为敏感,因此控制温度或利用程序升压可改变其溶解特性,从而将不序升压可改变其溶解特性,从而将不同极性的成分进行分步提取,得到最同极性的成分进行分步提取,得到最佳比例的混合成分。佳比例的混合成分。超临界流体浸出原理w 临界点附近,温度、压力

    19、的微小变临界点附近,温度、压力的微小变化,都会引起化,都会引起SCF密度的显著变化,从密度的显著变化,从而引起待萃物溶解度发生变化,被萃而引起待萃物溶解度发生变化,被萃取出来。然后通过减压、升温或吸附取出来。然后通过减压、升温或吸附使使SCF变成普通气体,让被萃取物质分变成普通气体,让被萃取物质分离析出,达到分离提纯的目的。离析出,达到分离提纯的目的。超临界流体浸出原理x CO2的临界压力的临界压力Pc=7.38MPa,临界温度,临界温度tc=31.06 水水的临界压力的临界压力Pc=22.08MPa(218大气大气压压),临界温度,临界温度tc=374 超过临界点,气、液两相差别消失,呈超过

    20、临界点,气、液两相差别消失,呈现非气、非液流体状态,具有溶解物质的现非气、非液流体状态,具有溶解物质的能力,可作溶剂。能力,可作溶剂。超临界流体浸出原理 超临界流体分为非极性和极性两大类。超临界流体分为非极性和极性两大类。非极性超临界流体:二氧化碳;低分子烃类:乙烯、丙烯、乙烷、丙烷、丁烷、戊烷等;芳烃化合物:苯、甲苯、对二甲苯等。极性超临界流体:主要包括水、氨、丙酮、低级醇类如甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇等。v非极性超临界流体应用最为广泛的是CO2,约90%以上的超临界流体萃取应用研究均使用CO2,这是它的一系列优异特性决定的。v其它非极性超临界流体也是优良萃取剂,如超临界丙烷-丙烯混合物可用渣

    21、油脱沥青工艺;乙烷可用于废油的提炼等。但低分子烃类溶剂的缺点是易燃,需进行防爆处理。而芳烃化合物的临界温度都较高,在300左右,仅在高温操作下才能用作超临界萃取剂。非非 极极 性性 超超 临临 界界 流流 体体v极性溶剂,主要包括水、氨、丙酮、甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇等。v水是应用最广、最安全的溶剂。超临界水能与非极性物质烃和其他有机物及空气、氧气、氮气、氢气、二氧化碳等气体完全互溶,而无机物特别是盐类在超临界水中的溶解度很低。所以,超临界水可作为有机物的萃取剂。使有害有机物质和超临界水相中的氧发生氧化反应,达到消除有机有害物质的目的。极极 性性 超超 临临 界界 流流 体体v甲醇、乙醇、丁醇

    22、、丙酮等极性有机溶剂,因它们的临界温度较高,所以限制了实际应用尤其是在天然产物及中药的超临界流体萃取。v但它们却常被用作夹带剂加入到超临界萃取主溶剂中,以便改善单一组分的超临界溶剂对溶质的溶解度或选择性。极极 性性 超超 临临 界界 流流 体体v单一组分的超临界液体对溶质的溶解度和选择性常有较大局限性。v如非极性的CO2只能有效萃取分子量较低的非极性的脂性物质,不宜用于极性化合物的萃取,限制了使用。v为提高单一组分的超临界流体对溶质的萃取能力,适量加入少量非极性或极性溶剂即夹带剂,以拓宽超临界流体萃取技术的应用范围。l大大增加被分离组分在超临界流体大大增加被分离组分在超临界流体中的溶解度;中的

    23、溶解度;l在加入与溶质起特定作用的适宜夹在加入与溶质起特定作用的适宜夹带剂时,可大大提高该溶质的选择带剂时,可大大提高该溶质的选择性。性。以烟草为例,用以烟草为例,用10%13%水为夹水为夹带剂提取芳香性成分,提高水量达带剂提取芳香性成分,提高水量达25%可提尼古丁达可提尼古丁达95%。v在萃取段,选择的夹带剂应能与溶质相互作用,改善溶质的溶解度和选择性;v在分离段,夹带剂与超临界溶质应能较易分离,同时夹带剂应与分析物也能容易分离,v夹带剂应对人体没有毒性或毒性小;v夹带剂一般选用挥发度介于超临界流体和被萃取物质之间的溶剂,以液体的形式少量加入到超临界溶剂之中;v常用的夹带剂为具有较好溶解性能

    24、的醇类、丙酮、乙酸乙酯等。l提取效率高,尤适于水不溶性成分l具选择性浸出特性,使有效成分高度富集l适于不耐热、易氧化分解组分的提取l提取时间快,生产周期短,节能显著l流程简单,操作方便,溶剂易回收,不残留l以CO2为SCF,安全,无污染l与GC、IR、MS、LC联用成为高效分析手段l较易从中药中发现新成份,开发新药超临界流体萃取优点l超临界流体提取法基础研究还有待加强,超临界流体提取法基础研究还有待加强,相平衡与传质基础理论与数据尚显不足;相平衡与传质基础理论与数据尚显不足;l被分离物系混合物,组成复杂,操作条件被分离物系混合物,组成复杂,操作条件或夹带剂的应用均带有相当的经验性;或夹带剂的应

    25、用均带有相当的经验性;l操作压较高(操作压较高(840MPa,0.1MPa约为约为1大大气压),对设备要求严格;气压),对设备要求严格;l适用范围、品种选择、生产规模都还受到适用范围、品种选择、生产规模都还受到限制。限制。超临界流体萃取超临界流体萃取不足不足lSFESFE工艺流程由三部分组成:工艺流程由三部分组成:一、高压泵制备一、高压泵制备SCFSCF 二、提取二、提取 三、经膨胀阀使三、经膨胀阀使SCFSCF与浸出物分离与浸出物分离 压缩(泵)压缩(泵)提取(室)提取(室)浸润、溶解、扩散浸润、溶解、扩散P17.38103 t31.1CO2CO2-SCF CO2(循环使用)(循环使用)P2

    26、P1 提取物提取物 分离(器)分离(器)提取混合物提取混合物首先将萃取剂通过高压泵由常温常压态转变为超临界流体;超临界流体进入萃取器与样品接触,将溶质溶解出来,并借助流体的流动作用使之与样品中的共存组分分开;再使流体及被萃取出来的溶质经喷口后减压降温转变为常温常压态,流体则挥发逸出,而被萃取组分被吸收器多孔填料所吸附,最后用适当的洗液洗脱备用。溶剂洗脱泵溶剂洗脱泵流体源流体源高压泵高压泵萃取器萃取器吸收器吸收器收集器收集器 超临界流体萃取技术在 中草药提取中的应用 生物碱为中草药中重要的有效成分,但往往在植物体内以盐的形式存在,仅有少数碱性极弱的生物碱以游离态存在。传统提取方法除极少数具挥发性

    27、的生物碱可用水蒸气蒸馏法提取外,一般用溶剂法、酸水提取法等。根据超临界CO2的原理,用超临界CO2流体很难萃取出以盐或苷形式存在的生物碱。有两个办法:对于游离生物碱,使其极性降低使用夹带剂,增强萃取能力。尽管这样提取生物碱不十分有效且应用不广泛,但有一点可以肯定,就是超临界CO2流体萃取可大大减少酸或碱的用量,其提取效率也较高。超临界流体超临界流体萃取萃取中草药中草药成分成分温度温度/压力压力/MPa夹带剂夹带剂时间时间/h马兰菘蓝蓼蓝靛玉红10034.473氯仿洋金花东莨菪碱4034.924马钱子士的宁11047丙酮光菇子秋水仙碱451076%76%乙醇9 表1 部分超临界CO2萃取条件萃取

    28、条件 举 例 醌类及其衍生物包括苯醌、萘醌、菲醌等,极性较大。在应用超临界CO2流体萃取时,一般压力较大,且需加入适当的夹带剂。中中药药成分成分原工艺原工艺超临界超临界COCO2 2结结 果果丹参丹参酮乙醇40、20MPa乙醇为夹带剂丹参酮在20左右,最多可高达80紫草紫草素衍生物石油醚超临界CO2比石油醚法多1个萃取成分何首乌大黄酸大黄素甲醚超声法超临界CO2两法无显著差异,但后者时间短、效率高、后处理简单表2 超临界CO2萃取结果萃取结果 举 例v 香豆素在植物体内常以游离状态或与糖以苷形式存在,小分子香豆素具挥发性,可采用水蒸气蒸馏法提取,其他香豆素可采用碱溶酸沉法及系统溶剂法等进行提取

    29、。v 木脂素在植物体内常与大量树脂状物共存,提取时常先以乙醇,丙酮等提出,回收溶剂后再以氯仿,乙醚等提取。超临界CO2流体萃取可用来提取游离香豆素和木脂素,极性较强者可通过加入夹带剂增加溶解度。香豆素苷和木脂素苷则因其极性大而无法有效提取。超临界流体萃超临界流体萃取取v用超临界CO2萃取银杏叶,得深黄色膏状提取物,鉴定出15种成分,主要为酚类和酸类化合物。而极性较大的黄酮类化合物含量较低。v超临界流体萃取银杏叶有效成分银杏黄酮和内酯,流程短,萃取分离一步完成,得率高,有效成分的质量高于国际现行公认的质量标准。v超临界CO2提取银杏叶中黄酮类化合物,得到黄绿色精提物,得率为4.1,黄酮为35以上

    30、,回收率为87。v皂苷及多糖的极性较大,用纯超临界CO2无法萃出,应使用夹带剂,必要时可用梯度超临界CO2萃取。v如萃取藏药雪灵芝时,用四种方法比较:传统溶剂法;不带夹带剂的超临界CO2萃取法;加不同极性夹带剂;加不同夹带剂进行梯度萃取。v 此外,还有应用超临界CO2萃取技术提取人参皂苷、黄山药中薯蓣皂苷元的研究。挥发油因其所含成分极性较小,分子量小且沸点较低,在超临界CO2流体中有良好的溶解性能。大多数挥发油由于性质不稳定,用常规的供水蒸馏或水蒸气蒸馏易造成挥发油的分解或氧化,且收率普遍较低。超临界CO2流体可以克服以上问题,所得产品无论收率还是质量均较传统方法好。大孔吸附树脂分离大孔吸附树

    31、脂分离原理原理吸附是一种界面现象,是由表面分子自由能引起。吸附是一种界面现象,是由表面分子自由能引起。吸附力可以是静电力或氢键吸附。吸附力可以是静电力或氢键吸附。一般分子间作用力较弱,大多为物理吸附。一般分子间作用力较弱,大多为物理吸附。被吸附成分在吸附剂表面浓集,并不进入其内部。被吸附成分在吸附剂表面浓集,并不进入其内部。大孔吸附树脂是一种高聚物吸附剂,根大孔吸附树脂是一种高聚物吸附剂,根据其特殊的吸附性和分子筛相结合的原理,据其特殊的吸附性和分子筛相结合的原理,从中药提取液中有选择性地吸附有效成分,从中药提取液中有选择性地吸附有效成分,去除杂质。去除杂质。v树脂吸附技术的核心:树脂吸附技术

    32、的核心:一是一是吸附树脂的性能吸附树脂的性能 二是二是相关的应用工艺相关的应用工艺 两者对分离效果均有重要影响。两者对分离效果均有重要影响。v因此,使用吸附树脂进行中药成分因此,使用吸附树脂进行中药成分提取分离时,首先应该掌握吸附树提取分离时,首先应该掌握吸附树脂的性能及树脂的使用方法。脂的性能及树脂的使用方法。吸附树脂吸附树脂(XAD)的类型的类型非极性非极性XAD:由苯乙烯由苯乙烯-二乙烯苯聚合而成二乙烯苯聚合而成中等极性中等极性XAD:具甲基丙烯酸酯的结构具甲基丙烯酸酯的结构极性极性XAD:具有酰胺、氮氧、硫氧等基团具有酰胺、氮氧、硫氧等基团 常用的非极性吸附树脂吸附药液的有效常用的非极

    33、性吸附树脂吸附药液的有效成分时,主要是物理结构(比表面积、孔径、成分时,主要是物理结构(比表面积、孔径、空隙率等)起吸附作用。空隙率等)起吸附作用。根据根据“类似物容易吸附类似物类似物容易吸附类似物”的原则:的原则:极性溶剂中,极性溶剂中,非极性非极性吸附剂优先吸附疏水部分吸附剂优先吸附疏水部分 极性溶剂中,极性溶剂中,中等极性中等极性吸附剂同时吸附吸附剂同时吸附 非极性溶剂中,非极性溶剂中,中等极性中等极性吸附剂吸附吸附剂吸附亲水亲水部分部分极极性性溶溶剂剂极极性性溶溶剂剂非非极极性性溶溶剂剂溶质分子溶质分子亲水部分亲水部分疏水部分疏水部分吸附剂吸附剂 图图7 7 大孔吸附树脂的吸附作用示意

    34、图大孔吸附树脂的吸附作用示意图吸附树脂的结构吸附树脂的结构孔的形态结构孔的形态结构孔的形状不规则,孔孔的形状不规则,孔 径大小也不均匀。径大小也不均匀。孔的比表面积孔的比表面积颗粒外表面积很小,颗粒外表面积很小,0.1m2/g左右;而其内部孔的表面积很左右;而其内部孔的表面积很大,多为大,多为5001000 m2/g。孔的总体积孔的总体积多为多为0.51.1ml/g。孔总体孔总体积占树脂总体积的百分数称为空隙率积占树脂总体积的百分数称为空隙率或孔度。或孔度。大孔吸附树脂的纯化工艺大孔吸附树脂的纯化工艺 树脂的预处理树脂的预处理 药液的上柱吸附与洗脱分离药液的上柱吸附与洗脱分离 吸附物的洗脱分离

    35、吸附物的洗脱分离 树脂的再生树脂的再生l预处理预处理:大孔吸附树脂水洗,乙醇湿法装柱,继:大孔吸附树脂水洗,乙醇湿法装柱,继续醇洗,再水洗净乙醇。少量乙醇残留会大大降续醇洗,再水洗净乙醇。少量乙醇残留会大大降低树脂的吸附力。低树脂的吸附力。l上柱上柱:将样品溶于少量水,或溶于少量乙醇与树:将样品溶于少量水,或溶于少量乙醇与树脂拌样,挥去乙醇,加到柱上。先用水,继而以脂拌样,挥去乙醇,加到柱上。先用水,继而以乙醇乙醇-水梯度洗脱。洗脱完毕,以大量水洗去乙醇,水梯度洗脱。洗脱完毕,以大量水洗去乙醇,即可下次使用。即可下次使用。l再生再生:树脂再生一般用:树脂再生一般用75%乙醇洗脱。反复使用,乙醇

    36、洗脱。反复使用,树脂颜色变深,吸附效果下降时,可以树脂颜色变深,吸附效果下降时,可以1mol/L NaOH(或或HCl)洗涤或浸泡,用水洗至中性。洗涤或浸泡,用水洗至中性。中药提取液中药提取液通过大孔吸附树脂通过大孔吸附树脂吸附有效成分吸附有效成分 乙醇溶液乙醇溶液梯度洗脱梯度洗脱回收溶剂回收溶剂得浸膏得浸膏干燥干燥半成品半成品l单级浸出工艺与间歇式提取器:l适用于渗漉、温浸、回流、循环浸渍、加压或减压浸出。l特点:提取时间短;应用范围广;采用气体自动排渣,快而净;操作方便、安全、可靠;便于实现中药自动化。l多级浸出工艺 l特点:有效的利用固液两相的浓度梯度;尽可能减少药渣吸收浸出液引起的成分

    37、损失,提高浸渍法的效率。l连续逆流浸出工艺 l优点:浸出效率高;浸出液浓度高;浸出速度快中药浸出物的分离中药浸出物的分离 与纯化与纯化分离分离(一)滤过与沉降 (二)反渗透法(三)浓 缩 (四)干 燥纯化纯化(一)物理纯化法 溶剂沉淀法溶剂沉淀法 热处理冷藏法热处理冷藏法 超滤法超滤法 吸附法吸附法 分子蒸馏分子蒸馏(二)化学纯化法 分离分离(纯化纯化)含义含义 分离分离(纯化纯化)对象对象 分离分离(纯化纯化)目的目的 分离分离(纯化纯化)方法方法分分 离离药渣与药液的药渣与药液的分离;分离;微粒与真溶液微粒与真溶液的分离的分离 粗分散体系粗分散体系除去微粒或溶除去微粒或溶剂剂滤过法、沉降法

    38、滤过法、沉降法反渗透法反渗透法、浓缩法、干燥法浓缩法、干燥法(后两者指溶剂与溶后两者指溶剂与溶质的分离质的分离)纯纯化化 除去无效成分,除去无效成分,保留有效、辅保留有效、辅助成分助成分分子分散体系分子分散体系除去无效成分除去无效成分或有害成分或有害成分物理纯化法物理纯化法(溶剂沉淀法、热溶剂沉淀法、热提冷藏法、提冷藏法、超滤法、超滤法、吸附法、分子蒸馏吸附法、分子蒸馏)化学纯化法化学纯化法 滤过与沉降滤过与沉降是粗分散体系中获得药液是粗分散体系中获得药液或沉淀的过程,是制备中药制剂常用的或沉淀的过程,是制备中药制剂常用的重要操作工艺。重要操作工艺。如黄芩如黄芩 水水 煎煮煎煮 过滤过滤 药液

    39、药液 调调pH1-2 离心沉降离心沉降 黄芩苷粗品黄芩苷粗品保温静置保温静置 滤过措施滤过措施加压或减压热滤或保温滤预滤、粗滤、回滤、精滤结合加助滤剂:滤纸浆、滑石粉、活性炭、硅藻土自然沉降与加速沉降自然沉降与加速沉降自然沉降可用Stokes定律表达加速沉降可加热或使用澄清剂常用澄清剂(絮凝剂):碱式氯化铝、三氯化铝、明矾、硫酸高铁、蛋清、壳聚糖等离心分离离心分离各式离心机 反渗透法反渗透法(reverse osmosisreverse osmosis)分离)分离中药药液,是依据其选择性吸附中药药液,是依据其选择性吸附毛细毛细管流动机理的净水原理,从药液中分离管流动机理的净水原理,从药液中分离

    40、溶剂,起到溶剂,起到浓缩浓缩的作用。的作用。特别适合特别适合不耐热不耐热的中药药液的的中药药液的“浓浓缩缩”。但应提高效率。但应提高效率。提高浓缩效率的方法提高浓缩效率的方法:增大液体表面积降低大气压降低实际蒸气压增大传热温度差提高传热系数常用的浓缩方法浓缩方法:常压浓缩常压浓缩减压浓缩减压浓缩膜式蒸发膜式蒸发 干燥(干燥(dryingdrying)是从湿固体或膏状)是从湿固体或膏状物中分离除去所含水分从而获得相对干物中分离除去所含水分从而获得相对干燥产品的过程。燥产品的过程。常用的干燥方法:l膜式干燥常压接触传热干燥l减压干燥低压进行蒸发干燥l气流干燥流化动态蒸发干燥l(一)蒸发l 是用加热

    41、的方法,使溶液中部分溶剂气化并除去,从而提高溶液的浓度的工艺操作。l分类:自然蒸发与沸腾蒸发。l影响因素:传热温度差 传热系数 干燥(干燥(dryingdrying)是从湿固体或膏状)是从湿固体或膏状物中分离除去所含水分从而获得相对干物中分离除去所含水分从而获得相对干燥产品的过程。燥产品的过程。常用的干燥方法:l常压干燥常压接触传热干燥l减压干燥低压进行蒸发干燥l喷雾干燥l冷冻干燥 物理纯化法是利用浸出物复杂成物理纯化法是利用浸出物复杂成分的不同物理性质,用物理方法将分的不同物理性质,用物理方法将无效成分无效成分从浸出物中从浸出物中分离出去分离出去的方的方法。法。利用成分利用成分溶解度溶解度的

    42、差异,可用醇提水沉的差异,可用醇提水沉或水提醇沉法纯化;或水提醇沉法纯化;利用利用温度温度对成分物理性质的影响,采用对成分物理性质的影响,采用加热凝聚变性,或改变溶解度的方法纯加热凝聚变性,或改变溶解度的方法纯化;化;利用成分利用成分分子量分子量大小或分子运动自由程大小或分子运动自由程的差异,可用膜分离技术(超滤法)、的差异,可用膜分离技术(超滤法)、分子筛、分子蒸馏等纯化;分子筛、分子蒸馏等纯化;利用成分的利用成分的吸附吸附特性,可采用吸附树脂特性,可采用吸附树脂,聚酰胺,氧化铝,活性炭等吸附剂纯,聚酰胺,氧化铝,活性炭等吸附剂纯化。化。原原理理u溶剂沉淀法溶剂沉淀法 常用常用水提醇沉水提醇

    43、沉法和法和醇提水沉醇提水沉法。法。v热处理冷藏法热处理冷藏法 热处理冷藏法是中药注射液解决澄明度问热处理冷藏法是中药注射液解决澄明度问题常用方法之一,通常将待纯化药液浓缩至规题常用方法之一,通常将待纯化药液浓缩至规定体积,煮沸后,定体积,煮沸后,04冷藏过夜,滤过,若冷藏过夜,滤过,若必要,可再煮沸必要,可再煮沸510min,冷藏再滤过。,冷藏再滤过。w超滤法超滤法 超滤法(超滤法(ultrafiltration)是利用特殊具有)是利用特殊具有选择透过性的选择透过性的高分子膜高分子膜,以外界能量或化学位,以外界能量或化学位差为推动力,将多组分体系中差为推动力,将多组分体系中不同分子量物质不同分

    44、子量物质加以分离的新技术,是膜分离技术之一。加以分离的新技术,是膜分离技术之一。该技术适用性强、富集产物效率高;常温该技术适用性强、富集产物效率高;常温操作、无相变、能耗低;可分级分离;除菌除操作、无相变、能耗低;可分级分离;除菌除热原效果好;简化工艺、周期短、节约资源,热原效果好;简化工艺、周期短、节约资源,是国际公认的到是国际公认的到21世纪中期最有发展前途的重世纪中期最有发展前途的重大高新技术。大高新技术。优优点点超滤法原理超滤法原理 超滤膜上微孔具有超滤膜上微孔具有不对称不对称结构的特点。滤膜结构的特点。滤膜面是极薄的致密层,该层微孔的孔径小至面是极薄的致密层,该层微孔的孔径小至215

    45、nm,下面是结构较疏松的支持层,空隙大于,下面是结构较疏松的支持层,空隙大于15nm。这种典型的结构使大分子溶质随溶液切向流这种典型的结构使大分子溶质随溶液切向流经膜表面时,由于压力的推动力快速流动经膜表面时,由于压力的推动力快速流动,既不能既不能进入致密细孔,引起膜的内堵塞,也不会停留在进入致密细孔,引起膜的内堵塞,也不会停留在膜面使表面堵塞。小分子溶质和溶剂则顺利穿过膜面使表面堵塞。小分子溶质和溶剂则顺利穿过上下层。上下层。超滤膜可保持较恒定的产量和分离效果,长超滤膜可保持较恒定的产量和分离效果,长期、反复使用。期、反复使用。l高效过程。重力分离最小极限是微米,膜分离却可为相对分子质量为几

    46、百的物质。l多数过程不相变,且为室温,耗能小。l无需从外界加入其他物质,可节约资源,保护环境。l可实现同时分离与浓缩,提高效率。l选择范围广,实用性强。如病毒、细菌、有机物和无机物。l设备体积小,可连续操作,可靠度很高,易自控和维修。膜分离技术在中药制剂中的应用主要包括四个方面:v分离纯化,降低有效成分的损失v浓缩,提高有效成分的浓度,减少剂量v制剂生产,包括制备注射液、口服液等v有机溶剂回收,循环利用,节约资源,保护环境膜分离过程分为:微滤、超滤、纳滤与反渗透,四者组成一个可分离固态微粒到离子的四级分离过程。可用于中药分离浓缩。0.0001 0.001 0.01 0.1 1 10 膜厚膜厚/

    47、m图图6 微滤、超滤、纳滤与反渗透应用范围微滤、超滤、纳滤与反渗透应用范围 20 10 1 0.5 0.20.01膜压膜压/MPa反渗透纳滤超滤微滤传统水提工艺膜分离工艺药材粉碎药材粉碎水提水提固液分离固液分离浓缩浓缩干燥干燥成品成品加辅料加辅料蒸发浓缩蒸发浓缩药材煎煮药材煎煮干燥干燥超滤超滤微滤微滤粗滤粗滤成品成品传统工艺:有效成分损失率高,杂质去除率低,周期长,成本高。膜分离工艺:以微滤、超滤替代醇沉法。微滤、超滤替代醇沉法。微滤微滤可可 直接除去水提液大量亚微粒、微粒、直接除去水提液大量亚微粒、微粒、絮状沉淀;絮状沉淀;超滤超滤可除去淀粉可除去淀粉,树胶树胶,果胶果胶,黏液质、蛋白质等可

    48、溶性大分子杂质。黏液质、蛋白质等可溶性大分子杂质。l中药煮提液常用水煎醇沉法。若煮中药煮提液常用水煎醇沉法。若煮100kg药药材,水提液为材,水提液为100200L,加入乙醇含量要达,加入乙醇含量要达到到60%,则需要加入,则需要加入170340L的乙醇的乙醇(95%)。超滤法可省去大量乙醇。超滤法可省去大量乙醇。l复方丹参注射液复方丹参注射液。原水。原水-醇法,生产周期醇法,生产周期1230天;超滤法天;超滤法23天,且节约大量乙醇,天,且节约大量乙醇,有效成分提高有效成分提高0.51倍。倍。l补骨脂素注射液补骨脂素注射液。原水醇法。原水醇法6天,超滤法天,超滤法12天,有效成分补骨脂素和异

    49、补骨脂素含天,有效成分补骨脂素和异补骨脂素含量高,产品色泽深且澄明度好。量高,产品色泽深且澄明度好。节约乙醇缩短周期提高质量l人参精口服液人参精口服液.具有澄明度、稳定性和除具有澄明度、稳定性和除菌效果好、节约成本菌效果好、节约成本1/2等优点,人参皂苷等优点,人参皂苷含量达到标准。含量达到标准。l生脉饮口服液生脉饮口服液.超滤法超滤法18个月仍澄清透明,个月仍澄清透明,无沉淀产生;原水醇法无沉淀产生;原水醇法6个个月开始不同程度月开始不同程度的沉淀产生,并有乳光出现。的沉淀产生,并有乳光出现。l复方植物多糖营养液复方植物多糖营养液.超滤法解决了产品超滤法解决了产品的细菌数量、热原、澄明度等最

    50、难解决的的细菌数量、热原、澄明度等最难解决的问题。问题。l泰一口服液泰一口服液.超滤法有效去除了重金属有超滤法有效去除了重金属有毒物质,并取消了高温灭菌工艺毒物质,并取消了高温灭菌工艺,出口美国出口美国。y分子蒸馏分子蒸馏 分子蒸馏(分子蒸馏(molecular distillationmolecular distillation)是)是在在高真空高真空条件下,利用待蒸馏药液表面分子条件下,利用待蒸馏药液表面分子平平均自由程均自由程的不同,进行的特殊的连续的液的不同,进行的特殊的连续的液-液分液分离技术。离技术。分子蒸馏操作压力只有分子蒸馏操作压力只有0.133Pa,混合物可,混合物可在远低于

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