药物临床试验质量管理规范GCP培训班学习汇报课件.ppt

1、3 一种新药通过动物试验证实了安全有效，并一种新药通过动物试验证实了安全有效，并不等于在人体安全有效。不等于在人体安全有效。反应停（反应停（thalidomide）新生儿短肢畸形新生儿短肢畸形 （镇吐）（镇吐）（万例以上畸形儿）（万例以上畸形儿）心得宁心得宁 眼眼粘膜粘膜皮肤综合症皮肤综合症 （窦性心动过速）（窦性心动过速）（20万例后证实）万例后证实）碘氯羟奎碘氯羟奎 视神经与末梢神经视神经与末梢神经 （治疗阿米巴病）（治疗阿米巴病）病变综合症病变综合症4动物实验只能发现动物实验只能发现1/3-2/31/3-2/3的人体不良反应。的人体不良反应。动物实验不易观察的不良反应有头昏、头痛、失眠、

2、嗜睡、动物实验不易观察的不良反应有头昏、头痛、失眠、嗜睡、忧郁、眩晕、敏感、恶心、上腹不适、胃灼热、腹胀、耳忧郁、眩晕、敏感、恶心、上腹不适、胃灼热、腹胀、耳鸣、夜尿、僵硬、皮疹、皮炎、荨麻疹等鸣、夜尿、僵硬、皮疹、皮炎、荨麻疹等(主观的）等主观的）等一个新药的最终确定上市，最终取决于来源于人的实验数据一个新药的最终确定上市，最终取决于来源于人的实验数据5新药概念新药概念药品（药品（Drug）指用于预防、治疗、诊断人的疾病，有目指用于预防、治疗、诊断人的疾病，有目的地调节生理功能并规定有适应证、用法的地调节生理功能并规定有适应证、用法和用量的物质和用量的物质”。新药研究有二个过程：临床前研究和

3、临床新药研究有二个过程：临床前研究和临床研究。研究。6 新药概念新药概念 新药（新药（New Drug）药品管理法药品管理法：未曾在中境内上市销未曾在中境内上市销售的药品售的药品。新药审批办法新药审批办法：已生产的药品已生产的药品改变改变剂型、改变给药途径、增加新的适应证剂型、改变给药途径、增加新的适应证或制成新的复方制剂的药品或制成新的复方制剂的药品亦按亦按新药新药管管理。理。71.药学研究：药物理化性质、纯度、剂型、稳定性及质量标准申请生产和试生产申请生产和试生产 3.临床试验（、）2.药理学、毒理学及动物药代动力学申请临床研究申请临床研究新药开发的三个阶段：新药开发的三个阶段：8新药研究

4、遵循原则新药研究遵循原则 药物非临床质量管理规范药物非临床质量管理规范(GLP)药物临床试验质量管理规范药物临床试验质量管理规范(GCP)世界医学协会赫尔辛基宣言世界医学协会赫尔辛基宣言 新药临床试验相关规定新药临床试验相关规定 是临床试验全过程的标准规定。是临床试验全过程的标准规定。包括：方案设计、组织实施、稽包括：方案设计、组织实施、稽查、记录、分析总结和报告。查、记录、分析总结和报告。临床试验（临床试验（Clinical trial)：指任何在人体（病人或健康志愿者）进指任何在人体（病人或健康志愿者）进行药品的系统性研究，以证实或揭示试行药品的系统性研究，以证实或揭示试验用药品的作用、不

5、良反应及验用药品的作用、不良反应及/或试验用或试验用药品的吸收、分布、代谢和排泄。药品的吸收、分布、代谢和排泄。目的是确定试验用药品的疗效与安全性。目的是确定试验用药品的疗效与安全性。生物等效性试验生物等效性试验 生物等效性试验是指用生物利用度研究的方法，以药生物等效性试验是指用生物利用度研究的方法，以药代动力学参数为指标，比较同一种药物的相同或者不代动力学参数为指标，比较同一种药物的相同或者不同剂型的制剂，在相同的试验条件下，其活性成分吸同剂型的制剂，在相同的试验条件下，其活性成分吸收程度和速度有无统计学差异的人体试验。收程度和速度有无统计学差异的人体试验。在药物研究开发的不同阶段，其作用可

6、能稍有差别。在药物研究开发的不同阶段，其作用可能稍有差别。生物等效性试验的目的都是通过测定血药浓度的方法，生物等效性试验的目的都是通过测定血药浓度的方法，来比较不同的制剂对药物吸收的影响，也即药物不同来比较不同的制剂对药物吸收的影响，也即药物不同制剂之间的差异，以此来推测其临床治疗效果差异的制剂之间的差异，以此来推测其临床治疗效果差异的可接受性，即不同制剂之间的可替换性可接受性，即不同制剂之间的可替换性 GCPGCP的形成背景和发展的形成背景和发展（一）违背受试人员意愿进行人体实验（一）违背受试人员意愿进行人体实验 1 二战期间日、德以中国人和犹太人为对二战期间日、德以中国人和犹太人为对象进行

7、细菌毒性和化学毒剂实验。象进行细菌毒性和化学毒剂实验。2 美国对居民进行放射性同位素实验美国对居民进行放射性同位素实验 3 将老人、儿童、精神失常者、贫困黑人、将老人、儿童、精神失常者、贫困黑人、囚犯作为药物受试对象。囚犯作为药物受试对象。（二）药物引起的药害事件，性质严重（二）药物引起的药害事件，性质严重 甘汞：汞中毒，死亡甘汞：汞中毒，死亡585人人 醋酸铊：铊中毒，死亡醋酸铊：铊中毒，死亡1万人万人 氨基比林：粒细胞缺乏症，死亡氨基比林：粒细胞缺乏症，死亡2082人人 磺胺酏：肝肾损害，死亡磺胺酏：肝肾损害，死亡107人人 非那西丁：肾损害、溶血，死亡非那西丁：肾损害、溶血，死亡500人

8、人 二碘二乙基锡：神经毒性、脑炎、失明，死亡二碘二乙基锡：神经毒性、脑炎、失明，死亡110人人 反应停：海豹样畸形儿反应停：海豹样畸形儿10000多，死亡多，死亡5000人人 异丙基肾气雾剂：严重心律失常、心衰，死亡异丙基肾气雾剂：严重心律失常、心衰，死亡3500人人 氯碘喹啉：骨髓变性、失明、受害氯碘喹啉：骨髓变性、失明、受害7856人，死亡人，死亡5%心得宁：眼心得宁：眼-皮肤皮肤-粘膜综合征，受害粘膜综合征，受害2257人人人体医学研究主要目的人体医学研究主要目的v 改进疾病的预防、诊断和治疗方法改进疾病的预防、诊断和治疗方法v研究已被证实的最好的预防、诊断和治疗研究已被证实的最好的预防

9、、诊断和治疗方法方法v检验这些方法的有效性、效率、可行性和检验这些方法的有效性、效率、可行性和质量质量v提高对疾病病因学和发病机理的认识提高对疾病病因学和发病机理的认识纽伦堡法典 第二次世界大战时，德国纳粹分子借用科学实验和优生之名，用人体实验杀死了600万犹太人、战俘及其他无辜者，这些人被纳粹统称为没有价值的生命。主持这次惨无人道实验的，除纳粹党官员外，还有许多医学教授和高级专家。德国战败后，这些为首分子被作为战犯交纽伦堡国际军事法庭审判，其中有23名医学方面的战犯。同时，纽伦堡法庭还制定了人体实验的基本原则，作为国际上进行人体实验的行为规范，即纽伦堡法典，并于1946年公布于世。赫尔辛基宣

10、言：赫尔辛基宣言：公正公正 尊重人格尊重人格 力求使受试者最大程度受益和尽可能力求使受试者最大程度受益和尽可能 避免伤害避免伤害 1964年世界医学大会发表赫尔辛基宣言年世界医学大会发表赫尔辛基宣言 FDA提出签署知情同意书提出签署知情同意书 80年代加拿大、欧共体、澳大利亚和日年代加拿大、欧共体、澳大利亚和日本制定并颁布本制定并颁布GCP 1998年中国卫生部制定颁布年中国卫生部制定颁布GCP试行，试行，国家药品监督管理局修订后，国家药品监督管理局修订后，1999正式正式实施。实施。中国GCP的要点 一、药物临床试验前的准备与必要条件 二、受试者的权益保障 三、药物临床试验方案 四、研究者的

11、职能 五、申办者的职能 六、记录与总结报告 七、数据管理与统计分析一、药物临床试验前的准备与必要条件 1 确立立项依据确立立项依据 2 临床试验用药临床试验用药 3 药物临床试验机构药物临床试验机构二、受试者的权益保障 伦理委员会与知情同意书是保障1 知情同意书的内容2 伦理委员会的组成及职能知情同意的过程应采用受试者或其法定代理人能知情同意的过程应采用受试者或其法定代理人能理解的语言和文字（不能用专业术语）。理解的语言和文字（不能用专业术语）。如发生与试验相关的损害，受试者可以获得治疗如发生与试验相关的损害，受试者可以获得治疗和适当的保险补偿。和适当的保险补偿。由受试者本人或其法定代理人在知

12、情同意书上签由受试者本人或其法定代理人在知情同意书上签署姓名和时间，执行知情同意过程的研究者亦应署姓名和时间，执行知情同意过程的研究者亦应签署姓名和时间。签署姓名和时间。知情同意书（知情同意书（4 4）三、药物临床试验方案（六）记录与总结报告 1 临床试验的记录 2 CRF主要内容 3 临床试验的总结报告 4 档案管理（六）记录与总结报告2 CRF的主要内容：（1）筛选表：入选者（2）受试者的一般资料表（3）健康评价调查表、疗效评价表、化验结果记录表和不良事件记录表（4）严重不良事件记录表（5）药物发放和回收记录表（6）实验结束后的评价表（七）数据管理与统计分析 1 数据管理 2 统计分析（八

13、）多中心临床试验（八）多中心临床试验 按同一试验方案在不同临床单位同时进行的临按同一试验方案在不同临床单位同时进行的临床试验。床试验。主要研究者为主要研究者为多中心临床试验的总负责人多中心临床试验的总负责人 共同制定药物临床试验方案共同制定药物临床试验方案 培训试验人员培训试验人员 定期检查工作进度与质量定期检查工作进度与质量 同期同序管理，统一质量控制同期同序管理，统一质量控制 发挥监督员的职责发挥监督员的职责第二节第二节 药物的临床试验药物的临床试验 期临床试验期临床试验 期临床试验期临床试验 期临床试验期临床试验 期临床试验期临床试验 耐受性试验分组：耐受性试验分组：从初试最小剂量到最大

14、剂量之间分若干组 确定最小初试剂量：确定最小初试剂量：同类药物临床治疗量1/10；敏感动物LD50的1/600或最小有效量1/60 最大耐受量的1/51/3 确定最大试验剂量：确定最大试验剂量：同类药临床单次治疗量 动物长毒引起功能损害剂量的1/10 参考国外文献临床最大治疗量药动学研究 单次给药的药动学研究 多次给药的药动学研究 口服制剂则考虑进食对吸收的影响 人体内外药物血浆蛋白结合率 药物代谢途径及有无活性代谢产物 为治疗作用初步评价阶段。为治疗作用初步评价阶段。其目的：初步评价药物对目标适应症患其目的：初步评价药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，也包括为者的治疗作用和安全性，也包括

15、为III期期临床试验研究设计和给药剂量方案的确临床试验研究设计和给药剂量方案的确定提供依据。定提供依据。此阶段的研究设计可以根据具体的研究此阶段的研究设计可以根据具体的研究目的，采用多种形式，包括随机盲法对目的，采用多种形式，包括随机盲法对照临床试照临床试验。验。确定试验样品是否安全有效确定试验样品是否安全有效 与对照组比较有多大治疗价值与对照组比较有多大治疗价值 通过试验确定适应症通过试验确定适应症 找出最佳的治疗方案包括治疗剂量、给找出最佳的治疗方案包括治疗剂量、给药途径与方法、每日给药次数等药途径与方法、每日给药次数等 对本品有何不良反应及危险性做出评价对本品有何不良反应及危险性做出评价

16、并提供防治方法并提供防治方法如何进行如何进行II期临床试验期临床试验1新药临床试验必须有我国药政管理当局（国家食品药新药临床试验必须有我国药政管理当局（国家食品药品监督管理局，品监督管理局，State Food Drug Administration，SFDA）的批件。）的批件。2应充分了解和掌握国家有关新药审批的法规，应充分了解和掌握国家有关新药审批的法规，GCP指指导原则，对新药临床试验的要求，和国际临床试验导原则，对新药临床试验的要求，和国际临床试验的标准，国际协调会议制定的临床试验管理规范的标准，国际协调会议制定的临床试验管理规范（ICHGCP）。）。3伦理道德方面的考虑。伦理道德方面

17、的考虑。4学习临床药理学与生物统计学，掌握临床试验科学设学习临床药理学与生物统计学，掌握临床试验科学设计的原则与方法。计的原则与方法。5制定制定II期临床试验方案（期临床试验方案（protocol）与临床试验标准）与临床试验标准操作规程（操作规程（SOP）。）。6建立确定临床试验质量的质控组织系统。建立确定临床试验质量的质控组织系统。II期临床试验设计的原则期临床试验设计的原则 代表性 重复性 随机性 合理性 4R原则II期临床试验设计期临床试验设计1 对照对照试验试验(controlled clinical trial)2 随机化设计随机化设计(randomization)3 盲法试验盲法试

18、验(blind trial technique)4 药物编盲与盲底保存药物编盲与盲底保存5应急信件与紧急揭盲应急信件与紧急揭盲6 揭盲规定揭盲规定7安慰剂安慰剂(placebo)8 病例选择与淘汰标准病例选择与淘汰标准(inclusion criteria and exclusion criteria)9 药效评定标准药效评定标准(assessment of responses)10 病人依存性病人依存性(patient compliance)11 安全性评估安全性评估12 观察指标观察指标13 假设检验假设检验新药临床试验为什么必须设对照组？新药临床试验为什么必须设对照组？当当A，B两药治疗

19、结果出现差别时两药治疗结果出现差别时首先要确定这种差别（首先要确定这种差别（A优于优于B）是）是由于药物因素（由于药物因素（A药确实作用比药确实作用比B强）还是强）还是由于非药物因素（偶然因素造成，是假阳由于非药物因素（偶然因素造成，是假阳性）性）对照试验的目的即比较对照试验的目的即比较A、B治疗结治疗结果的差别有无统计学显著性意义。果的差别有无统计学显著性意义。新药临床试验为什么必须设对照组？新药临床试验为什么必须设对照组？用统计学的无效假设（用统计学的无效假设（Null hypothesis）来分析）来分析先假定先假定A与与B并无差别所表现出的差别是非药并无差别所表现出的差别是非药物因素即

20、机遇（物因素即机遇（Probability，概率）所造成，概率）所造成，称为假阳性。称为假阳性。当概率当概率P值值5，甚至，甚至2000例。例。虽为开放试验，有关病例入选标准、排除标准、疗效虽为开放试验，有关病例入选标准、排除标准、疗效评价标准、不良反应评价标准等各项标准可参考评价标准、不良反应评价标准等各项标准可参考II期期临床试验的设计要求。临床试验的设计要求。生物等效性试验生物等效性试验 是指用生物利用度研究的方法，以是指用生物利用度研究的方法，以药代动力学参数为指标，比较同一药代动力学参数为指标，比较同一种药物的相同或者不同剂型的制剂，种药物的相同或者不同剂型的制剂，在相同的试验条件下

21、，其活性成分在相同的试验条件下，其活性成分吸收程度和速度有无统计学差异的吸收程度和速度有无统计学差异的人体试验。人体试验。生物等效性试验生物等效性试验 在药物研究开发的不同阶段，其作用可在药物研究开发的不同阶段，其作用可能稍有差别。能稍有差别。生物等效性试验的目的都是通过测定血生物等效性试验的目的都是通过测定血药浓度的方法，来比较不同的制剂对药药浓度的方法，来比较不同的制剂对药物吸收的影响，也即药物不同制剂之间物吸收的影响，也即药物不同制剂之间的差异，以此来推测其临床治疗效果差的差异，以此来推测其临床治疗效果差异的可接受性，即不同制剂之间的可替异的可接受性，即不同制剂之间的可替换性换性 教学大纲【目的和要求】（一）掌握新药的定义与分类、注册分类及其临床试验要求（二）掌握期临床试验的研究内容、研究目的、试验方法和设计要求（三）掌握期临床试验的原则、研究内容、研究目的和试验要求（四）熟悉期和期临床试验的研究内容和方法