药品临床试验方案设计与总结报告教材课件.ppt

1、四川大学华西医院国家药品临床研究基地四川大学华西医院国家药品临床研究基地梁德荣教授梁德荣教授v临床试验方案的重要性与临床试验方案的重要性与主要内容主要内容v临床试验方案设计的基本原则临床试验方案设计的基本原则v各期临床试验方案设计要点各期临床试验方案设计要点v临床试验总结报告撰写临床试验总结报告撰写v临床试验中存在的主要问题临床试验中存在的主要问题1 1、重要性、重要性v是临床试验的主要文件是临床试验的主要文件v是实施是实施GCPGCP的重要环节的重要环节v是伦理审核的重点内容是伦理审核的重点内容v是进行研究、监查、稽查的重要依据是进行研究、监查、稽查的重要依据v是对药品进行有效性、安全性评价

2、的可靠保证是对药品进行有效性、安全性评价的可靠保证2.2.基本要求基本要求v 方案应由研究者（方案应由研究者（InvestigatorInvestigator）与申办者）与申办者（SponsorSponsor）在临床试验开始前共同讨论制定。）在临床试验开始前共同讨论制定。v 方案必须由参加临床试验的主要研究者及申办方案必须由参加临床试验的主要研究者及申办者签章并注明日期。者签章并注明日期。v 临床试验方案必须报伦理委员会审批后方能实临床试验方案必须报伦理委员会审批后方能实施。临床试验中，若确有需要，可按规定程序施。临床试验中，若确有需要，可按规定程序对试验方案作修正。对试验方案作修正。（一）试

3、验（一）试验题目题目；（二）试验（二）试验目的目的，试验，试验背景背景，临床前研究中，临床前研究中有临有临床意义的发现床意义的发现和与该试验和与该试验有关的临床试验结果有关的临床试验结果、已知对人体的可能已知对人体的可能危险危险与与受益受益，及试验药物存，及试验药物存在在人种差异人种差异的可能；的可能；（三）（三）申办者申办者的名称和地址，进行试验的的名称和地址，进行试验的场所场所，研究者研究者的姓名、资格和地址；的姓名、资格和地址；（四）试验（四）试验设计的类型设计的类型，随机化随机化分组方法及分组方法及设盲设盲的的水平；水平；（五）（五）受试者受试者的入选标准，排除标准和剔除标准，的入选标

4、准，排除标准和剔除标准，选择受试者的步骤，受试者分配的方法；选择受试者的步骤，受试者分配的方法；（六）根据统计学原理计算要达到试验预期目的所（六）根据统计学原理计算要达到试验预期目的所需的需的病例数病例数；（七）试验用（七）试验用药品药品的剂型、剂量、给药途径、给药的剂型、剂量、给药途径、给药方法、给药次数、疗程和有关合并用药的规定，方法、给药次数、疗程和有关合并用药的规定，以及对包装和标签的说明；以及对包装和标签的说明；（八）拟进行临床和实验室（八）拟进行临床和实验室检查的项目检查的项目、测定的次数和、测定的次数和药代动力学分析等；药代动力学分析等；（九）试验用（九）试验用药品药品的登记与使

5、用记录、递送、分发方式的登记与使用记录、递送、分发方式及储藏条件；及储藏条件；（十）临床观察、随访和保证受试者（十）临床观察、随访和保证受试者依从性依从性的措施；的措施；（十一）（十一）中止中止临床试验的临床试验的标准标准，结束临床试验的规定；，结束临床试验的规定；（十二）（十二）疗效评定标准疗效评定标准，包括评定参数的方法、观察时，包括评定参数的方法、观察时间、记录与分析；间、记录与分析；（十三）受试者的（十三）受试者的编码编码、随机数字表随机数字表及及病例报告表病例报告表的保存手续；的保存手续；（十四）（十四）不良事件不良事件的记录要求和的记录要求和严重不良事件严重不良事件的报的报告方法、

6、处理措施、随访的方式、时间和转归；告方法、处理措施、随访的方式、时间和转归；（十五）试验用药品编码的建立和保存，（十五）试验用药品编码的建立和保存，揭盲方法揭盲方法和和紧急紧急情况下情况下破盲破盲的规定；的规定；（十六）（十六）统计分析统计分析计划，统计分析数据集的定义计划，统计分析数据集的定义和选择；和选择；（十七）数据管理和数据可溯源性的规定；（十七）数据管理和数据可溯源性的规定；（十八）临床试验的（十八）临床试验的质量控制与质量保证质量控制与质量保证；（十九）试验相关的（十九）试验相关的伦理学伦理学；（二十）临床试验预期的（二十）临床试验预期的进度进度和完成日和完成日期；期；（二十一）试

7、验结束后的（二十一）试验结束后的随访随访和医疗措施和医疗措施；（二十二）各方承担的职责及其他有关规定；（二十二）各方承担的职责及其他有关规定；（二十三）参考文献。二十三）参考文献。1 1、对照试验（、对照试验（comparative study)comparative study)1)1)必要性：必要性：为尽可能避免或减少由于各种因素干扰而造为尽可能避免或减少由于各种因素干扰而造成的误差，排除非药物因素对新药临床评价的影响，成的误差，排除非药物因素对新药临床评价的影响，新药临床试验必须设置对照组。新药临床试验必须设置对照组。2 2）常用对照试验类型）常用对照试验类型 平行对照试验平行对照试验

8、最常用，是目前应用的随机对照试验最常用，是目前应用的随机对照试验 设计中最好者。设计中最好者。N:N:受试对象受试对象 D NeD Ne:合格的受试对象合格的受试对象 E-R:E-R:随机分配随机分配 D D S:S:分层分层N Ne Rs RsN Ne Rs Rs:分层随机分配分层随机分配 D E:D E:暴露组（或试验组）暴露组（或试验组）E E-E:-E:非暴露组（或对照组）非暴露组（或对照组）D D -:-:观察时间观察时间 D:D:阳性结局阳性结局 D D:阴性结局阴性结局v 优点：优点：组间可比性强，各种干扰因素可因随机分配而平衡；组间可比性强，各种干扰因素可因随机分配而平衡；结果

9、及结论较可靠，常与随机、盲法结合，具有说结果及结论较可靠，常与随机、盲法结合，具有说服力。服力。v 缺点：缺点：需耗费较大的人力、物力和时间。需耗费较大的人力、物力和时间。交叉对照试验交叉对照试验 两组受试者在两个不同阶段交替成为对照组或试验组，接两组受试者在两个不同阶段交替成为对照组或试验组，接受对照措施或试验性措施。它是随机对照试验的一种特殊形式。受对照措施或试验性措施。它是随机对照试验的一种特殊形式。观察期观察期 D D 观察期观察期 D D ER1-ER2-ER1-ER2-D D D DN Ne N Ne R R 观察期观察期 D D 观察期观察期 D D ER2-ER1-ER2-ER

10、1-D D D D 注：注：-示残效清除期示残效清除期 v 优点：优点：随机分配，设立对照，论证强度较好；随机分配，设立对照，论证强度较好；自身对照，可减少个体差异的影响；自身对照，可减少个体差异的影响；所需样本量较少。所需样本量较少。v 缺点：缺点：观察期长，为清除治疗残余效应（观察期长，为清除治疗残余效应（carry-over effects）影响，需设残效清除期；进行结论推导时，仍需充分考虑残余影响，需设残效清除期；进行结论推导时，仍需充分考虑残余效应的作用；效应的作用；残效清除期无任何治疗，对某些病例病情不利；残效清除期无任何治疗，对某些病例病情不利；难以保证每一观察病例都能完成两个阶

11、段的治疗，且同难以保证每一观察病例都能完成两个阶段的治疗，且同一病例不可能在两个阶段保持完全相同的病情；一病例不可能在两个阶段保持完全相同的病情；使用受限。常以某些病情较稳定的慢性疾病为宜（用药使用受限。常以某些病情较稳定的慢性疾病为宜（用药后病情控制，停药后病情重现），对急性、重症病例为研究对后病情控制，停药后病情重现），对急性、重症病例为研究对象者，不宜采用。象者，不宜采用。3 3）对照药选择：）对照药选择：阳性对照阳性对照 所选对照药物应符合以下要求：所选对照药物应符合以下要求：应选公认、有效、已获准上市的药物；应选公认、有效、已获准上市的药物；首选同类药物，相同剂型、相同给药途径者；首

12、选同类药物，相同剂型、相同给药途径者；若选国外产品，应为已获准我国审批进口者若选国外产品，应为已获准我国审批进口者 （合法性、科学性）。（合法性、科学性）。安慰剂对照安慰剂对照 常用于轻症或功能性疾病患者；常用于轻症或功能性疾病患者；不用于急、重或器质性疾患者。不用于急、重或器质性疾患者。历史性对照历史性对照 不主张采用不主张采用 不同历史条件下，医疗条件、诊治水平、病人情不同历史条件下，医疗条件、诊治水平、病人情况等均无可比性。况等均无可比性。u 目的目的 随机纳入，减少偏因干扰，排除分配误差，保随机纳入，减少偏因干扰，排除分配误差，保 证可比性。证可比性。u 方法方法 根据不同试验的要求，

13、可采用随机数字表、根据不同试验的要求，可采用随机数字表、计计 算机随机算机随机、配对随机、分层随机、区组随机、配对随机、分层随机、区组随机化学药品和生物制品临床试验生物统计学指导原则化学药品和生物制品临床试验生物统计学指导原则（试（试行）规定，当样本大小、分层因素及分段长度决定后，由生行）规定，当样本大小、分层因素及分段长度决定后，由生物统计学专业人员在计算机上使用统计软件产生随机数字表。物统计学专业人员在计算机上使用统计软件产生随机数字表。目的目的 排除来自研究者与受试者主观偏倚（排除来自研究者与受试者主观偏倚（BiasBias）的影响。的影响。方法方法 可根据实际情况决定设盲的程度，根据设

14、盲可根据实际情况决定设盲的程度，根据设盲程度分为双盲、单盲和非盲（程度分为双盲、单盲和非盲（open-labelopen-label）法试验。）法试验。如条件许可，应采用双盲试验。如条件许可，应采用双盲试验。?一般为受试者设盲，研究者不设盲，不能排一般为受试者设盲，研究者不设盲，不能排除研究者主观偏因的影响。除研究者主观偏因的影响。?疗效考核有严格客观指标的某些疾病，可采疗效考核有严格客观指标的某些疾病，可采用单盲法。用单盲法。?受试者、研究者、参与疗效和安全性评价的医务人员、受试者、研究者、参与疗效和安全性评价的医务人员、监查员、数据管理人员、统计分析人员均不知治疗分监查员、数据管理人员、统

15、计分析人员均不知治疗分配程序，即受试者所属组别。配程序，即受试者所属组别。?双盲原则应始终贯彻于全试验过程，从随机表产生、双盲原则应始终贯彻于全试验过程，从随机表产生、编制盲底、药品编码、受试者入组、研究记录和评价、编制盲底、药品编码、受试者入组、研究记录和评价、监查、数据处理直至统计分析，均须保持盲态。监查、数据处理直至统计分析，均须保持盲态。?要求试验药与对照药形、色、香、味及用法等均完全一致。要求试验药与对照药形、色、香、味及用法等均完全一致。?应规定盲底保存、破盲条件、时间和程序；并应明确系采应规定盲底保存、破盲条件、时间和程序；并应明确系采用两次揭盲法或仅有一次揭盲。用两次揭盲法或仅

16、有一次揭盲。?发生紧急情况，必须了解该病例的试验用药以便抢救处治发生紧急情况，必须了解该病例的试验用药以便抢救处治时，可按规定程序紧急揭盲，同时该编码病例亦中止试验。时，可按规定程序紧急揭盲，同时该编码病例亦中止试验。?用于试验药与对照药形、色、香、味及用法等不同用于试验药与对照药形、色、香、味及用法等不同,但又但又无法改变其一时。无法改变其一时。?双盲、双模拟法图示双盲、双模拟法图示A 药药 B 药药 1 2 3 4 A药组：药组：+B药组：药组：+1 4 2 33、4 药分别为药分别为1、2 药的模拟剂（安慰剂）药的模拟剂（安慰剂）?安慰剂药检（证明与受试药或对照药形、色、香、味一致，安慰

17、剂药检（证明与受试药或对照药形、色、香、味一致，但无药效成分）但无药效成分）?双盲编码的分层分段随机化双盲编码的分层分段随机化?编码计划的补充编码计划的补充?剂型改变（试验药剂型应与获准上市后药物相同，亦不允剂型改变（试验药剂型应与获准上市后药物相同，亦不允许改变对照药剂型，否则需先进行对照药及其改变后剂型许改变对照药剂型，否则需先进行对照药及其改变后剂型的生物等效性试验）的生物等效性试验）?被被盲者的好奇心理盲者的好奇心理v 多中心试验是由多位研究者按多中心试验是由多位研究者按同一试验方案同一试验方案在在不同地点不同地点和和单位单位同时进行的临床试验。由一位主要研究者总负责，并同时进行的临床

18、试验。由一位主要研究者总负责，并作为各中心间的作为各中心间的协调研究者协调研究者。v 目的目的 保证样本量的均衡性保证样本量的均衡性 保证试验数据与结论的科学性、客观性、可靠性保证试验数据与结论的科学性、客观性、可靠性v 优点优点 收集病例快、病例多，试验周期缩短；收集病例快、病例多，试验周期缩短；减少偏性（减少偏性（BiasBias），所获结论可信度大；），所获结论可信度大；通过多中心合作，可提高试验设计与研究水平。通过多中心合作，可提高试验设计与研究水平。多中心试验的研究计划制定、管理及执行都较单中心复杂，要求各分多中心试验的研究计划制定、管理及执行都较单中心复杂，要求各分中心中心充分合作

19、充分合作；试验开始进行前、进行中及总结阶段均需交换信息，试验开始进行前、进行中及总结阶段均需交换信息，召开会议召开会议；各中心样本量各中心样本量大小及中心间分配应符合统计分析的要求；大小及中心间分配应符合统计分析的要求；保证不同中心以相同程序保证不同中心以相同程序管理管理试验试验用药用药，包括分发、储存和回收；，包括分发、储存和回收；建立标准化评价方法，各中心所采用实验室和临床评价均应有统一的建立标准化评价方法，各中心所采用实验室和临床评价均应有统一的质量控制质量控制（quality controlquality control），对分中心研究者应事先），对分中心研究者应事先充分培训；充分培训

20、；数据数据的资料应集中的资料应集中管理管理与与分析分析，应建立数据传递、管理、检查与查询，应建立数据传递、管理、检查与查询程序；程序；保证各中心研究者遵从试验方案。保证各中心研究者遵从试验方案。v应注意的几个问题应注意的几个问题v 原则原则 根据研究目的，符合相关的统计学要求；根据研究目的，符合相关的统计学要求；符合符合药品注册管理办法药品注册管理办法（试行）的规定；（试行）的规定；保证有效性与安全性评价并重；保证有效性与安全性评价并重；符合不同专业新药类型等因素的要求。符合不同专业新药类型等因素的要求。（特殊情况需经（特殊情况需经SFDASFDA审批）审批）v 根据试验需要，按统计学要求估计

21、试验例数。根据试验需要，按统计学要求估计试验例数。P P1 1（1-P1-P1 1）+P+P2 2（1-P1-P2 2）N=N=F F（）（P P2 2-P-P1 1）2 2 N=N=估算的应试验病例数估算的应试验病例数 P P1 1=标准药（对照药）估算的有效率，假设标准药（对照药）估算的有效率，假设P P1 1=90%=90%P P2 2=试验药预期优于标准药时的有效率，假设试验药预期优于标准药时的有效率，假设P P2 2=95%=95%=一类误差（一类误差（Type I ErrorType I Error）常定为）常定为0.050.05 =二类误差（二类误差（Type II ErrorT

22、ype II Error）常定为）常定为0.100.10，1-1-=0.90=0.90 F F（）=10.5,=10.5,可查表得到。可查表得到。具重要意义的专业特异性指标的变化在有效性评价中具重要意义的专业特异性指标的变化在有效性评价中 具重要作用。具重要作用。v 有效性评价分级评定标准因不同专业、不同药物及不同有效性评价分级评定标准因不同专业、不同药物及不同 目标适应症而异。目标适应症而异。v 我国抗菌新药有效性评价采用我国抗菌新药有效性评价采用4 4级评定标准：级评定标准：痊愈痊愈（CureCure）：症状、体征、实验室检查与专业特异指标均转为）：症状、体征、实验室检查与专业特异指标均转

23、为 正常。正常。显效显效（Markedly ImprovementMarkedly Improvement）：以上四项中有一项未恢复正常。）：以上四项中有一项未恢复正常。进步进步（ImprovementImprovement）：以上四项中有两项未恢复正常。）：以上四项中有两项未恢复正常。无效无效（FailureFailure）：治疗）：治疗3 3天后病情无改善或恶化。天后病情无改善或恶化。有效有效=痊愈痊愈+显效，据此计算有效率。显效，据此计算有效率。v 凡临床试验中出现的与治疗目的无关的各种反应，包括异常凡临床试验中出现的与治疗目的无关的各种反应，包括异常 症状、体征、实验室或特殊检查异常，

24、均应准确记录及随访。症状、体征、实验室或特殊检查异常，均应准确记录及随访。v 应尽可能确定上述异常与所试药物的关系。应尽可能确定上述异常与所试药物的关系。v 不良事件与所疑药物的因果关系判断依据如下：不良事件与所疑药物的因果关系判断依据如下：不良事件是否符合可疑药物常见不良反应类型；不良事件是否符合可疑药物常见不良反应类型；可疑药物与不良事件的出现是否有合理的时间关系；可疑药物与不良事件的出现是否有合理的时间关系；停药后不良事件是否有所缓解或消失；停药后不良事件是否有所缓解或消失；重复用药时不良事件是否重现（应尽量不重复用药）；重复用药时不良事件是否重现（应尽量不重复用药）；不良事件是否与原发

25、病、并发症、合并用药及食物、环境等有关。不良事件是否与原发病、并发症、合并用药及食物、环境等有关。v 不良事件与试验药物的相关性评定：不良事件与试验药物的相关性评定：5级评定级评定7级评定级评定肯定有关肯定有关肯定有关肯定有关很可能有关很可能有关很可能有关很可能有关可能有关可能有关可能有关可能有关可能无关可能无关很可能无关很可能无关肯定无关肯定无关可能无关可能无关肯定无关肯定无关无法评定无法评定v 方案中应明文规定严重不良事件必须在方案中应明文规定严重不良事件必须在2424小时内报告申办小时内报告申办单位（监查员和单位（监查员和/或申办者代表）及组长单位负责人（或申办者代表）及组长单位负责人（

26、PIPI），），并立即报告伦理委员会、药监部门及卫生行政主管部门。并立即报告伦理委员会、药监部门及卫生行政主管部门。v 严重不良事件包括：死亡、威胁生命、残废或丧失部分生严重不良事件包括：死亡、威胁生命、残废或丧失部分生活能力、需住院治疗或延长住院时间、导致先天性畸形。活能力、需住院治疗或延长住院时间、导致先天性畸形。1 1、新药临床试验的分期、新药临床试验的分期 药物临床研究包括药物临床研究包括临床试验临床试验和和生物等效性试验。生物等效性试验。属注册分类属注册分类1 1、2 2 的药物临床试验分为的药物临床试验分为I I、IIII、IIIIII、IVIV期，其他类药物临床试验不分期。期，其

27、他类药物临床试验不分期。生物利用度比较试验需生物利用度比较试验需1824例。例。分期分期 研究内容研究内容 受试者受试者 试验例数与要求试验例数与要求 备注备注 I I 耐受性试验耐受性试验 健康志愿者健康志愿者 不少于不少于20-3020-30例例 初步临床药理学和初步临床药理学和 药代动力学（必要时为患者）药代动力学（必要时为患者）人体安全性试验人体安全性试验 II II 多中心临床多中心临床 患者患者 100100对对 治疗作用初步治疗作用初步 试验试验 评价阶段评价阶段III III 扩大多中心扩大多中心 患者患者 试验组试验组300300例例 治疗作用确定阶段治疗作用确定阶段 临床试

28、验临床试验 IV IV 上市后监测上市后监测 患者患者 开放试验开放试验20002000例例 申请人自主进行的申请人自主进行的 应用研究阶段应用研究阶段 2 2、I I期临床试验方案设计要点期临床试验方案设计要点 I期临床试验分两阶段进行，期临床试验分两阶段进行，第一阶段第一阶段为人体为人体耐受性试验耐受性试验，第二阶段为人体，第二阶段为人体药代药代动力学研究动力学研究。第二阶段必须在人体耐受性。第二阶段必须在人体耐受性试验完成后方可开始进行。试验完成后方可开始进行。一般采用一般采用无对照开放试验无对照开放试验 剂量确定剂量确定 1.1.最小初始剂量最小初始剂量 可采用同类药物临床治疗量的可采

29、用同类药物临床治疗量的1/101/10；无同类药物可参照者，可根据临床前药理、毒理研究无同类药物可参照者，可根据临床前药理、毒理研究 结果计算。结果计算。BlackwellBlackwell法法 敏感动物敏感动物LDLD5050的的1/6001/600或最小有效量的或最小有效量的1/601/60 改良改良BlackwellBlackwell法法 两种动物急毒实验两种动物急毒实验LDLD5050的的1/6001/600及长毒实验有毒量的及长毒实验有毒量的1/601/60（取其最低者为初始剂量）（取其最低者为初始剂量）2.2.最大耐受剂量最大耐受剂量可采用同类药物临床单次最大治疗量。可采用同类药物

30、临床单次最大治疗量。动物长期毒性试验中引起功能或脏器动物长期毒性试验中引起功能或脏器 可逆性损害剂量的可逆性损害剂量的1/101/10值。值。剂量分组剂量分组常设常设5个单剂量组，最小与最大剂量之间设个单剂量组，最小与最大剂量之间设3组，组，剂量与临床用量接近者每组剂量与临床用量接近者每组810人，其余每组人，其余每组56人。人。组间剂量差距视药物安全范围大小而定，凡毒组间剂量差距视药物安全范围大小而定，凡毒性较大的药物，剂距应缩小，以免出现严重不性较大的药物，剂距应缩小，以免出现严重不良反应。良反应。试验方法试验方法：应从初试剂量组开始，按剂量应从初试剂量组开始，按剂量递增顺序逐组进行递增顺

31、序逐组进行试验。试验。不得在同一受试者进行剂量递增的连续耐受性试验。不得在同一受试者进行剂量递增的连续耐受性试验。在前一剂量组试验结束，全部观察、化验报告结果显在前一剂量组试验结束，全部观察、化验报告结果显 示无任何不良反应时，才能进入下一个剂量组试验。示无任何不良反应时，才能进入下一个剂量组试验。若在剂量递增过程中出现有临床意义或不能耐受的不若在剂量递增过程中出现有临床意义或不能耐受的不 良反应，虽未达最大剂量，亦应终止试验。良反应，虽未达最大剂量，亦应终止试验。如已达设定的最大剂量时，仍无不良反应发生，也应如已达设定的最大剂量时，仍无不良反应发生，也应 结束试验。结束试验。需对试验药物可能

32、出现的不良反应有充分认识需对试验药物可能出现的不良反应有充分认识与估计，方案应包括处理意外的条件与措施。与估计，方案应包括处理意外的条件与措施。同时设计病例报告表（同时设计病例报告表（Case Report Forms，CRFs）、流程图（）、流程图（Flow Chart）与各项观察）与各项观察指标。指标。受试者筛选同单次给药；受试者筛选同单次给药；一般选择临床预测常用剂量组、可能用法，观察一周。一般选择临床预测常用剂量组、可能用法，观察一周。也可多剂量组。也可多剂量组。给药前，给药后给药前，给药后24h、72h（4日）、日）、8日（停药后日（停药后24h）全部复查。全部复查。3 3、IIII

33、期临床试验方案设计要点期临床试验方案设计要点 1）需遵循以下基本原则）需遵循以下基本原则 赫尔辛基宣言赫尔辛基宣言 我国有关法规要求、我国有关法规要求、药物临床试验质量管理规范药物临床试验质量管理规范 及及新药临床研究指导原则新药临床研究指导原则 WHO-GCP指导原则及指导原则及ICH-GCP指导原则指导原则 2）伦理学要求）伦理学要求 应充分权衡对受试者健康预期的受益和风险。应充分权衡对受试者健康预期的受益和风险。3）科学要求）科学要求 符合符合GCP及及新药临床研究指导原则新药临床研究指导原则中的技术要求中的技术要求和和药品注册管理办法药品注册管理办法中的注册要求。中的注册要求。应规定明

34、确的诊断标准，以及观察疗效与不良反应的应规定明确的诊断标准，以及观察疗效与不良反应的技术指标和判断指标为正常或异常的标准。技术指标和判断指标为正常或异常的标准。必须进行随机对照试验，包括随机盲法对照试验。必须进行随机对照试验，包括随机盲法对照试验。病例数估计病例数估计（Assessment of Trial Size）根据试验需要，按统计学要求估算试验例数。根据试验需要，按统计学要求估算试验例数。需符合需符合SFDA规定要求，规定要求，II期临床试验病例数不少于期临床试验病例数不少于100对。对。规定病例选择规定病例选择入选标准入选标准（Inclusion Criteria）、）、排除标准排除

35、标准（Exclusion Criteria）与与退出标准退出标准（Withdrawal Criteria）。）。剂量与给药方法（剂量与给药方法（Dosage and Administration）疗效评价（疗效评价（Assessment of Efficacy）不良反应评价（不良反应评价（Evaluation of Adverse Drug Reactions）观察、记录所有不良事件（观察、记录所有不良事件（Adverse Event）严格执行严重不良事件报告制度严格执行严重不良事件报告制度 评定不良事件与试验药的关系评定不良事件与试验药的关系 病人依从性（病人依从性（Patient Comp

36、liance）应尽量减少门诊病例入选比例。应尽量减少门诊病例入选比例。对入选者应采取必要措施提高其依从性。对入选者应采取必要措施提高其依从性。病例报告表（病例报告表（Case Report Forms，CRFs）应与试验方案设计一致，应完整、准确、简明、清晰。应与试验方案设计一致，应完整、准确、简明、清晰。数据处理与统计分析（数据处理与统计分析（Data Management and Statistical Analysis）应设计数据处理和统计分析方法，既要符合专业要求应设计数据处理和统计分析方法，既要符合专业要求也要达到统计学要求。也要达到统计学要求。总结报告（总结报告（Final Rep

37、ort）试验设计时应考虑到总结要求。试验试验设计时应考虑到总结要求。试验结果比较结果比较包括：包括：各种计分、评分标准；两组病例各种计分、评分标准；两组病例基础资料基础资料比较应无统计比较应无统计学差异；学差异；各种适应症各种适应症两组两组疗效疗效比较，两组病例比较，两组病例总有效率总有效率比较；具有重要意义的比较；具有重要意义的有效性指标有效性指标两组结果比较；两组两组结果比较；两组不良反应发生率不良反应发生率比较；两组不良反应临床与实验室改变比较；两组不良反应临床与实验室改变统计分析，等等。统计分析，等等。4 4、期临床试验方案设计要点期临床试验方案设计要点 按照按照药品注册管理办法药品注

38、册管理办法 规定应在新药申报生规定应在新药申报生产前完成，在产前完成，在II期临床试验之后进行。期临床试验之后进行。病例数按病例数按药品注册管理办法药品注册管理办法规定，试验组应规定，试验组应300例，未具体规定对照组的例数。可据试验药适例，未具体规定对照组的例数。可据试验药适应症多少、病人来源多寡等考虑。应症多少、病人来源多寡等考虑。F 若有条件，试验组若有条件，试验组300例可全部设置对照。例可全部设置对照。F 若若SFDA根据品种的具体情况明确规定了对照组根据品种的具体情况明确规定了对照组的例数，则按规定例数进行对照试验。的例数，则按规定例数进行对照试验。F 可根据适应症多少及实际情况，

39、按比例设置对照可根据适应症多少及实际情况，按比例设置对照组。组。F 如试验目的为判断试验药是否显著优于对照药，如试验目的为判断试验药是否显著优于对照药，则可按公式计算病例数。则可按公式计算病例数。期临床试验设计要点期临床试验设计要点 原则上同原则上同II期临床试验，为具有足够样本量的随机期临床试验，为具有足够样本量的随机盲法对照试验盲法对照试验。某些类别药物，如心血管疾病药物往往既有近期某些类别药物，如心血管疾病药物往往既有近期试验目的（如观察一定试验期内对血压血脂的影响），试验目的（如观察一定试验期内对血压血脂的影响），还有长期试验目的（如比较长期治疗后疾病的死亡率还有长期试验目的（如比较长

40、期治疗后疾病的死亡率或严重并发症的发生率等），则或严重并发症的发生率等），则期临床试验还应根期临床试验还应根据长期试验目的和要求进行详细设计，做出周密安排，据长期试验目的和要求进行详细设计，做出周密安排，以能获得科学的结论。以能获得科学的结论。5 5、期临床试验方案设计要点期临床试验方案设计要点 为为上市后开放试验上市后开放试验，可不设对照组，也可据需要对某，可不设对照组，也可据需要对某些适应症或某些试验对象进行小样本随机对照试验。些适应症或某些试验对象进行小样本随机对照试验。按按SFDA规定，病例数要求规定，病例数要求2000例例。为开放性试验，但病例入选、排除、退出标准，疗效为开放性试验，

41、但病例入选、排除、退出标准，疗效评价及不良反应评价标准、各项观察指标等均可参考评价及不良反应评价标准、各项观察指标等均可参考II 期临床试验的设计要求。期临床试验的设计要求。注册分类注册分类 临床研究要求临床研究要求 1、2 临床试验（临床试验（、期）期）3、4 人体药代动力学研究和人体药代动力学研究和 100对随机对照临床试验对随机对照临床试验 （每个适应症不小于（每个适应症不小于60对）对）注册分类注册分类 临床研究要求临床研究要求 5（1）口服固体制剂）口服固体制剂 生物等效性试验（生物等效性试验（1824例）例）（难以进行者应进行（难以进行者应进行100对的临床试验）对的临床试验）（2

42、）非口服固体制剂）非口服固体制剂 临床试验（临床试验（100对）对）（3）速释、缓释、控释制剂）速释、缓释、控释制剂 单次单次和和多次多次给药人体药代动力学给药人体药代动力学 研究和临床试验（研究和临床试验（100对）对）（4）同一活性成份小水针、）同一活性成份小水针、一般可免临床研究一般可免临床研究 粉针、大输液粉针、大输液 注册分类注册分类 临床研究要求临床研究要求 6 口服固体制剂口服固体制剂 生物等效性试验（生物等效性试验（1824例）例）（难以进行者，可仅进行溶出度、释放度难以进行者，可仅进行溶出度、释放度 比较试验）比较试验）非口服固体制剂非口服固体制剂 可免临床研究可免临床研究

43、p 总结报告的结构和内容总结报告的结构和内容1.1.封面封面 包括题目、编码、药品名称、主要研究包括题目、编码、药品名称、主要研究者及协作研究者姓名和单位、申办者名称、临床者及协作研究者姓名和单位、申办者名称、临床试验起始及终止日期、报告日期等。试验起始及终止日期、报告日期等。2.2.内容目录内容目录3.3.引言及概述引言及概述4.4.研究目的研究目的5 5.材料与方法材料与方法(应与试验方案一致应与试验方案一致)5.15.1 研究方法研究方法 研究设计描述包括随机、盲法、对照组设置等研究设计描述包括随机、盲法、对照组设置等5.25.2 研究人群的选择研究人群的选择 1)1)入选标准入选标准

44、2)2)排除标准排除标准 3 3）终止标准）终止标准 4)4)剔除标准剔除标准5.35.3 知情同意与医德要求知情同意与医德要求5.45.4 药品及给药方法药品及给药方法 1)1)研究药物的描述研究药物的描述 2)2)给药方案给药方案 包括剂量选择、给药间隔、疗程等包括剂量选择、给药间隔、疗程等 3)3)对照药选择依据对照药选择依据 4 4）进入试验前和试验期间合并用药的规定）进入试验前和试验期间合并用药的规定 5 5）治疗依从性）治疗依从性5.55.5 观察指标及观察时间观察指标及观察时间 1)1)临床观察临床观察 2)2)实验室检查实验室检查 3)3)特殊检查特殊检查5.65.6 疗效评价

45、标准疗效评价标准5.75.7 安全性评价标准安全性评价标准5.85.8 数据的质量保证数据的质量保证5.95.9 统计学方法和样本大小确定统计学方法和样本大小确定 1)1)统计和分析计划统计和分析计划 2)2)样本大小确定样本大小确定5.10 5.10 实施过程中研究计划或分析计划的改变实施过程中研究计划或分析计划的改变 6 6 结果结果6.16.1 一般临床资料一般临床资料 1 1）随机进入各组病例数、脱落和剔除例数及理由）随机进入各组病例数、脱落和剔除例数及理由 2 2）不同组间基线特征比较，确定有无可比性）不同组间基线特征比较，确定有无可比性6.26.2 有效性评价有效性评价 1)1)用

46、试验参数、文字及图表说明各组的有效性用试验参数、文字及图表说明各组的有效性 2)2)对所有疗效评价指标进行统计分析和临床意义分析对所有疗效评价指标进行统计分析和临床意义分析 3 3）有效性结论）有效性结论6.3 6.3 安全性评价安全性评价 1 1）对临床不良事件和实验室指标进行合理的统计分析）对临床不良事件和实验室指标进行合理的统计分析 2 2）对严重不良事件应详细描述和评价）对严重不良事件应详细描述和评价 3 3）安全性结论）安全性结论6.46.4 多中心临床试验应考虑各中心间存在差异及其影响因素多中心临床试验应考虑各中心间存在差异及其影响因素 7 7 综合分析（讨论）及结论综合分析（讨论

47、）及结论8 8 参考文献参考文献9 9 附件附件p 总结报告中的主要图表总结报告中的主要图表1.1.人口学数据表人口学数据表 2.2.有效性数据表有效性数据表3.3.安全性数据表安全性数据表项目项目试验组试验组对照组对照组P值值病例数病例数性别（男性别（男/女）女）年龄（年龄（XSD）体重（体重（XSD）病程（病程（XSD）病情病情 轻轻（例）（例）中中 重重伴合并症（例）伴合并症（例）疗程（疗程（XSD）总用药量（总用药量（XSD）试验组试验组对照组对照组P值值痊愈痊愈显效显效进步进步无效无效合计（例）合计（例）痊愈率（痊愈率（%）有效率（有效率（%）不良反应表现不良反应表现试验组试验组对照

48、组对照组P值值恶心恶心呕吐呕吐头晕头晕失眠失眠皮疹皮疹WBC减少减少ALT增高增高合计（次合计（次/例）例）不良反应发生率（不良反应发生率（%）(申办者和申办者和/或研究者对或研究者对GCPGCP缺少了解，不遵照缺少了解，不遵照GCPGCP要求要求进行设计和研究。进行设计和研究。(无或未取得知情同意书无或未取得知情同意书(未经伦理委员会批准即开始临床试验未经伦理委员会批准即开始临床试验(缺乏临床试验统计专业人员缺乏临床试验统计专业人员(试验方案中无试验样本量计算依据试验方案中无试验样本量计算依据(不遵守随机化原则和盲法要求不遵守随机化原则和盲法要求(临床试验药品无发放、回收、销毁记录临床试验药品无发放、回收、销毁记录(出现失访和中途退出者时随意增补受试者出现失访和中途退出者时随意增补受试者(不遵守试验方案不遵守试验方案(记录不准确、缺失或随意涂改记录不准确、缺失或随意涂改(修改试验方案未获伦理委员会批准或未通知试验各方修改试验方案未获伦理委员会批准或未通知试验各方(缺乏临床试验质量控制机制缺乏临床试验质量控制机制(无临床试验标准操作程序（无临床试验标准操作程序（SOPSOP）(试验结束后有关文件和原始资料不及时归档试验结束后有关文件和原始资料不及时归档谢谢！谢谢！