最新继发性甲旁亢治疗新选择主题讲座课件.ppt

1、继发性甲旁亢概述继发性甲旁亢概述继发性甲旁亢治疗现状继发性甲旁亢最新治疗进展慢性肾脏病正成为全球性健康问题慢性肾脏病正成为全球性健康问题继发性甲状旁腺功能亢进继发性甲状旁腺功能亢进 CKD患者最常见的并发症之一患者最常见的并发症之一 特征表现为为特征表现为为高高PTH血症血症、甲状旁腺增生和、甲状旁腺增生和钙磷代谢紊乱以及由此而带来的肾性骨病和钙磷代谢紊乱以及由此而带来的肾性骨病和血管钙化的一系列临床综合征血管钙化的一系列临床综合征 参与参与CKD的进展，的进展，同同CKD的心血管事件发生的心血管事件发生率与死亡率密切相关率与死亡率密切相关慢性肾脏病矿物质和骨代谢紊乱血清生化学指标变化的临床分

2、析，2010研究方法：2008年11月至2009年2月住院的56例CKD4期、5期及长期血液透析（5年以上）三组不同分期的慢性肾功不全患者清晨空腹抽血化验血清钙、磷、iPTH、bAP、TRACP，并行骨密度检查。CKD患者中患者中MBD发病率发病率长期血液透析患者继发性甲状旁腺功能亢进症的流行病学分析.中日友好医院肾病中心，2008.截止截止2006年血液透析患者年血液透析患者SHPT发病率达发病率达57.9%比较各国血清比较各国血清PTH值水平值水平 DOPPS 4(2009-2011)*资料来源于各国患者初始横断面交叉研究；血钙值为白蛋白校正后的数值比较比较DOPPS 4的中国数据与国外数

3、据，显示中国患者中的中国数据与国外数据，显示中国患者中iPTH水平普遍偏高。水平普遍偏高。超过超过70%的患者的患者 PTH 150pg/ml，其中约，其中约20%的患者的患者PTH 600pg/ml。PTH水平与死亡的关系水平与死亡的关系增加的甲状旁腺素水平为何与减少的存活相关？增加的甲状旁腺素水平为何与减少的存活相关？主要与其加速动脉粥样硬化、动脉钙化，增加了心血管疾病和死亡有关。Kidney Int 2010,78:S10-21Figure 4|A comparison between survival predictability of serum parathyroid hormon

4、e(PTH)(as shown in Figure 2)and serum alkaline phosphatase in dialysis patients.Figure 2|The U-shaped association between serum intact parathyroid hormone(PTH)and survival in 58,058 maintenance hemodialysis patients over 2 years(adapted from Kalantar-Zadeh et al.15).KDOQI,Kidney Disease Outcome Qual

5、ity Initiative;MICS,malnutritioninflammation complex;VDRA,vitamin D receptor activator检查项目检查项目2012年年2013年年平均值达标率平均值达标率血钙（mmol/L)2.1537.0%2.1639.6%血磷（mmol/L)1.9132.8%1.9334.5%iPTH（pg/ml)394.724.8%405.424.8%2014-04 全国血液净化会议发表中国血液净化病例信息登记系统数据显示：中国血液净化病例信息登记系统数据显示：中国血透患者钙中国血透患者钙-磷磷-PTH治疗达标率均较低。治疗达标率均较低。

6、继发性甲状旁腺功能亢进继发性甲状旁腺功能亢进一个虽被认识但尚未被充分重视的问题一个虽被认识但尚未被充分重视的问题CKD-MBD概述继发性甲旁亢治疗现状继发性甲旁亢治疗现状继发性甲旁亢最新治疗进展 活性维生素活性维生素D3D3的应用应控制的应用应控制在最佳用药剂量在最佳用药剂量SHPTSHPT的常用治疗的常用治疗 手术治疗（手术治疗（PEITPEIT，PTxPTx）手术并发症手术并发症:喉返神经损伤 手术切除不完全,近期内复发 全切后移植片成活不满意,造成低PTH根据第55次日本透析医学会学术集会晚间研讨会昭和大学横滨市北部医院 绪方浩显先生发表讲话改编SHPT目前药物治疗方案目前药物治疗方案病

7、因 l 血PTH浓度升高l 血P浓度升高l血Ca浓度降低现有药物治疗方案缺陷：存在导致现有药物治疗方案缺陷：存在导致血血CaCa、P P浓度升高的问题浓度升高的问题治疗方案l活性维生素D制剂l饮食治疗l磷结合剂（含钙、司维拉姆、碳酸镧）l活性维生素D制剂l含钙磷结合剂l调整透析液中的Ca浓度Keitaro Yokoyama:Japanese Journal of Clinical Dialysis 22(1),7-14,2006/Shohei Nakanishi:CLINICAL CALCIUM 17(1),88-92,2007 PTX并发症并发症 喉返神经损伤 手术切除不完全,近期内复发 全

8、切后移植片成活不满意,造成低PTH 低钙血症治疗现状总结治疗现状总结随着中国CKD患者和透析患者不断增加 相比较西方国家，中国透析患者钙磷异常和高iPTH发生率更高继发性甲旁亢和血管钙化在中国患者中更常见。现有治疗CKD-MBD药物常有导致血钙血磷浓度升高的临床问题，而具有治疗继发性甲旁亢适应症的药物匮乏，甲状旁腺切除术 也因并发症等客观原因未得到普及。继发性甲旁亢患者的早期诊断和早期适当治疗将带来更好的预后，并减轻社会的经济负担。对新药的迫切性可见一斑对新药的迫切性可见一斑CKD-MBD概述继发性甲旁亢治疗现状继发性甲旁亢最新治疗进展继发性甲旁亢最新治疗进展为治疗为治疗SHPT，原美国，原美

9、国NPS公司研发了公司研发了盐酸西那卡塞盐酸西那卡塞，后由安进公司收购，后由安进公司收购并申报用于治疗并申报用于治疗CKD透析患者伴发的透析患者伴发的SHPT，以及甲状旁腺癌的高钙血症。，以及甲状旁腺癌的高钙血症。盐酸西那卡塞在日本的开发史盐酸西那卡塞在日本的开发史*JSDT guideline*Cinacalcet*(operations)Tominaga Y et alTotal annual number of initial PTx for 2HPT from 2004-2011西那卡塞使得西那卡塞使得日本日本的甲状旁腺切除术数量直线递减！的甲状旁腺切除术数量直线递减！#PtsOn-D

10、ialysis304,592330,21459,85650,2907,85734,88726,1595,692#2HPT Pts Est.(iPTH300pg/ml)33,505(11%)148,597(45%)No data (30-40%?)11,4751)(26%)3,929 (50%)11,858(34%)6,801(26%)1,081(19%)Dialysis Vintage 5-yr(%)52%16%No Data44%(HD)41%(PD)60%(HD)28%(PD)No Data(23%:10-yr)55%No DataGuidelines to FollowJSDTKDOQI

11、(or KDIGO),etcKDOQI(or KDIGO)KDOQIH.A.Rx ProtocolKDOQI(or KDIGO)Thai G/L*KDIGOKDOQI(or KDIGO)TARGETiPTH(pg/ml)60-240150-300(2-9 times the upper limit)150-300(2-9 times the upper limit)150-30057-170150-300(2-9 times the upper limit)2-9 times the upper limit150-300(2-9 times the upper limit)Ca(mg/dL)8

12、.4-10.08.4-9.5(Normal Range)8.4-9.5(Normal Range)8.4-9.58-109.0-10.2*Normal range8.4-9.5(Normal Range)P(mg/dL)3.5-6.03.5-5.5(Normal Range)3.5-5.5(Normal Range)3.5-5.54.6-5.62.7-4.6*Normal Range3.5-5.5(Normal Range)Source:-Japan:JSDT 2011 statistical survey-China:CNRDS 2012(Chinese National Renal Dat

13、a System 2012)/Kong et al.BMC Nephrology 2012(n=1,711 HD pts)-Taiwan:USRDS ADR 2012/Taiwan Society of Nephrology-Korea:KSN ESRD registry 2011&1)CRC ESRD 2010(Korea Clinical Research Centre for End Stage Renal Disease)-Hong Kong:Hong Kong Renal Registry 2012-Thailand:Thailand Renal Replacement Therap

14、y Registration Report 2010/Thai Recommendation Guideline 2009-Malaysia:19th Report of Malaysian Dialysis&Transplant Registry-Singapore:USRDS ADR 2012/Singapore Renal Registry 2008日本继发性甲旁亢的发病率也明显低于亚洲其他国家日本继发性甲旁亢的发病率也明显低于亚洲其他国家200320092012Guidelines:Confidential.Internal Use Only.NoImage协和发酵麒麟（中国）制药有限

15、公司协和发酵麒麟（中国）制药有限公司上市新药上市新药-盐酸西那卡塞片盐酸西那卡塞片(盖平盖平)唯一显著降唯一显著降PTH/降钙降钙/降磷降磷/降钙磷乘积的拟钙剂降钙磷乘积的拟钙剂PTH钙磷钙x磷全球60多个国家和地区已经上市海外的商品名举例：Sensipar：用于美国/加拿大/澳大利亚/新西兰和南非Mimpara：用于50个欧洲、亚洲和非洲等国家Regpara：用于以下5个国家和3个地区：日本、韩国、新加Regpara：坡、马来西亚、泰国、中国台湾、中国香港和中Regpara：国澳门开发史开发史盐酸西那卡塞片盐酸西那卡塞片-盖平盖平全球全球60多个国家和地区多个国家和地区已经上市已经上市盐酸西

16、那卡塞盐酸西那卡塞在全美医疗处方药物保险计划在全美医疗处方药物保险计划:ESRD中费用排名第中费用排名第2药品名称药品名称商品名称商品名称 盖平 REGPARA通用名称通用名称 盐酸西那卡塞片英文名称英文名称 Cinacalcet Hydrochloride Tablets盖平的基本信息(名称/包装/价格等)药品规格、成份药品规格、成份 商品名商品名Regpara片25mg 活性成分活性成分 （一片内）（一片内）盐酸西那卡塞27.55mg(25mg，以西那卡塞计)添加剂添加剂部分淀粉；微晶纤维素；聚维酮；交聚维酮；轻质无水硅酸；滑石粉；硬脂酸镁；乳糖水合物；羟丙甲纤维素；氧化钛；甘油醋酸酯；聚

17、乙二醇400；黄色三氧化二铁；蓝2号铝色淀 颜色及剂型颜色及剂型淡绿色薄膜衣片 外部形状外部形状 直径直径8mm 厚度厚度4mm 总重总重约207mg 标识代码标识代码KR02前 后 侧药品包装、价格药品包装、价格作用机制（概要）作用机制（概要）钙离子结合甲状旁腺钙受体细胞外结构域，降低甲状旁腺功能，从而抑制PTH分泌。钙受体 甲状旁腺细胞钙钙离子离子甲状旁腺细胞甲状旁腺细胞RegparaPTHPTH甲状旁腺细胞内PTH分泌和合成加快。西那卡塞结合甲状旁腺钙受体的跨膜结构域，抑制PTH分泌，与钙离子作用机制相似。Nobuo Nagano:Journal of Japanese Associat

18、ion of Dialysis Physicians 21(2),300,2006盐酸西那卡塞作用机制盐酸西那卡塞作用机制Colloton M.et al.;Kidney Int 67,467-476,2005Mizobuchi M.et al.;J Am Soc Nephrol 15,2579-2587,2004Rodriguez ME.et al.;Am J Physiol Renal Physiol 292,F1390-F1395,2007西那卡塞通过结合至甲状旁腺细胞表面钙受体的跨膜域并转移拟钙信号至细胞中，从而抑制PTH分泌与与VD不同，不同，西那卡塞能即刻降低西那卡塞能即刻降低PT

19、H分泌分泌通过VDR抑制PTH的合成血液PTH水平的降低需要数天血液PTH水平的降低需要几分钟VD制剂西那卡塞抑制钙离子受体PTH生物合成PTH分泌通过钙受体抑制PTH的分泌维生素D制剂的主要作用机制西那卡塞的主要作用机制模式图甲状旁腺细胞甲状旁腺细胞药代动力学简介药代动力学简介血液浓度升高呈现剂量依赖性(Cmax,AUC)。无论剂量大小，约 4-6 小时达到最大血药浓度(Tmax)。透析的影响很小。重复给药可达到稳定状态，无药物蓄积。Regpara主要在肝脏代谢（CYP3A4，1A2，2D6）。经肾脏以一种代谢产物的形式经尿液排泄。药物相互作用涉及到酶抑制。由于Regpara的高血浆蛋白结合

20、率（约94-97%），很难通过透析去除。Regpara受食物影响很小。初始剂量：25mg/d维持剂量：口服25-75mg/d剂量调整间隔：每3周或更长时间 剂量调整剂量：每次25mg剂量上限：100 mg用法用量可能会出现低钙血症，服药期间需注意血钙浓度：可能会出现低钙血症，服药期间需注意血钙浓度：治疗开始时血Ca值低下时增量/重新给药时大于2.2mmol/L以上时小于2.1mmol/L小于1.9mmol/L2.1mmol/L以上时开始给药不要增加给药剂量（必要时可以减量）立即停药1.考虑加用钙剂或VD制剂2.应给予心电图检查当停用本药以后：当停用本药以后：停药后，血PTH和血清Ca水平将上升

21、；因此在停药后，需特别注意这些数值的变化。盖平使用方法-血钙浓度注意事项用药期间指标监测时机和频率用药期间指标监测时机和频率用药期间指标监测时机和频率用药期间指标监测时机和频率药物不良反应药物不良反应 在日本批准时573例安全性评价对象中，发现393例（68.6）不良反应（包括临床检查值异常）。其中主要的不良反应为恶心呕吐124例（21.6）、胃部不适107例（18.7）、食欲不振56例（9.8）、腹胀34例（5.9）等消化系统症状，低钙血症血清钙降低84例（14.7）、QT间期延长33例（5.8）。34来源：T.Date，P126，“透析治疗下”：123-132，2009，部分改动A A。减

22、轻减轻胃肠道胃肠道 症状症状的药物的药物1止吐药多潘立酮2质子泵抑制剂（PPI）奥美拉唑，兰索拉唑，雷贝拉唑35-羟色胺受体激动剂莫沙必利4抗胃酸药物丙谷胺、哌仑西平5H2 阻滞剂尼扎替丁、雷尼替丁、法莫替丁、罗沙替丁减轻盖平胃肠道反应措施减轻盖平胃肠道反应措施-1-1西那卡塞引起恶心和呕吐，可能由胃肠动力被抑制所致。此推测与透析日胃肠充血增加时胃肠道副作用发生率降低的临床观察一致。Haruyama and Nagano,Jin to Toseki70:301-306,201135来源：Schaefer RM，临床肾病学 70：126 2008西那卡塞最易发生恶心呕吐（21 周）的给药时间（n

23、=620*）*49例患者未提供最易发生恶心呕吐的给药时间西那卡塞给药时间恶心呕吐西那卡塞停药午前（n=185）37%24%3.2%中午至下午6点（n=279）33%25%3.2%下午6点以后（n=157）21%15%0.6%减轻盖平胃肠道反应措施减轻盖平胃肠道反应措施-2-2严重不良反应（严重不良反应（1）低钙血症低钙血症低钙血症（血清钙降低）（13.7）由于发生低钙血症时会导致QT间期延长、麻痹、肌肉痉挛、情绪低落、心律不齐、血压下降等临床症状，因此需在本品的给药初期阶段及剂量调整阶段每周测定1次血清钙浓度、在维持期至少每2周测定1次血清钙浓度。出现低钙血症等症状时，应立即检测血清钙浓度，并

24、酌情使用钙剂或维生素D制剂。且根据情况可减少给药剂量或停用本品（参照注意事项用法用量方面的注意事项）。l 确保在开始治疗的时候血清钙水平不偏低(指导值:9.0mg/dL)l 在开始使用本品治疗和调整剂量的时候要每周检测一次血清钙水平。l 在使用本品维持治疗期间，至少每2周检测一次钙水平。监测血清钙水平：如果血清钙水平下降至 8.4mg/dL:(内部数据)Regpara给药造成的给药造成的低钙血症和血清钙水平下降的纠正措施低钙血症和血清钙水平下降的纠正措施血清钙值措施本品给药调整方式处理措施检查增量或重新给药在8.4mg/dL 7.5 mg/dL之间原则上不增量(可根据情况减量)考虑使用钙制剂或

25、维生素D制剂每周至少测定一次血清钙，建议实施心电图检查。增量时，需确定血清钙恢复至8.4 mg/dL以上才可增量。低于7.5 mg/dL立即停药重新开始给药时，需确定血清钙恢复至8.4 mg/dL以上，并从停药前剂量或更低剂量开始给药。禁用禁用/慎用慎用 以下患者禁用以下患者禁用 对本药成分有过敏既往史的患者。以下患者慎用以下患者慎用 低钙血症患者（可能会导致低钙血症的恶化）有癫痫发作风险或有癫痫既往史的患者（有报道在国外临床试验中，在有癫痫既往史患者中可见癫痫发作的病例）肝功能异常患者（本品通过肝脏代谢，因此肝功能异常患者的药物暴露量会增加）消化道出血或有消化道溃疡继往史的患者（有症状恶化或

26、复发的可能）孕妇及哺乳期妇女用药孕妇及哺乳期妇女用药 不推荐对孕妇及可能怀孕的妇女使用本品；哺乳期妇女应尽量避免使用本品。儿童用药儿童用药 对低出生体重儿、新生儿、婴幼儿以及儿童用药的安全性尚未确立（无使用经验）。老年用药老年用药 由于65岁以上患者较65岁以下患者其不良反应（特别是QT间期延长）的发生率呈增高的趋势，因此发现不良反应时应及时减少剂量或及时停药。药物过量药物过量 药物过量时可导致低钙血症；一旦发生或可能发生低钙血症时，应考虑使用钙剂静脉给药。由于本药蛋白结合率高，所以血透不能作为药物过量时的有效处理措施由于本药蛋白结合率高，所以血透不能作为药物过量时的有效处理措施中国慢性肾脏病

27、矿物质与骨异常诊治指导建议中国慢性肾脏病矿物质与骨异常诊治指导建议当血钙大于正常值时，建议拟钙剂当血钙大于正常值时，建议拟钙剂+VD或单用拟钙剂治疗或单用拟钙剂治疗SHPT未述及拟钙剂的使用单用拟钙剂或联合维生素D及其类似物单用拟钙剂或联合维生素D及其类似物未述及拟钙剂的使用单用拟钙剂未述及拟钙剂的使用单用拟钙剂单用拟钙剂血钙（mmol/L）血磷（mmol/L）1.781.132.502.10单用拟钙剂或联合维生素D及其类似物Ca：8.4mg/dL盐酸西那卡塞与小剂量盐酸西那卡塞与小剂量VD联合疗法推荐联合疗法推荐透析患者继发性甲状旁腺功能亢进症治疗指南2011 http:/ http:/ N

28、.,et al.,Nephrol Dial Transplant 21:1999,2006外周小动脉栓塞、纤维化、炎症、局部坏死等所致西那卡塞可降低PTH、Ca和P，因此治愈了钙过敏病例：西那卡塞可降低病例：西那卡塞可降低Ca x P，可治愈异位钙化，可治愈异位钙化西那卡塞给药4个月后给药前Mohammed I.,et al.,Nephrol Dial Transplant October 2,2007病例：西那卡塞可降低病例：西那卡塞可降低PTH水平，治愈异位钙化病例水平，治愈异位钙化病例西那卡塞给药1年后给药前Mohammed I.,et al.,Nephrol Dial Transpla

29、nt Ovtober 2,2007西那卡塞可降低西那卡塞可降低PTH水平，肿瘤样钙化消退水平，肿瘤样钙化消退西那卡塞（30-60mg)给药6个月后iPTH 350 pg/mLCaP 60 mg2/dL2 给药前iPTH 1,500 pg/mLCaP 100 mg2/dL2Zerbi S.,et al.,J Clin Endocrinol Metab 93:1121,2008由于PTH、Ca和P降低，结节状钙化消失西那卡塞给药后，巨大钙化消失西那卡塞给药后，巨大钙化消失Reference:Nagano N,Clinical Endocrinology 2007;39-44PTHCaPCaP磷结合剂含钙非含钙VDVD西那卡塞西那卡塞:降低降低:增加增加：不变：不变:增加增加,减少减少,或不变取决或不变取决于联合使用的药物或钙的平于联合使用的药物或钙的平衡衡:显著降低显著降低药物药物血液指标血液指标盖平是唯一降盖平是唯一降iPTH,iPTH,钙，磷，钙磷乘积的药物钙，磷，钙磷乘积的药物盐酸西那卡塞盐酸西那卡塞l提供全新的治疗手段l各国指南中有关SHPT的4个关键目标(PTH,Ca x P,Ca,and P)的更佳达标l减缓SHPT进程和动脉&心脏钙化l增加骨密度或减少骨质流失，越早使用越能规避PTX和死亡风险。更好的 QOL&更好的预后生活