抗抑郁药物神经递质药理课件.ppt

1、抑郁症抑郁症的产生原理的产生原理一、抑郁症涉及到的神经递质一、抑郁症涉及到的神经递质去甲肾上腺素（NE）五羟色胺（5-TH）多巴胺（DA）二、二、5-TH 在抑郁症中的生理效应在抑郁症中的生理效应五羟色胺（5-TH）情感迟钝 心境稳定升高五羟色胺（5-TH）情感敏感 降低焦虑抑郁焦虑性抑郁三、三、NE 在抑郁症中的生理效应在抑郁症中的生理效应NE 升高NE 降低 1觉醒精力增加 2改善认知 抗抑郁 1 2 思睡精力下降意志活动减退认知下降思维迟缓情感低落阻滞性抑郁四、四、DA 在抑郁症中的生理效应在抑郁症中的生理效应DA 升高DA降低前额皮质D1受体认知改善伏隔核D1受体纹状体D2受体增加快感

2、精神运动灵活前额皮质D1受体伏隔核D1受体纹状体D2受体认知下降思维迟缓快感缺失情感低落精神运动迟钝意志活动减退 阻滞性抑郁抑郁症产生原理总结抑郁症产生原理总结 焦虑性抑郁 阻滞性抑郁5-TH浓度低下NE浓度低下（主要）DA浓度低下（次要）SSRIs 类药物类药物在临床治疗中的运用在临床治疗中的运用治疗焦虑性抑郁一、一、SSRIS 阻断阻断5-TH再摄取后产生的效应再摄取后产生的效应SSRIS5-TH再摄取门控系统抑制抑制突触间隙5-TH浓度升高治疗焦虑障碍广泛性焦虑广泛性焦虑惊恐障碍惊恐障碍强强 迫迫 症症恐恐 怖怖 症症创伤创伤后应后应激障激障碍碍情感迟钝注：强迫症、创伤后应激障碍产生的原

3、因注：强迫症、创伤后应激障碍产生的原因亦亦包括了包括了情感的高度敏感情感的高度敏感SSRIs 类药物的类药物的副反应（三高、三低）副反应（三高、三低）一、三高一、三高三高高肌张力高催乳素（弱）高 胃 肠 反 应胃逆蠕动腹泻 厌 食 恶 心 呕 吐二、三低二、三低三低低情感反应 低 心 率 低 性 功 能精神迟钝降4-8次/分SSRIs 类药物的戒断类药物的戒断一、戒断原理一、戒断原理长期大量使用SSRIs类药物突触间隙5-TH浓度升高5-TH受体反复受激动 5TH受体敏感性下降 已经低敏的5-TH受体 表现出功能不足 5-TH传导低下 5-TH受体敏感性恢复正常5-TH能传导正常突然突然停药停

4、药 两周两周之后之后 二、戒断表现二、戒断表现精神系统：激越、焦虑失眠、恶梦感觉系统：皮肤电击感运动系统：肌肉酸痛（具体形成原因尚不明确）神经系统：共济失调，眩晕（严重的焦虑时可以引起，如惊恐发作时，严重的焦虑，引起眩晕）消化系统：恶心、呕吐、腹泻三、戒断易感因素三、戒断易感因素1、长期大量使用SSRIs后突然中断2、半衰期短 五朵金花抗抑郁剂半衰期比较：五朵金花抗抑郁剂半衰期比较：去甲氟西汀（7天）西酞普兰（33小时1.5天）舍曲林（26小时）帕罗西汀（24小时）氟伏沙明（22小时）为方便临床记忆，通记为一天三、戒断易感因素（续三、戒断易感因素（续1）3、诱导代谢的能力氟西汀舍曲林西酞普兰

5、肝肝药药酶酶 代谢排出 直接抑制活性直接抑制活性综上可见，易感性最高的是氟伏沙明和帕罗西汀综上可见，易感性最高的是氟伏沙明和帕罗西汀三、戒断易感因素（续三、戒断易感因素（续2）4、抗胆碱能效应 五朵金花中，仅有帕罗西汀具有抗胆碱能效应 长期使用帕罗西汀胆碱能受体长时间不受到激动 突然停药 胆碱能超敏 失眠 拟胆碱效应 鼻漏 消化道症状恶习呕吐腹痛腹泻四、五朵金花中戒断症状反应程度四、五朵金花中戒断症状反应程度帕罗西汀氟伏沙明舍曲林西酞普兰氟西汀帕罗西汀氟伏沙明舍曲林西酞普兰氟西汀半衰期24小时22小时26小时33小时7天诱导代谢抑制肝药酶抑制肝药酶抗胆碱有抗胆碱去甲氟西汀五、戒断反应的处理五、

6、戒断反应的处理1、恢复原量24小时候症状消失2、缓慢减药3个月逐渐减量3、先换用氟西汀3个月后再逐渐减量SSRI s类药物与非典型抗精神病药物的相互作用类药物与非典型抗精神病药物的相互作用一、代谢抗精神病药物的活性酶一、代谢抗精神病药物的活性酶 主要酶：主要酶：细胞色素 P450酶醛氧化酶SSRIs类药物中，主要抑制P450 2D6酶活性1A22D63A4二、非典型抗精神病药物的代谢酶二、非典型抗精神病药物的代谢酶及影响代谢的及影响代谢的SSRIs非典型精神病药物主要主要代谢酶代谢酶次要代次要代谢酶谢酶 帕罗西汀氟西汀舍曲林氟伏沙明西酞普兰帕罗西汀氟西汀舍曲林氟伏沙明西酞普兰（以上是抑制（以上

7、是抑制2D6酶活性的比较）酶活性的比较）（其中，氟伏沙明同时抑制（其中，氟伏沙明同时抑制1A2酶，次要抑制酶，次要抑制3A4酶）酶）氯氮平1A22D6、3A4+利培酮2D63A4+奥氮平1A2-+喹硫平3A4-+齐拉西酮醛氧化酶3A4-阿立哌唑2D63A4+代表非典型抗精神病药物和SSRIs联用后，非典型抗精神病药物浓度升高的程度文拉法辛的作用原理及不良反应文拉法辛的作用原理及不良反应一、文拉法辛的双通道阻滞产生效应原理一、文拉法辛的双通道阻滞产生效应原理 阻断NE再摄取 突触间隙NE升高 阻断5-TH再摄取 突触间隙5TH升高文文拉拉法法辛辛治疗治疗阻滞性抑郁阻滞性抑郁焦虑性抑郁焦虑性抑郁1

8、受体激动激动兴奋、激越、失眠恶化恶化二、文拉法辛的不良反应（二、文拉法辛的不良反应（1）5-TH升高产生的不良反应 高肌张力 三高 高催乳素 高胃肠道反应（恶心、呕吐、腹泻）低情感反应 三低 低心率 低性功能枝江康宁精神病医院 二、文拉法辛的不良反应（二、文拉法辛的不良反应（2）NE升高产生的不良反应中枢：1被激动 焦虑、失眠 被激动 心率升高外周：拟交感神经兴奋 1被激动 血压升高 脂肪分解 发热、出汗二、文拉法辛的不良反应（二、文拉法辛的不良反应（3）DA升高（轻微）的不良反应 恶化精神病 增加快感二、文拉法辛的不良反应（二、文拉法辛的不良反应（4）NE升高、5-TH、DA升高后的综合效应

9、 高肌张力 三高 高催乳素 高胃肠道反应 低情感反应(A)三低 低心率(B)低性功能（C）中枢：1被激动 焦虑、失眠（a）被激动 心率升高（b）外周：拟交感神经兴奋 1被激动 血压升高 脂肪分解 发热、出汗 5-TH 反应 NE反应比较后可见，比较后可见，A和和a效应抵消，效应抵消，B和和b效应抵消效应抵消,C和和c效应抵消效应抵消 诱发精神病 增加快感(c)DA反应米氮平米氮平的一阻断、二阻断、三阻断的一阻断、二阻断、三阻断一、米氮平涉及到的神经递质生理生化一、米氮平涉及到的神经递质生理生化突触前膜突触前膜突触间隙突触间隙突触后膜突触后膜12米米氮氮平平升升高高间间隙隙NE的的原原理理NE神

10、经冲动NE焦虑、失眠 血压升高改善认知 抗 抑 郁2减少前膜的NE往突触间隙的传送-米氮平米氮平抑抑制制活活性性一、米氮平涉及到的神经递质生理生化一、米氮平涉及到的神经递质生理生化突触前膜突触前膜突触间隙突触间隙突触后膜突触后膜5-TH1A米氮平米氮平升高间升高间隙隙5-TH的的浓度原浓度原理及对理及对五羟色五羟色胺生理胺生理影响影响5-TH神经冲动5-TH消化道症状消化反应性功能障碍 抗 抑 郁2减少前膜的NE往突触间隙的传送-5-TH2A5-TH3米氮平米氮平抑抑制制活活性性米氮平的一阻断米氮平的一阻断一一阻阻断断阻断阻断5-TH5-TH前膜上的前膜上的2 2 受体受体阻断阻断NENE前膜

11、上的前膜上的2 2 受体受体阻断阻断2受体受体升高间隙的NE和5-TH浓度米氮平的二阻断米氮平的二阻断二二阻阻断断阻断阻断5-TH5-TH后膜上的后膜上的5-TH2A5-TH2A受体受体阻断阻断5-TH5-TH后膜上的后膜上的5-TH35-TH3受体受体抵消了这两个受体被激动时所产生的副反应（性功能障碍、消化道反应）米氮平的三阻断米氮平的三阻断三三阻阻断断阻断阻断11受体受体阻断组胺受体阻断组胺受体阻断胆碱能受体（弱）阻断胆碱能受体（弱）抵消1被激动是产生的焦虑失眠副反应口干、便秘（弱）多吃多 睡致癫痫米氮平的总结米氮平的总结综上所看，米氮平的主要副反应是产生是由于使用了米氮平后，米氮平抑制了

12、NE、5-TH前膜上的2受体，使得间隙的NE和5-TH浓度升高，导致NE后膜的1受体、5-TH2A、5-TH3被激动所产生的效应，但是，米氮平本身就能阻断1、5-TH2A、5-TH3受体的活性，因而就抵消了米氮平在使用过程中所产生的大部分副反应！因此，其副反应主要表现在组胺受体被激动后产生的效应。同时，米氮平同时升高了NE和5-TH的浓度，使得其起效时间较快。大约在5-7天左右！三环类抗抑郁剂三环类抗抑郁剂的三拟三抗一阻断的三拟三抗一阻断一、三拟一、三拟拟5-TH:回收阻断 突触间隙5-TH浓度升高 拟NE:回收阻断 突触间隙NE浓度升高拟DA:回收阻断 突触间隙DA浓度升高三高三低中枢效应外

13、周效应诱发精神病增加快感二、三抗二、三抗抗1抗胆碱思睡、镇静作用（1受体激动时，兴奋、激越）直立性低血压（1受体激动时，血管收缩）中枢中枢思睡（1受体激动时，兴奋、激越）记忆下降（乙酰胆碱是改善记忆的神经递质）抗锥体外系反应（安坦）颜面颜面视力模糊（产生远视眼效应）口干（唾液腺分泌少）躯体躯体心率升高（降低了胆碱能激动迷走神经的心率）便秘（降低了胆碱能激动迷走神经的肠道蠕动效应）尿潴留（降低了胆碱能激动迷走神经的逼尿效应）抗组胺多吃多睡致癫痫体重增加阻断Na+内流（部分）三、一阻断三、一阻断阻断心肌细胞Na+内流 心肌细胞Na+内流 心肌细胞去极化 心肌兴奋、收缩 三环抗抑郁剂 心肌细胞去极化

14、缓慢临近细胞连锁收缩产生心电传导效应心肌细胞兴奋性下降心电传导缓慢心电传导阻滞正正常常状状态态使使用用三三环环药药物物三、一阻断（续三、一阻断（续1）的心电传导阻滞心心室室肌肌自自律律性性升升高高室性早搏室性早搏室性三联律室性三联律室性二联律室性二联律室速室速室颤室颤阿斯综合征阿斯综合征注：三环抗抑郁剂主要阻断的是心室肌的钠离子通道注：三环抗抑郁剂主要阻断的是心室肌的钠离子通道三、一阻断（续三、一阻断（续2）三环类抗抑郁剂阻断钠离子通道副反应的预防正正常常成成人人起始150mg/dECGECGQRS波群小于于100ms，加量25mgQRS时限大于100ms，停止加药QRS时限大于100ms，停

15、止加药QRS波群小于于100ms，加量25mgECG以此类推，直到加量至以此类推，直到加量至250mg250mgECG注：注：QRS正常时限是小于正常时限是小于120ms，以，以100ms为衡量指标的原因是由于为衡量指标的原因是由于ECG 检查具有随机性、偶遇性，预留检查具有随机性、偶遇性，预留20ms的时间，以防传导阻滞的发生。的时间，以防传导阻滞的发生。三环类抗抑郁剂使用过程中的药物加量。（以阿米替林的加量为例）三环类抗抑郁剂使用过程中的药物加量。（以阿米替林的加量为例）使用三环药物使用三环药物三、一阻断（续三、一阻断（续3）三环类抗抑郁剂阻断钠离子通道副反应的预防有无传导阻滞病史使用三环

16、抗抑郁剂后新发生传导阻滞可能性的比较有无传导阻滞病史使用三环抗抑郁剂后新发生传导阻滞可能性的比较既往有传导阻滞史再次发生传导阻滞可能性为7%既往无传导阻滞史使用三环药物使用三环药物再次发生传导阻滞可能性为0.4%因而，既往有传导阻滞史的患者，一般不考虑使因而，既往有传导阻滞史的患者，一般不考虑使 用三环类抗抑郁剂治疗。用三环类抗抑郁剂治疗。三、一阻断（续三、一阻断（续4）三环类抗抑郁剂阻断钠离子通道副反应的预防老年人使用三环类抗抑郁剂后的反应及其原理老年人使用三环类抗抑郁剂后的反应及其原理老人（65岁以上）冠脉硬化心肌缺血心肌细胞Na+K+ATP酶功能低下心肌细胞Na+K+流动缓慢 心肌细胞除

17、极、复极缓慢心电传导减慢心肌自律性增加出现异位起搏、传导阻滞使用三环抗抑郁剂后，出现三使用三环抗抑郁剂后，出现三环抗抑郁剂的环抗抑郁剂的“一阻断一阻断”副反应副反应三、一阻断（续三、一阻断（续4.1）有冠心病时有冠心病时 无冠心病时无冠心病时老年人（65岁以上）有无冠心病时对于三环类抗抑郁剂的选用不宜选用用半量，包括起始剂量特别是老年人，在使用过程中，需监测心电图变化。如特别是老年人，在使用过程中，需监测心电图变化。如果，在使用过程中，出现早搏等，禁用奎尼丁和普鲁卡因胺，因为这两种药物均是以阻断钠通果，在使用过程中，出现早搏等，禁用奎尼丁和普鲁卡因胺，因为这两种药物均是以阻断钠通道发生药理效应

18、的。道发生药理效应的。四、阿米替林、丙咪嗪、氯丙咪嗪三者的比较四、阿米替林、丙咪嗪、氯丙咪嗪三者的比较阿阿米米替替林林去去甲甲替替林林丙丙咪咪嗪嗪去甲去甲丙丙咪咪嗪嗪氯氯丙丙咪咪嗪嗪去甲去甲氯丙氯丙咪嗪咪嗪5-HT升高程度+NE升高程度+肝脏肝脏肝脏五、三环抗抑郁剂在抗强迫上的运用五、三环抗抑郁剂在抗强迫上的运用一、强迫的产生原理 主要是主要是 5-TH 5-TH 浓度低浓度低 次要是次要是 DA DA 高高结合上张幻灯片来看，抗强迫药物首选氯丙咪嗪结合上张幻灯片来看，抗强迫药物首选氯丙咪嗪六、三环抗抑郁剂在抗抑郁上的运用六、三环抗抑郁剂在抗抑郁上的运用焦虑性抑郁 在选用药物的时候，应选用高效升高5-TH、不升高NE的抗抑郁剂 阻滞性抑郁 在选用药物的时候，应选用高效升高5-TH、升高NE的抗抑郁剂 结合前表，可发现，这类抑郁，最适于选用结合前表，可发现，这类抑郁，最适于选用 阿米替林阿米替林结合前表，可发现，这类抑郁，最适于选用结合前表，可发现，这类抑郁，最适于选用 丙咪嗪丙咪嗪 枝江康宁精神病医院 谢谢！