围绝经期的激素补充治疗课件.ppt

1、围绝经期围绝经期月经紊乱月经紊乱 骨质疏松骨质疏松泌尿生殖道及皮肤萎缩泌尿生殖道及皮肤萎缩血脂改变、心血管疾病血脂改变、心血管疾病FMP40岁岁血管舒缩症状血管舒缩症状绝经后一年绝经后一年oA1a随机对照临床试验随机对照临床试验(RCT)系统综述系统综述 1b个别个别RCToB2a队列队列研究系统综述研究系统综述2b个别队列研究个别队列研究3a病例对照病例对照研究系统综述研究系统综述3b个别病例对照研究个别病例对照研究oC4病例系列报道病例系列报道oD5专家意见未经详细评估专家意见未经详细评估,或根据生或根据生理或实验室研究理或实验室研究Nelson HD.Lancet 2008:371;76

2、0-70IMS 国际绝经学会国际绝经学会NAMS 北美绝经协会北美绝经协会激素治疗对于血管舒激素治疗对于血管舒缩缩症状仍然是最有效症状仍然是最有效的治疗的治疗。其他的绝经相其他的绝经相关的主诉关的主诉(关节和肌肉痛，关节和肌肉痛，情绪紊乱，睡眠不佳和性情绪紊乱，睡眠不佳和性功能障碍）在激素治疗中功能障碍）在激素治疗中也能得到改善也能得到改善雌激素治疗（加用或不加雌激素治疗（加用或不加用孕激素）对于绝经相关用孕激素）对于绝经相关的血管舒缩症状的血管舒缩症状(潮热和盗潮热和盗汗汗)以及由此导致的其它症以及由此导致的其它症状状(睡眠质量降低，易激惹睡眠质量降低，易激惹和生命质量的下降和生命质量的下降

3、)最有效最有效Board of the International Menopause Society,Pines A,et al.Climacteric.2007 Jun;10(3):181-94.North American Menopause Society.Menopause.2008 Jun 20.Epub ahead of print.血管舒缩症状血管舒缩症状Notelovitz et al.,Obstet.Gynecol.2000;95:726-731.Utian et al.Fertil.Steril.2001;75:1065-1079.SSRI:选择性5-羟色胺再摄取抑制剂;

4、SNRI:5-羟色胺/去甲肾上腺素再摄取抑制剂Ying Li,Qi Yu,Liangkun Ma,et al.Prevalence of depression and anxiety symptoms and their influence factorsduring menopausal transition and postmenopause in Beijing city.Maturitas 61(2008)238242 泌尿生殖道萎缩泌尿生殖道萎缩IMS 国际绝经协会国际绝经协会NAMS 北美绝经协会北美绝经协会雌激素缺乏的泌尿生殖道症状雌激素缺乏的泌尿生殖道症状激素治疗是最有效的治疗

5、激素治疗是最有效的治疗方式方式中重度外阴和阴道萎缩中重度外阴和阴道萎缩(例如例如阴道干涩，性交困难，萎缩性阴道干涩，性交困难，萎缩性阴道炎阴道炎)雌激素治疗是最有雌激素治疗是最有效的治疗效的治疗当只用于这个适应症时，通常当只用于这个适应症时，通常推荐阴道局部雌激素治疗推荐阴道局部雌激素治疗Board of the International Menopause Society,Pines A,et al.Climacteric.2007 Jun;10(3):181-94.North American Menopause Society.Menopause.2008 Jun 20.Epub ah

6、ead of print.Phillips GB.Arteriosclerosis,Thrombosis,and Vascular Biology.1997;17:695-701Robin J et al.Menopause.2007,14(4),630-638.Erik A.H.,et al.Menopause,2008,15(5),919-923Imke Janssen,et al.Arch Intern Med.2008;168(14):1568-1575Phillips GB.Arteriosclerosis,Thrombosis,and Vascular Biology.1997;1

7、7:695-701o研究目的：应用多元回归分析方法，了解绝经妇研究目的：应用多元回归分析方法，了解绝经妇女的性激素水平与心肌梗死（女的性激素水平与心肌梗死（MI）发生的相关性）发生的相关性o纳入纳入60名行冠状动脉造影检查的绝经后妇女名行冠状动脉造影检查的绝经后妇女（68.91.0岁）岁），其中其中49名妇女没有发生心肌名妇女没有发生心肌梗死史（梗死史（68.51.0岁）岁）o在全部人群和无在全部人群和无MI史人群中，将冠心病的病变程史人群中，将冠心病的病变程度作为因变量，将游离睾酮、雌二醇、体重指数度作为因变量，将游离睾酮、雌二醇、体重指数（BMI）、收缩压、总胆固醇、吸烟、胰岛素水）、收缩

8、压、总胆固醇、吸烟、胰岛素水平等作为独立的自变量，分析相关性平等作为独立的自变量，分析相关性独立变量所有患者(n=60)无MI史患者(n=49)PP雌二醇-0.1824 0.179-0.2297 0.180 游离睾酮0.3818 65岁岁Lobo R.Workshop on HRT,International Menopause Society,Vienna,2 December 2003WHI：早期启动：早期启动HRT降低降低CHD风险的趋势风险的趋势二次分析二次分析单雌激素组（单雌激素组（n=10,739）和雌激素）和雌激素-黄体酮组（黄体酮组（n=16,608）的）的数据数据结果结果 绝

9、对风险绝对风险*HR的的CHD 95%CI绝经后的绝经后的年数年数10 -6 对于对于趋势趋势P=0.0210-19 420 17年龄（岁）年龄（岁）50-59 -2 对于对于趋势趋势P=0.1660-69 -170-79 19*每每10,000人人-年的绝对过分风险。年的绝对过分风险。Rossouw JE，et al.JAMA 2007 Apr 4;297(13):1465-1477.0 0.5 1 1.5 2 1.260.980.931.281.100.76护士的健康研究：按照目前激素的使用护士的健康研究：按照目前激素的使用的的HRT的时间确定的时间确定CHD的危险性的危险性0 0.5 1

10、 1.5 2冠心病的相对危险性冠心病的相对危险性 单独使用单独使用CEECEE+MPA从未使用从未使用接近绝经期接近绝经期绝经后绝经后10多年多年接近绝经期接近绝经期绝经后绝经后10多年多年排除流行的排除流行的心脏疾病的心脏疾病的妇女妇女包括流行的包括流行的心脏疾病的心脏疾病的妇女妇女Grodstein F，et al.J Womens Health.2006 Jan-Feb;15(1):35-44.HRT与心血管疾病小结与心血管疾病小结 o大量研究结果证实了激素治疗对血脂水平大量研究结果证实了激素治疗对血脂水平以及其他心血管疾病有积极的作用以及其他心血管疾病有积极的作用o在围绝经期就开始使用

11、激素治疗并且长期在围绝经期就开始使用激素治疗并且长期持续（通常被作为持续（通常被作为“时间窗时间窗”），可充分可充分发挥激素治疗的保护作用发挥激素治疗的保护作用IMS Updated Recommendations on postmenopausal hormone therapy.CLIMACTERIC2007;10:181194World Health Organization.Research on the menopause in the 1990s:report of the WHO scientific group.Geneva:WHO technical report serie

12、s 866;1996Morris Notelovitz.Adult Womens Health&Medicine.Boca Raton,Florida and Washington DC,HT的启用时机的启用时机 各国指南的推荐q中国：在卵巢功能开始衰退并出现相应症状时即可应用q亚洲：在绝经过渡期或早期应用受益最大q专家：在绝经早期启动HT对疗效更好q国际：在绝经过渡期开始HT可以对并发症如骨折、潜在的心脏、大脑疾病提供保护各国指南一致指出：早期开始使用各国指南一致指出：早期开始使用应用应用HT是针对与绝经相关健康问题的必要医疗措施是针对与绝经相关健康问题的必要医疗措施可缓解可缓解近期症状近期

13、症状高雄血症（高雄血症（）可预防可预防晚期疾病晚期疾病骨质疏松骨质疏松心血管疾病心血管疾病阿尔兹默样痴呆阿尔兹默样痴呆Modified from Shoupe D.Presented at the FIGO World Congress,Washington,2000.小结小结乳腺癌与HRT乳腺癌发生的相关因素乳腺癌与HRT的相关研究及分析Globocan 2000:各国乳腺癌的发生率各国乳腺癌的发生率Modified from Parkin DM,et al.Int J Cancer.2001 Oct 15;94(2):153-6.乳腺癌的风险与年龄乳腺癌的风险与年龄发生乳腺癌的风险发生乳腺

14、癌的风险年龄年龄 50 60 70 8040 1.6%3.9%7.1%10.3%502.4%5.7%9.0%60 3.6%7.1%70 4.1%Feuer,et al.J Nal Cancer Institute 1993;85:892因素因素每每1,000例妇女乳例妇女乳腺癌基线腺癌基线*每每1,000例妇女例妇女增加的癌症增加的癌症 每每1,000例妇女例妇女总的癌总的癌无无HRT使用使用(基线基线)*45045 HRT使用使用5年年45247 HRT使用使用10年年45651HRT使用使用15年年451257饮酒饮酒(例如例如.2 drinks/天天)452772缺乏规律锻炼缺乏规律锻炼

15、(4 小时小时/周周)452772晚绝经晚绝经(延迟延迟10年年)451358体重指数体重指数(增加增加10 kg/m2)451459绝经后体重增加绝经后体重增加(20 kg或以上或以上)454590*Baseline or basic risk applies to all women and is due to factors that cannot be controlled(e.g.aging,gender)Society of Obstetricians and Gynaecologists of Canada:sogc.medical.org/SOGCnet/sogc乳腺癌风险因素

16、乳腺癌风险因素乳腺癌与HRT直接相关吗？Speroff L.Fourth Annual OHSU Womens Health Conference,Portland,1999相对危险性0.51.02.0Shoupe D.FIGO 2000 WashingtonArmstrong et al 1988Dupont et al 1991Steiberg et al 1991Sillero-Arenas et al 1992Colditz et al 1993Grady et al 1992Collaborative Group 1997meta分析的结果仍然存在争议分析的结果仍然存在争议WHI:H

17、RT5.2年不增加乳腺癌的风险年不增加乳腺癌的风险0.77(0.591.01)0.72(0.431.21)0.72(0.491.07)0.94(0.561.60)总体总体之前无激素治疗之前无激素治疗5年内曾激素治疗年内曾激素治疗激素治疗超过激素治疗超过5年年1.24(1.011.54)1.09(0.861.39)1.70(0.992.91)2.27(1.005.15)总体总体5059 岁岁6069 岁岁7079 岁岁IMS Guidelines for Women during the Climacteric.Climacteric 2004;7:333.Chlebowski RT,et al

18、.JAMA 2003;289:3243.WHI Steering Committee.JAMA 2004;291:1701.Women without prior HRT(number)Women with prior HRT(number)CEE/MPA(6277)CEE/MPA(2225)Placebo(6020)Placebo(2079)Kuhl H.Climacteric 2004;7:319.在在WHI CEE/MPA研究中增加的乳腺癌研究中增加的乳腺癌风险是人为的风险是人为的?WHI CEE/MPA:原位乳腺癌原位乳腺癌风险的效应风险的效应结结果果EP使用者与使用者与不使用者不使用

19、者间间没有差异没有差异提示提示5.2年年对对于于 CEE/MPA作作为为致癌物太短致癌物太短EP促促进进可以早期可以早期诊诊断的已存在的断的已存在的肿肿瘤生瘤生长长Chlebowski RT,et al.JAMA 2003 Jun 25;289(24):3243-53.总人群中乳腺癌的绝对风险总人群中乳腺癌的绝对风险每一位每一位50岁老年妇女到岁老年妇女到60岁有岁有2.8%的机会发生乳腺癌的机会发生乳腺癌在总人群中所在总人群中所有有50岁妇女岁妇女-到到60岁乳腺癌岁乳腺癌风险风险Absolute risk of 2.8 per 100 womenAmerican Cancer Societ

20、y,Surveillance Research,2001.Breast Cancer Facts and Figures 20012002.Available at http/www.cancer.org/downloads/STT/BrCaFF2001.pdf.Chlebowski RT,et al.JAMA 2003;289:3243.5年激素替代治疗后乳腺癌绝对风险年激素替代治疗后乳腺癌绝对风险WHI CEE/MPA 提示提示HT使用使用5年后乳腺癌的年后乳腺癌的HR为为 1.24(风险增加风险增加24%)5年年HT使用使用后到后到60岁乳岁乳腺癌风险腺癌风险每每100位位HT使用者绝对

21、风险为使用者绝对风险为3.47(较基线风险增加较基线风险增加0.67 例例妇女妇女)WHI:CEE-MPA使用使用5.2年的年度年的年度风险与益处风险与益处乳腺癌乳腺癌*心血管心血管疾病疾病*静脉血栓静脉血栓形成形成中风中风 肠道、肠道、泌尿系泌尿系肿瘤肿瘤骨盆、骨盆、脊柱骨折脊柱骨折所有骨折所有骨折Writing Group for the WHI Investigators.JAMA 2002;288:321.MacLennan AH,Sturdee DW.Climacteric 2004;7:221.*统计学没有显著意义统计学没有显著意义 乳腺癌生物学过程乳腺癌生物学过程钼钼靶窗口靶窗口

22、1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 Years 细胞数细胞数 10121010108106104 1Wertheimer MD,et al.JAMA 1986;255:1311.钼钼靶前靶前临临床前床前临临床床 乳腺癌1 mm1 cm2.5 cm 护士健康研究护士健康研究:20 年使用无拮抗的年使用无拮抗的 雌激素可能增加乳腺癌风险雌激素可能增加乳腺癌风险前瞻对列研究前瞻对列研究 11,508 例子宫切除例子宫切除的绝经后期妇女的绝经后期妇女1980-2002当前使用当前使用(年年)乳腺癌乳腺癌相对风险相对风险95%CI5 0.960.75-1.22 5-9.9

23、0.900.73-1.1210-14.91.060.87-1.3015-19.91.180.95-1.48201.421.13-1.77*P for trend 1/10常见常见1/100 P 1/10少见少见1/1000 P 1/100罕见罕见1/10000 P 1/1000极罕见极罕见P 1/10000子宫内膜癌与子宫内膜癌与HRTHRTIMS Updated Recommendations on postmenopausal hormone therapy.CLIMACTERIC2007;10:181194JAMA 1996;275:370-375.IMS Updated Recomme

24、ndations on postmenopausal hormone therapy.CLIMACTERIC2007;10:181194o激素治疗能有效预防骨质疏松。激素治疗能有效预防骨质疏松。有证据表明，如有证据表明，如果在围绝经期就开始使用激素治疗并且长期持续果在围绝经期就开始使用激素治疗并且长期持续（经常被作为（经常被作为“时间窗时间窗”提到），对心血管则具提到），对心血管则具有保护作用，同时还有其他益处有保护作用，同时还有其他益处o乳腺癌和绝经后激素治疗的相关程度仍存在争议。乳腺癌和绝经后激素治疗的相关程度仍存在争议。激素治疗相关乳腺癌发生的可能风险很小（小于激素治疗相关乳腺癌发生的可

25、能风险很小（小于每年每年0.1%0.1%，属，属罕见罕见级别）级别）o肯定有益肯定有益n更年期症状更年期症状n骨折骨折o早期应用有好处，晚期有害早期应用有好处，晚期有害n心血管事件（心血管事件（CAD）n中风中风n认知认知/痴呆痴呆o乳腺癌使用乳腺癌使用5年以上可能有小风险年以上可能有小风险o血栓栓塞性疾病小风险，经皮可以避免血栓栓塞性疾病小风险，经皮可以避免q继续推荐临床使用继续推荐临床使用HRTHRTq没有新的理由对没有新的理由对HRTHRT期限做强行限制期限做强行限制q没有一个总体指南对个体是否要用以及没有一个总体指南对个体是否要用以及是否继续用做出决策是否继续用做出决策(个体化）个体化

26、）q老年男女应用激素或激素替代物将是延老年男女应用激素或激素替代物将是延缓衰老和提高生活质量的重要措施之一缓衰老和提高生活质量的重要措施之一 (健康策略）健康策略）国际绝经学会的指南国际绝经学会的指南Climacteric 2004;7:333-7；Maturitas 2005；51：15-20激素治疗的定位激素治疗的定位IMS Updated Recommendations on postmenopausal hormone therapy.CLIMACTERIC2007;10:181194常用激素治疗药物及用药途径常用激素治疗药物及用药途径o天然孕酮和某些孕激素有特殊的作用，这些作用天然孕

27、酮和某些孕激素有特殊的作用，这些作用使它们除了对子宫内膜的预期保护作用之外，仍使它们除了对子宫内膜的预期保护作用之外，仍有其他的益处有其他的益处o某些孕激素可以降低口服雌激素的抗凝血因子的某些孕激素可以降低口服雌激素的抗凝血因子的作用作用o新的孕激素制剂可通过对抗雄激素和抗盐皮质激新的孕激素制剂可通过对抗雄激素和抗盐皮质激素的作用，从而使孕激素的副作用降到最低，如素的作用，从而使孕激素的副作用降到最低，如屈螺酮屈螺酮o与合成的孕激素相比，微粒化孕酮等制剂口服或与合成的孕激素相比，微粒化孕酮等制剂口服或与经皮雌激素联用可能不增加或降低乳腺癌风险，与经皮雌激素联用可能不增加或降低乳腺癌风险，治疗时

28、间至少治疗时间至少4 4年，甚至可达年，甚至可达8 8年年非口服雌激素和孕激素非口服雌激素和孕激素o口服雌激素能减少纤维蛋白溶解口服雌激素能减少纤维蛋白溶解o非口服的雌激素和孕激素避开了肝脏的首过效应，非口服的雌激素和孕激素避开了肝脏的首过效应，对肝脏刺激较小，对代谢的影响小。因此，在降低对肝脏刺激较小，对代谢的影响小。因此，在降低心血管疾病和静脉血栓发生风险方面较为有利心血管疾病和静脉血栓发生风险方面较为有利o阴道孕激素给药会产生足够高的子宫局部浓度以及阴道孕激素给药会产生足够高的子宫局部浓度以及良好的内膜保护效应，而全身孕激素水平很低良好的内膜保护效应，而全身孕激素水平很低o非口服雌激素和

29、子宫内孕激素直接给药结合的治疗非口服雌激素和子宫内孕激素直接给药结合的治疗方式可能会提高依从性，并使激素替代的风险降到方式可能会提高依从性，并使激素替代的风险降到最低最低用药剂量选择原则用药剂量选择原则o需使用最低有效剂量，低于标准剂量的用量即可维需使用最低有效剂量，低于标准剂量的用量即可维持大部分妇女的生活质量持大部分妇女的生活质量o尽管骨质丢失的减少量与雌激素剂量相关，但是对尽管骨质丢失的减少量与雌激素剂量相关，但是对大多数妇女来说，低于标准剂量的用量也可以对骨大多数妇女来说，低于标准剂量的用量也可以对骨指数产生积极的影响指数产生积极的影响o低低/极低剂量的雌孕激素治疗方案对子宫内膜刺激极

30、低剂量的雌孕激素治疗方案对子宫内膜刺激更小，出血更少更小，出血更少*Adjusted for baseline.Mean hot flushes at baseline=12.3(range 11.313.8).02468101212345678910 11 12WeekAdjusted Mean Number*0.6250.450.3Placebo0.625/2.50.45/2.50.45/1.50.3/1.5PlaceboCEE onlyCEE/MPA克龄蒙克龄蒙 中中E E2 2V V的剂量是否过大？的剂量是否过大？q2mg2mg的的E E2 2V V进入体内可测得的血中进入体内可测得的

31、血中E E2 2水平为水平为 60-70pg/ml60-70pg/ml，仅相当于早卵泡期水平，仅相当于早卵泡期水平q对于雌激素水平低下的闭经患者，早卵泡对于雌激素水平低下的闭经患者，早卵泡期水平的雌激素剂量仅仅是最低的维持剂期水平的雌激素剂量仅仅是最低的维持剂量量补充的雌激素相当于卵泡早期水平185-300185-30060-7060-702 216016050501 1戊酸雌二醇戊酸雌二醇15315330-5030-500.6250.625结合雌酮结合雌酮(孕马孕马)150-300150-30030-5030-501.251.253563561261262.52.5575 575 28028

32、0114114 65652 2Treatment of Menopausal Woman120-200120-20040-6040-601.251.2512512534340.6250.625哌嗪硫酸雌酮哌嗪硫酸雌酮150-300150-30030-5030-501 1微粒雌二醇微粒雌二醇E1(pg/ml)E E2 2(pg/ml)(pg/ml)剂量剂量(mg)(mg)单用孕激素单用孕激素单用雌激素单用雌激素雌孕激素周期治疗雌孕激素周期治疗围绝经期治疗方案选择原则围绝经期治疗方案选择原则口服避孕药口服避孕药单用孕激素单用孕激素单用雌激素单用雌激素适用于有子宫，有雌激素缺乏症状，适用于有子宫，有

33、雌激素缺乏症状，且单用孕激素不能缓解，或单用孕激素不且单用孕激素不能缓解，或单用孕激素不能撤退出血者能撤退出血者雌孕激素周期治疗雌孕激素周期治疗周期用药方案周期用药方案o周期复方制剂周期复方制剂n克龄蒙：每片含戊酸雌二醇克龄蒙：每片含戊酸雌二醇2mg2mg，共，共2121片，后片，后1010片另含醋酸环丙孕酮片另含醋酸环丙孕酮1mg1mgo雌孕激素周期应用：戊酸雌二醇雌孕激素周期应用：戊酸雌二醇1 12mg2mg或结或结合雌激素合雌激素0.30.30.625mg/0.625mg/日，连续日，连续21212828天，天，其中后其中后10101414天加用地屈孕酮天加用地屈孕酮101020mg20

34、mg或微或微粒化黄体酮粒化黄体酮200mg200mg或安宫黄体酮或安宫黄体酮4mg4mg适用于有子宫，有雌激素缺乏症状，适用于有子宫，有雌激素缺乏症状，已经绝经，且不希望来月经已经绝经，且不希望来月经雌孕激素连续治疗雌孕激素连续治疗连续联合用药方案连续联合用药方案o连续联合复方制剂：连续联合复方制剂：n安今益：每片含安今益：每片含1717 雌二醇雌二醇1mg1mg和屈螺酮和屈螺酮2mg2mgn倍美罗：每片含结合雌激素倍美罗：每片含结合雌激素0.3mg0.3mg和和MPA1.5mgMPA1.5mgo替勃龙替勃龙1.25mg/1.25mg/日日o雌孕激素连续联合应用：补佳乐雌孕激素连续联合应用：补佳乐1 12mg/2mg/日或结合日或结合雌激素雌激素0.30.30.625mg/0.625mg/日日 或经皮吸收雌激素同时加或经皮吸收雌激素同时加用地屈孕酮用地屈孕酮5mg/5mg/日或微粒化黄体酮日或微粒化黄体酮5050100mg/100mg/日日或安宫黄体酮或安宫黄体酮2mg/2mg/日日